Применение нитратов у больных с ишемической болезнью сердца на фоне сопутствующей патологии

Справочник поликлинического врача №07 2008 - Применение нитратов у больных с ишемической болезнью сердца на фоне сопутствующей патологии

Номера страниц в выпуске:14-19
Для цитированияСкрыть список
И.А.Комиссаренко . Применение нитратов у больных с ишемической болезнью сердца на фоне сопутствующей патологии . Справочник поликлинического врача. 2008; 07: 14-19

К основным целям лечения ишемической болезни сердца (ИБС), стабильной стенокардии относятся предотвращение инфаркта миокарда (ИМ) и смерти, т.е. продление жизни, улучшение прогноза и уменьшение симптомов заболевания – улучшение качества жизни.
С возрастом у человека происходит «накопление» болезней, у пациентов старших возрастных групп встречается одновременно не менее 3–4-х заболеваний. Назначая лечение больным ИБС, врач учитывает наличие сопутствующей патологии, в том числе заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почек, что может влиять не только на клиническое течение заболеваний сердца, но и менять фармакокинетику кардиологических препаратов.
Медикаментозное лечение ИБС включает в себя следующие направления: антитромботическое, антиатеросклеротическое и антиангинальное.
Согласно всем международным и национальным рекомендациям по лечению ИБС нитраты составляют одну из основных групп антиангинальных препаратов (наряду с бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция).
В России в 2001 г. под эгидой ВНОК было выполнено эпидемиологическое, фармакоэпидемиологическое, клиническое исследование ATP survey (Angina Treatment Pattern – Особенности лечения стенокардии). В нем приняли участие 167 врачей из 17 разных регионов Российской Федерации (РФ). В исследование были включены 1653 больных стабильной стенокардией. При анализе частоты использования антиангинальных препаратов было показано, что самой широко применяемой группой в РФ являются пролонгированные нитраты (87,3%). В качестве монотерапии врачи России отдают предпочтение пролонгированным нитратам (11,9%). При комбинированном лечении стенокардии чаще использовалась комбинация нитратов + бета-адреноблокаторы (43,4%), далее – нитратов + антагонисты кальция (16,2%) и комбинация трех указанных групп препаратов (15,6%).
Во врачебной практике встречается такая крайность, как гипердиагностика ИБС и применение антиангинальных препаратов (чаще всего нитратов). Так, по данным эпидемиологического исследования ЭПОХА, частота применения различных нитратов в репрезентативной выборке российских больных с сердечно-сосудистой патологией достигала 55%. В то же время в европейских исследованиях в аналогичной выборке больных частота применения нитратов составляет лишь 30–32%.
Частота приступов стенокардии и признаки ишемии миокарда (так же, как и немая ишемия) могут быть значительно уменьшены с помощью препаратов, снижающих потребность миокарда в кислороде и/или увеличивающих кровоток в области ишемии.
Основным в механизме действия нитратов является венодилатация, в результате чего уменьшается венозный возврат к сердцу, снижается преднагрузка и потребность миокарда в кислороде. Кроме дилатации вен, нитраты умеренно расширяют артериолы в большом и малом круге кровообращения, что снижает постнагрузку на оба желудочка сердца. Также нитраты уменьшают степень вазоконстрикции и устраняют спазм коронарных артерий, расширяют как пораженные атеросклерозом коронарные сосуды, так и интактные, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.
Наряду с вазодилатацией нитраты снижают агрегацию и адгезию тромбоцитов, а также улучшают реологические свойства крови. Результатом такого комплексного действия нитратов является увеличение порога возникновения ишемии миокарда. У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки.
Нитраты являются пролекарствами. Активными они становятся после целого ряда метаболических превращений, в результате которых высвобождается оксид азота (NO) – вещество, структурно идентичное эндотелийзависимому фактору релаксации. Дисфункция эндотелия (ДЭ) является ведущим патогенетическим компонентом развития ИБС и многих ее клинических симптомов. В настоящее время доказана возможность коррекции и нормализации функции эндотелия под влиянием различных препаратов, в том числе нитратов, что служит одним из показателей адекватности медикаментозного лечения больных ИБС.
Для купирования и предупреждения приступов стенокардии применяют в основном органические нитраты.
Нитраты назначают перед физическими нагрузками, вызывающими стенокардию. Больным стабильной стенокардией I–II функционального класса (ФК) возможно прерывистое назначение нитратов, т.е. перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии. Больным с более тяжелым течением стенокардии (III–IV ФК) нитраты (изосорбида динитрат и изосорбида-5-мононитрат) следует назначать регулярно; у таких больных надо стремиться поддерживать эффект в течение дня, сохраняя безнитратный период. При стенокардии IV ФК (когда приступы стенокардии могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить антиангинальный эффект в течение всех суток.
При применении нитратов может развиться толерантность к ним (или привыкание), что проявляется уменьшением продолжительности и выраженности эффекта нитратов при регулярном их применении, либо потребностью в увеличении все большей и большей дозы для достижения того же эффекта.
Для предупреждения возникновения толерантности используют несколько подходов:

  1.  кратковременная отмена нитрата (или замена на другой вазодилататор), что приводит к восстановлению исходной чувствительности к препарату через 3–5 дней;
  2.  прерывистый прием нитратов в течение суток с таким расчетом, чтобы свободный период от поступления их в кровь составлял 10–12 ч. При этом, однако, есть вероятность появления «синдрома отрицательного последействия» во время перерыва в приеме лекарства (в этот период возможно применение бета-адреноблокаторов или антагонистов кальция);
  3.  чередование приема нитрата и антагониста кальция;
  4.  применение вместе с нитратами «корректоров» – доноров SН-групп (метионин, N-ацетилцистеин, флюимуцил), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента – ИАПФ (каптоприл, периндоприл), диуретиков, антиоксидантов (витамины С, Е).

К побочным эффектам нитратов относятся: головная боль или ощущение «распирания» головы, шум в голове, покраснение лица, головокружение, сердцебиение, тахикардия (рефлекторная), жжение слизистой оболочки полости рта (при сублингвальном приеме), тошнота, рвота; метгемоглобинемия (при частом и длительном приеме).
Среди факторов риска развития побочных эффектов выделяют: одновременный прием лекарственных средств с резко выраженными гипотензивными свойствами; прием впервые нескольких таблеток одновременно; назначение нитратов больным с гипертрофической кардиомиопатией; применение нитратов на фоне приема алкоголя, диуретиков, высокую температуру окружающей среды.
Назначение нитратов в той или иной ситуации определяется их фармакокинетикой.
Исходя из фармакокинетических свойств, нитроглицерин применяют для купирования приступа стенокардии, а две другие группы для профилактики. В настоящее время изменились требования к лекарственным средствам, предназначенным для длительной терапии ИБС. Сегодня одно из основных требований – одно- или двукратный прием лекарственного средства в течение суток, поскольку необходимость частого приема короткодействующих препаратов приводит к несоблюдению больными предписанного режима приема препарата.
Среди нитратов наибольший интерес в плане длительной терапии вызывает использование изосорбида-5-мононитрата, так как он обладает лучшими по сравнению с изосорбида динитратом фармакокинетическими характеристиками активного длительно действующего метаболита. По данным одного из исследований, применение изосорбида-5-мононитрата значительно повысило эффективность лечения больных со стенокардией. После 3 мес терапии изосорбида-5-мононитратом 264 (94,3%) больных хотели бы продолжать эту терапию и только 16 (5,7%) больных – вернуться к ранее проводившемуся лечению.
К преимуществам мононитратов следует отнести эффективность и безопасность независимо от состояния печени, что позволяет применять его у пожилых больных и у больных с заболеваниями печени (цирроз, гепатит).
Изосорбида-5-мононитрат был обнаружен как фармакологически активный метаболит изосорбида динитрата. При приеме внутрь изосорбида динитрат превращается в изосорбида-5-мононитрат (60%) и изосорбида-2-мононитрат (25%).
Вместо изосорбида динитрата в последние годы более широко используют различные лекарственные формы изосорбида-5-мононитрата, так как их эффект более продолжителен, чем изосорбида динитрата. При использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия не происходит резкого спада концентрации препарата в крови, соответственно на фоне их приема развитие синдрома отмены наименее вероятно. Синдром отмены не наблюдается или его проявления не так выражены у пациентов, получающих комбинированную терапию (нитраты + бета-адреноблокаторы). Доказана длительная эффективность изосорбида-5-мононитрата без развития толерантности.

Комбинация нитратов с другими препаратами
Подбирая комбинированную терапию, необходимо учитывать переносимость и приемлемость для больного того или иного сочетания препаратов.
Например, установлен синергизм антиангинальных эффектов нитратов и антагонистов кальция – верапамила и дилтиазема. У больных ИБС со стенокардией напряжения III–IV ФК, особенно у перенесших инфаркт миокарда, нитраты целесообразно комбинировать с бета-адреноблокаторами, которые обладают кардиопротективным действием и также усиливают эффект нитратов, так как снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки, и уменьшают рефлекторную тахикардию.
В последнее время показано, что ИАПФ могут усиливать действие нитратов. Каптоприл, периндоприл, рамиприл, эналаприл способны потенцировать действие нитратов примерно в одинаковой степени. Взаимодействие между нитратами и ИАПФ проявляется прежде всего в усилении гемодинамического эффекта нитратов, в первую очередь их вазодилатирующего действия.
Осторожность требуется также при использовании нитратов у больных, получающих другие вазодилататоры (ИАПФ, антагонисты кальция), а также диуретики из-за возможности избыточного снижения АД, особенно у больных, у которых систолическое АД не превышает 100–120 мм рт.ст. Более выраженную реакцию следует ожидать у больных, принимающих дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин, амлодипин, фелодипин и т.д.).
Пожилым мужчинам, страдающим ИБС, использующим препарат из группы силденафила, не рекомендуется применять нитраты в течение 24 ч после приема препаратов этой группы. Это объясняется тем, что силденафил снижает тонус периферических артерий и может приводить к умеренному снижению АД. Дополнительный прием нитратов, также вызывающих вазодилатацию, может способствовать выраженному и длительному снижению АД.
К объективным методам оценки эффективности лечения нитратами больных стенокардией относятся: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторные холтеровские мониторирования ЭКГ, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Препарат можно считать эффективным только в том случае, если количество приступов стенокардии уменьшилось весьма существенно (не менее чем в два раза). Следует помнить, однако, что сравнение количества приступов стенокардии до лечения и на фоне лечения информативно лишь в том случае, если больной поддерживает более или менее одинаковый уровень физической активности. В противном случае возможны как недооценка, так и переоценка действия препарата.

Применение нитратов у больных ИБС с сопутствующими заболеваниями
Препараты изосорбида-5-мононитрата эффективны у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом, особенно принимая во внимание выраженные нарушения эндотелиальной функции у этих больных и некоторые опасения в связи с применением бета-адреноблокаторов в комбинации с антидиабетическими препаратами.
У лиц пожилого возраста нитраты, обладая гипотензивным действием, могут усиливать эффект антигипертензивных препаратов. При этом необходимо назначать терапию нитратами, начиная с небольших доз, и учитывать наличие сопутствующей терапии.
У пожилых больных часто развивается ортостатическая гипотония вследствие нарушений функции сердечно-сосудистой системы и ее способности реагировать на изменение положения тела. Большая чувствительность пожилых больных к нитратам (головная боль, обмороки) не является основанием для назначения их в низких дозах, а лишь означает, что начальная доза для обычного изосорбида-5-мононитрат должна составлять 10 мг два раза в сутки или 25 мг для препарата пролонгированного действия; при этом дозу препарата надо увеличивать постепенно. Известно, что у пожилых пациентов часто возникает безболевая ишемия миокарда, а нитраты наиболее показаны для ее купирования.
Нитраты используются при артериальной гипертензии, когда речь идет о купировании гипертонического криза, при этом артериальное давление должно снижаться постепенно.
У больных с бронхообструктивным синдромом, перемежающейся хромотой, нарушениями атриовентрикулярной проводимости и брадикардией невозможно или затруднено применение бета-адреноблокаторов. В этих случаях можно назначать нитраты. Нитраты используют в качестве бронхоспазмолитического и легочного вазодилататора. Показана возможность применения нитратов для снижения давления в легочной артерии. Можно выделить два основных механизма снижения общего легочного сопротивления у больных с хроническим неспецифическим заболеванием легких: активное снижение тонуса легочных сосудов и пассивное увеличение емкости легочного сосудистого русла вследствие увеличения кровотока. Изосорбида динитрат может улучшать состояние больных с рестриктивной легочной гипертензией (интерстициальным легочным фиброзом).
В различных исследованиях показано, что у больных с периферическим атеросклерозом и перемежающейся хромотой ингаляция нитроглицерина увеличивала время ходьбы на тредмиле до появления боли в ногах на 19%, а при обычной ходьбе по ровному месту – на 9%.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при физической нагрузке. В основе этого благоприятного эффекта (при постоянном назначении нитратов пролонгированного действия) лежит как уменьшение клапанной регургитации (за счет уменьшения желудочковой дилатации), так и снижение потребности миокарда в кислороде. У больных ИБС, осложненной застойной сердечной недостаточностью II ФК по NYHA, 3-месячное применение изосоpбида-5-мононитpата пролонгированного действия вызывало нормализацию эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии. Одновременно снижалась (более чем в два раза) частота приступов стенокардии и улучшались морфофункциональные параметры сердца по данным эхокардиографии (повышение фракции выброса на 8,7%). Если раньше нитраты широко использовались для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, то в последнее время они являются препаратами второго ряда, так как были практически вытеснены ИАПФ.
С учетом фармакокинетики изосоpбида-5-мононитpат показан при сопутствующей патологии печени (гепатиты, циррозы).
В работах C. Merkel и соавт. показана наиболее оптимальная комбинация бета-адреноблокатора и нитрата – изосоpбида-5-мононитpата, фаpмакокинетика которого не зависит от функционального состояния печени и почек. Изосоpбида-5-мононитpат обладает отчетливым положительным эффектом в пpофилактике кpовотечений из ваpикозных вен пищевода как в сочетании с бета-адреноблокатоpами, так и в виде монотеpапии пpи пpотивопоказаниях к последним. Сравнительная эффективность применения надолола и надолола в сочетании с изосорбида мононитратом для первичной профилактики кровотечений у больных с циррозом печени и высоким риском кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода показала, что при сочетанной терапии кровотечение встречалось в 6%, а при монотерапии – в 15%.
Изосорбида-5-мононитрат эффективен у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом (СД), особенно принимая во внимание выраженные нарушения эндотелиальной функции у этих больных и некоторые опасения, существующие в связи с применением бета-адреноблокаторов.
Дефицит NO ведет к возникновению диабетической энтеропатии (He и соавт., 2001), медленного транзиторного запора (Tomita и соавт., 2002), при хронической анальной трещине поддерживает спазм сфинктера и препятствует его заживлению (O,Kelly и соавт., 1993).
J.Lund, J.Scholefield (1997 г.) проводилась оценка эффективности местного применения нитроглицериновой мази у больных с трещиной заднего прохода (двойным слепым методом). В результате активного лечения заживление в течение 8 нед наступало у 68% больных против 0,2% на плацебо. Результат был настолько выражен, что это позволило авторам назвать полученный эффект «медикаментозной обратимой сфинктерэктомией».
Нитраты также могут применяться при ахалазии пищевода. На рисунке представлены рентгенограммы больного с ахалазией пищевода II–III стадии до и после приема 10 мг нитроглицерина.
Изучено применение нитратов и в гинекологии. Так как в основе дисменореи лежат болезненные спастические сокращения матки, то в рандомизированном исследовании двойным слепым методом в сравнении с плацебо доказана способность нитроглицериновых пластырей ослаблять боль у женщин с тяжелой дисменореей.
Таким образом, среди показаний к применению нитратов выделяют несомненные и потенциальные.
Несомненные: стабильная стенокардия напряжения, нестабильная стенокардия, ангиоспастическая стенокардия, безболевая ишемия миокарда, острый инфаркт миокарда, гипертонический криз, сердечная недостаточность, цирроз печени (в комбинации с бета-адреноблокаторами).
Потенциальные: синдром (и болезнь) Рейно, ахалазия, пилороспазм, дискинезия желчевыводящих путей, печеночная и почечная колика, трещины заднего прохода, легочная гипертензия, бронхиальная астма, перемежающая хромота, эквиваленты мигрени, открытоугольная глаукома, импотенция (сосудистого генеза).
В заключение следует сказать, что нитраты продолжают широко использовать для лечения различных форм кардиальной патологии.
Сублингвальный прием нитроглицерина в виде таблеток или спрея и изосорбида динитрата в виде спрея (изокет-аэрозоль) остается золотым стандартом для купирования остро возникшей ишемии миокарда.
Внутривенное введение нитратов служит методом выбора при лечении больных с острым коронарным синдромом.
У больных со стабильной стенокардией нитраты являются препаратами, которые в экстренной ситуации в течение нескольких минут обеспечивают максимально возможное повышение толерантности к физическому или эмоциональному стрессу и улучшают качество жизни больных. Эти препараты занимают также определенное место в обеспечении контроля острой и хронической застойной сердечной недостаточности.
В настоящее время для предупреждения стенокардии у больных ИБС, улучшения качества их жизни все шире используются нитропрепараты, относящиеся к мононитратам. Это обусловлено фармакокинетическими свойствами мононитратов, создающими им преимущества перед динитратами. Высокая биодоступность после приема внутрь, длительно сохраняющаяся и предсказуемая концентрация препарата в плазме обеспечивают терапевтический эффект той дозы, которая назначена больному. Длительное время полувыведения (в 8 раз дольше, чем у динитрата) позволяет безопасно принимать препарат 1 раз в сутки. Более редкое развитие толерантности, особенно к ретардированным формам мононитрата, эффективность при безболевой ишемии миокарда – все это привлекает внимание врачей.

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 728
Предыдущая статьяАлгоритм назначения статинов
Следующая статьяМесто антагонистов рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир