Статины и фиброз. Есть ли связь?

Справочник поликлинического врача №07 2011 - Статины и фиброз. Есть ли связь?

Номера страниц в выпуске:15-17
Для цитированияСкрыть список
О.М.Драпкина, Т.Н.Деева. Статины и фиброз. Есть ли связь?. Справочник поликлинического врача. 2011; 07: 15-17
В 1948 г. Фрамингемское исследование (The Framingham Heart Study) положило начало амбициозному проекту в сфере здравоохранения, целью которого стало выявление общих факторов и характеристик, способствующих развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Фрамингемское исследование по праву считается одним из самых значимых эпидемиологических исследований в анналах американской медицины. Так, например, до этого масштабного исследования врачи общей практики не придавали большого значения роли холестерола в развитии ССЗ и не расценивали его высокий уровень в качестве основного фактора этого процесса.
В дальнейшем, в частности после проведения исследования INTERHEART, было подтверждено, что уровень холестерина (ХС) и факт курения служат основными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений и инфаркта миокарда (ИМ). Многочисленные рандомизированные исследования продемонстрировали, что снижение уровня ХС приводит к снижению сердечно-сосудистой и общей смертности, не говоря уже об уменьшении случаев инфаркта и инсульта, а также числа госпитализаций. До сих пор не совсем ясен вопрос о целесообразности применения статинов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса, однако и здесь есть определенность в плане абсолютной безопасности статинов даже у пожилых пациентов. Выраженное влияние статинов на общую смертность породило ряд предположений о так называемых плейотропных свойствах статинов, которые окутывают эту группу препаратов ореолом загадочности. Действительно, в дополнение к позитивному влиянию на показатели липидного спектра статины влияют на увеличение биодоступности оксида азота, стабилизацию атеросклеротической бляшки, оказывают противовоспалительное, антитромботическое, антиаритмическое, антиоксидантное и иммуномодулирующее действие, улучшают эластичность артерий и эндотелиальную функцию. Эти многочисленные функции заставляют искать новые точки приложения статинов, в частности их возможное влияние на процессы фиброза. Фиброз в миокарде служит важным предиктором диастолической дисфункции и фактором риска возникновения наджелудочковых аритмий. Во многих экспериментальных работах было показано, что статины могут способствовать регрессу гипертрофии сердца и его фиброза путем воздействия на механизмы, участвующие в возникновении и прогрессировании ремоделирования сердечной мышцы, например воздействием на сигнальные молекулы, осуществляющие контроль за функцией сократительных белков и принимающие участие в процессе ремоделирования сердца посредством влияния на коллаген I типа, а также на тяжелоцепочечные энзимы фатального миозина или снижением эффекта накопления внутриклеточного Ca2+, связанного с аноксией.

Исследования

Кроме благоприятного влияния статинов на эндотелиальную дисфункцию коронарных сосудов, тесно связанную с прогнозом течения, при остром коронарном синдроме (ОКС) непоследнюю роль в положительном действии больших доз аторвастатина (MIRACL, 2001) играет его кардиопротективный эффект. Первым крупномасштабным исследованием, изучавшим возможности интенсивной терапии статинами у пациентов с ОКС, было исследование MIRACL. В рамках данной работы пациенты с нестабильной стенокардией или ИМ без зубца Q (n=3086) в течение 24–96 ч после поступления в клинику случайно распределялись в группы применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут (без титрования) либо плацебо. После 16-недельного срока наблюдения первичной конечной точки достигли 228 (14,8%) пациентов в группе аторвастатина и 269(17,4%) – в группе плацебо. Напомним, что первичными конечными точками в исследовании MIRACL были: смерть, нефатальный острый ИМ, остановка сердца с последующей реанимацией, а также рецидив ишемии миокарда с выраженной клиникой, доказанный при срочной повторной госпитализации. Таким образом, разница в абсолютном риске составила 2,6%. При оценке относительного риска (ОР) аторвастатин оказался на 16% эффективнее плацебо (ОР=0,84; доверительный интервал – ДИ 0,7–1,0; p=0,048). Тем не менее, при сравнении аторвастатина и плацебо не было выявлено достоверной разницы в частоте развития нефатального ИМ, остановки сердца с последующей реанимацией, а также смерти. При этом аторвастатин снижал на 26% риск рецидива ишемии миокарда с выраженной клиникой, доказанного при срочной повторной госпитализации. Данный показатель внес основной вклад ОР достижения конечных точек на 16% снижение при использовании аторвастатина. Средний уровень ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) включенных пациентов составлял 124 мг/дл, что представляется весьма низким значением. На фоне терапии аторвастатином значение ХС ЛПНП снизилось до 72 мг/дл, т.е. до уровня более низкого, чем достигнутый в 4S, LIPID и CARE. Интересно, что снижение риска достижения конечных точек на фоне лечения аторвастатином в исследовании MIRACL не зависело от исходного уровня ХС ЛПНП или иных показателей липидограммы, что является косвенным свидетельством значимости плейотропных эффектов. Необходимо обратить внимание на то, что аторвастатин в высокой дозе (80 мг/сут) хорошо переносился пациентами с ОКС. В ходе исследования не отмечалось тяжелых побочных эффектов с частотой возникновения более 1%, а также ни одного случая развития миозита. Уровни «печеночных» трансаминаз были выше 3 норм у 38 (2,5%) пациентов в группе аторвастатина и у 9 (0,6%) – в группе плацебо. Что касается наджелудочковых нарушений ритма сердца, то профилактический эффект статинов при фибрилляции предсердий (ФП) можно объяснить улучшением липидного обмена, противовоспалительными эффектами статинов, улучшением функции эндотелия на фоне применения последних, а также изменением «текучести» (fluidity) мембран и проводимости ионных каналов. Статины участвуют в регулировании разнообразных металлопротеиназ, этот эффект может играть роль в регулировании структурной перестройки, связанной с ФП, например, дилатации и фиброза. В экспериментах на животных моделях с ФП аторвастатин продемонстрировал ослабление электрического и структурного ремоделирования предсердий и уменьшил возникновение ФП.

Фиброз

Фиброз – процесс, протекающий по единым нередко сходным механизмам, независимо от пораженного органа. Поэтому фиброз сердца и фиброз печени часто сочетаются. Следовательно, возникают идеи благоприятного воздействия статинов на процессы фиброза и в кардиомиоцитах, и в гепатоцитах. Значит, наступило время рассматривать статины как препараты, оказывающие возможное фибринолитическое действие на гепатоциты. Основную роль в процессах фиброза печени играют клетки Ито, вырабатывающие профибротические и антифибротические факторы. К антифибротическим факторам относят матриксные металлопротеазы, участвующие в разрушении белков внеклеточного матрикса – ВКМ (коллагеназы, желатиназы, стромолизины). Активность матриксных металлопротеаз подавляется их тканевыми ингибиторами, которые также продуцируются клетками Ито. При повреждении печени выделяются биологически активные вещества, активирующие макрофаги и эндотелий синусоидов, выделяющих интерлейкин-1, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), оксид азота, эндотелин, действующие на клетки Ито. Звездчатые клетки при активации вырабатывают тромбоцитактивирующий фактор PDGF и трансформирующий фактор роста (ТФР-b1). Под действием ТФР-b1 клетки Ито начинают активировать сами себя, мигрируют в участки воспаления. Происходит изменение фенотипа клеток Ито – они трансформируются в миофибробласты, продолжающие выработку ТФР-b1, и начинают вырабатывать ВКМ. Нарушение равновесия между фибротическими и антифибротическими факторами ведет к увеличению в 3–10 раз компонентов ВКМ, изменению его состава (преобладанию коллагена I и III типов). Перераспределение матрикса в пространство Диссе, его расширение, капилляризация синусоидов сопровождаются нарушением обмена между гепатоцитами и кровью, шунтированием крови из-за развития ложных долек и развитием цирроза печени. В случае прекращения действия медиаторов воспаления клетки Ито вновь начинают продуцировать профибротические вещества и происходит уменьшение компонентов ВКМ в пространстве Диссе. Таким образом, фиброз на ранних стадиях развития – процесс обратимый. Патогенез фиброза печени при хронических вирусных гепатитах связан с индукцией инфицированными гепатоцитами активности воспалительных клеток, что ведет к стимуляции клеток Ито. При алкогольной болезни печени ацетальдегид и свободные радикалы кислорода активируют клетки Ито. Кроме этого, этанол способствует росту грамнегативной микрофлоры в кишечнике, повышению уровня липополисахаридов в портальной крови и активации клеток Купфера, продуцирующих ФНО-a, действующих на клетки Ито. Патогенез фиброза печени при НАЖБП связан с гипергликемией и инсулинорезистентностью, ведущих к повышению уровня свободных жирных кислот и стеатозу печени, а свободные радикалы и провоспалительные цитокины – к апоптозу гепатоцитов и активации воспалительных клеток с прогрессированием фиброза печени. При первичном билиарном циррозе билиарные клетки секретируют фиброгенные медиаторы, активирующие клетки Ито, запускающие фиброгенез. Таким образом, фиброз печени на определенном этапе обратим и эффективная антифибротическая терапия крайне важна. Проводится поиск препаратов, тормозящих фиброгенез. Претендентами на эту роль выступают препараты, блокирующие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, и статины.

Статины и болезни печени

Что же известно на данный момен о благотворном влиянии статинов на течение болезней печени? В настоящее время растет число лиц с хроническими заболеваниями печени, особенно с метаболическим синдромом в сочетании с НАЖБП или метаболическими расстройствами на фоне хронического вирусного гепатита С. Такие пациенты вынуждены принимать статины для предотвращения ССЗ. Следует отметить, что НАЖБП позиционируется как новый предиктор ССЗ, поскольку независимо от других факторов риска, риск развития ССЗ при наличии НАЖБП повышен в 4,12 раза (95% ДИ, 1,58–10,75; р=0,004).

НАЖБП

Статины безопасны для применения у больных с НАЖБП при условии умеренного повышения уровня печеночных трансаминаз. Убедительные данные о связи между увеличением уровня АСТ/АЛТ и гистологически подтвержденным повреждением печени на фоне статинов отсутствуют. Наличие у статинов выгодных для больных с НАЖБП механизмов действия (снижение провоспалительных цитокинов – ФНО-a, С-реактивного белка, интерлейкина-6, снижение доставки свободных жирных кислот в печень, влияние на инсулин через адипонектин, торможение фиброгенеза) позволяет назначать статины для коррекции дислипидемии при неалкогольном стеатогепатите. Недавно проведенные клинические исследования еще раз подтвердили безопасность применения статинов у пациентов с НАЖБП. Контролируемое проспективное исследование Lewis и соавт. с применением максимальной дозы правастатина – 80 мг при различных заболеваниях печени, включая 64% лиц с НАЖБП, показало одинаковую эффективность в снижении ЛПНП и отсутствие различий в частоте повышения уровня аминотрансфераз. Все же вопрос о неоспоримом влиянии статинов на прогрессирование фиброза печени остается открытым. Нет фиксированных значений уровня аминотрансфераз, определенных для мониторинга терапии статинами. Нет убедительных данных о наличии связи между повышением уровня аминотрансфераз и подтвержденным гистологически повреждением печени у пациентов, принимающих статины. В связи с этим снижается ценность биохимического контроля за уровнем аминотрансфераз. Более того, их нормативные значения у пациентов с гиперлипидемией и здоровых лиц различаются. Еще меньше данных о применении статинов у лиц с исходно повышенным уровнем печеночных аминотрансфераз. Первопроходцем в этом вопросе был профессор Kalasani. Он тестировал гипотезу о безопасности применения статинов у пациентов с повышенным уровнем трансаминаз. 
r3.jpg
Все пациенты были разделены на 3 группы:  
1-я – включала пациентов с повышенным уровнем АСТ, АЛТ, которые применяли статины; 
2-я – пациентов также с повышенным уровнем печеночных трансаминаз, но в отличие от 1-й группы статины здесь не применялись; 
3-я – пациентов с нормальным уровенем ферментов печени, которые  принимали статины. Исследование продолжалось 6 мес. К концу наблюдения оказалось, что те пациенты, которые, несмотря на повышенный уровень трансаминаз, применяли статины, в меньшем проценте случаев демонстрировали дальнейшее повышение печеночных трансаминаз. Это могло значить лишь одно – статины «защищали» печеночные клетки этих пациентов от дальнейшего повреждения. После данного исследования число публикаций, оценивающих безопасность применения статинов у пациентов с хроничесими заболеваниями печени, заметно увеличилось. В исследовании GREACЕ, проведенном в 2010 г., применение аторвастатина также ассоциировалось с отсутствием влияния последнего на уровень трансаминаз. Аторвастатин в этом исследовании выбран неслучайно. Привлекают его высокая эффективность в плане снижения уровня ХС ЛПНП, высокая доказательная база в отношении улучшения прогноза у больного со средним и высоким сердечно-сосудистым риском и выраженные плейотропные свойства. В арсенале врачей имеются качественные генерики, в частности препарат Аторвастатин-Тева («Тева»). Исследование Vuppalanchi и соавт., посвященное применению ловастатина у лиц с исходно повышенным уровнем аминотрансфераз на фоне приема статинов, показало, что частота развития нежелательных явлений не превышает таковую в популяции. Однако для подтверждения этого необходимы дальнейшие проспективные исследования.

Заключение

Благодаря плейотропным эффектам статинов их применение возможно при многих патологических состояниях, в том числе не связанных с ССЗ. Данные большого количества исследований позволяют говорить об эффективности и безопасности терапии статинами, в том числе при заболеваниях печени.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 602
Предыдущая статьяИзменения органов и тканей полости рта при заболеваниях внутренних органов
Следующая статьяАнтибактериальная терапия при инфекционном обострении хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир