Валсартан: от клинической фармакологии к гипотензивной эффективности и фармакоэкономическим преимуществам в лечении артериальной гипертонии

Справочник поликлинического врача №09 2013 - Валсартан: от клинической фармакологии к гипотензивной эффективности и фармакоэкономическим преимуществам в лечении артериальной гипертонии

Номера страниц в выпуске:11-16
Для цитированияСкрыть список
М.В.Леонова . Валсартан: от клинической фармакологии к гипотензивной эффективности и фармакоэкономическим преимуществам в лечении артериальной гипертонии. Справочник поликлинического врача. 2013; 09: 11-16
Проблема лечения артериальной гипертонии (АГ) остается одной из актуальных в связи с распространенностью и тяжестью ее осложнений и целого ряда ассоциированных заболеваний, ухудшающих течение и прогноз для пациентов.
Главной перспективой в лечении АГ, предупреждении органных нарушений и осложнений является воздействие на ключевую нейрогуморальную систему организма, патогенетически вовлеченную в развитие кардиоваскулярного континуума, – ренин-ангиотензиновую систему. Одним из классов среди препаратов, блокирующих активность ренин-ангиотензиновой системы, являются блокаторы рецепторов ангиотензина II – АТ II (БРА II), или сартаны; их позиция в связи с возросшей за последние годы доказательной базой способствовала изменениям во взглядах на современную терапию АГ и коморбидных состояний. БРА II действуют вне зависимости от возраста, для них нехарактерен эффект ускользания при длительном применении, они обладают выраженными органопротективными и плейо-тропными свойствами, являются метаболически нейтральными среди гипотензивных препаратов и имеют уникальный профиль переносимости. Имеющиеся препараты класса БРА II значительно отличаются по фармакокинетическим характеристикам, включая аффинность и степень селективности к рецепторам АТ 1-го типа (АТ1-рецепторам).

Клиническая фармакология валсартана
Фармакологические характеристики сартанов по аффинности, силе связывания и характеру взаимодействия с АТ1-рецепторами имеют тесную связь с эффективностью. Современные исследования молекулярных механизмов действия препаратов способствовали пониманию и объяснению достижения различных плейотропных эффектов сартанов, а также установлению различий между препаратами.
Валсартан наряду с другими сартанами (ирбесартаном, телмисартаном, кандесартаном, олмесартаном) и в отличие от лозартана и эпросартана является неконкурентным антагонистом АТ1-рецепторов с высокой аффинностью к АТ1-рецепторам (табл. 1). Тем самым валсартан подавляет стимулирующее действие АТ II на рецепторы вне зависимости от концентрации агониста, а также характеризуется более медленной скоростью диссоциации из связи с рецепторами в отличие от препаратов с конкурентным действием.

3-t1.jpg

Сила связывания (аффинность) с АТ1-рецепторами – еще одна важная характеристика сартанов как препаратов рецепторного действия. Сила связывания обеспечивает прочность взаимодействия с рецепторами и скорость диссоциации этого комплекса, что коррелирует с длительностью действия препарата. По степени аффинности к рецепторам валсартан занимает среднее положение, превосходя лозартан почти в 5 раз: кандесартан–олмесартан–телмисартан–валсартан–ирбесартан–лозартан (рис. 1).3-1-2.jpg
В исследованиях последних лет было показано, что молекулярное взаимодействие некоторых сартанов с АТ1-рецепторами не ограничивается только антагонизмом; некоторым свойствен обратный агонизм к АТ1-рецепторам. Обратный агонизм обеспечивает иное влияние на состояние рецепторов, заключающееся в инактивации рецепторов и подавлении их способности активироваться. Важность такого свойства у препаратов обусловлена возможностью альтернативной активации АТ1-рецепторов, не связанной с воздействием АТ II; при этом свойство антагонизма может устранить только АТ II-индуцированную активацию. Вместе с тем известно, что сартаны действуют вне связи со степенью ингибирования эффектов АТ II, которые называют плейо-тропными. Клинически это проявляется способностью сартанов предотвращать развитие кардиоваскулярных заболеваний (например, ремоделирование сердца при сердечной недостаточности). Наличие этих эффектов у препаратов может объясняться свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам. В исследованиях in vitro было установлено, что наибольшим свойством обратного агонизма к АТ1-рецепторам обладает валсартан, но не лозартан, причем по силе этот эффект сопоставим с олмесартаном, что связано со сходством их химического строения.
Таким образом, общие фармакологические свойства сартанов, такие как антагонизм к АТ1-рецепторам, могут обусловливать развитие класс-эффектов, тогда как другие молекулярные механизмы воздействия на рецепторы (обратный агонизм) объясняют различия между препаратами.

Фармакокинетика валсартана
Валсартан представляет собой активное лекарство и не требует предварительного метаболизма для активации в отличие от лозартана, активность которого сегодня связывают с его метаболитом EXP3174.
Наибольшее практическое значение среди параметров фармакокинетики сартанов имеют выраженность метаболизма в печени и путь элиминации (табл. 2). Метаболизм препаратов и печеночная элиминация зависят от состояния и заболеваний печени у пациентов, а также оказывают влияние на лекарственные взаимодействия. Для сартанов характерны печеночный (билиарный) путь элиминации и метаболизм в печени в разной степени выраженности. Печеночная элиминация позволяет применять препараты при нарушении функции почек, что особенно важно для пациентов с АГ, у которых почки – это орган-мишень. Валсартан в отличие от других сартанов минимально метаболизируется в печени и не имеет клинически значимых лекарственных взаимодействий, тогда как лозартан метаболизируется ферментами цитохрома Р-450 (CYP2C9, CYP3A4), подверженными индукции или ингибированию другими лекарственными препаратами и имеющими многообразный генетический полиморфизм. Кроме того, при заболеваниях печени, сопровождающихся снижением активности печеночных ферментов, коррекция доз валсартана не требуется.

3-t2.jpg

Большинство сартанов имеют длительный период полувыведения (Т1/2). Наиболее короткий период полувыведения имеет лозартан, хотя его активный метаболит циркулирует более длительно, но его количество напрямую зависит от степени печеночного метаболизма. Период полувыведения валсартана составляет 6–9 ч, что позволяет его использовать с кратностью 1 раз в сутки. Это удобно для пациентов, повышает их комплаентность.

Гипотензивная эффективность валсартана
Гипотензивная эффективность валсартана хорошо изучена в многочисленных клинических исследованиях.
Валсартан, как и другие сартаны, характеризуется дозозависимым гипотензивным действием в широком диапазоне доз 80–320 мг/сут (рис. 2).
Важным аспектом в гипотензивной терапии является удержание артериального давления (АД) в пределах целевых значений на протяжении суток, что имеет первостепенное значение для органопротекции и снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.3-3.jpg
По данным суточного мониторирования АД (СМАД) снижение АД на фоне приема валсартана в дозах 80–320 мг происходило с сохранением нормального циркадного ритма (табл. 3).
Проводилось изучение хронотерапевтического подхода к применению валсартана в исследовании у 90 больных АГ 1–2-й степени. Пациенты принимали однократно 160 мг препарата утром или вечером в течение 3 мес. По окончании лечения по данным СМАД было отмечено равное снижение среднесуточных значений систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и пульсового АД, а частота достижения нормализации АД по данным СМАД составила 56,3 и 65,9% соответственно. Вместе с тем валсартан был особенно эффективен при вечернем приеме для снижения ночного АД, способствуя переводу пациентов «non-dippers» (степень ночного снижения менее 10%) в «dippers» (степень ночного снижения более 10%). Валсартан показал высокие значения индекса T/P (trough-to-peak ratio) независимо от времени приема: для САД и ДАД соответственно – 88 и 94% при утреннем приеме, 72 и 74% при вечернем приеме.
В небольшом перекрестном исследовании проводилось сравнение гипотензивного эффекта валсартана и лозартана у 40 больных АГ 1–2-й степени. Пациентам последовательно назначались 2 курса лечения продолжительностью по 4 нед: валсартаном в дозе 80 мг/сут и лозартаном в дозе 50 мг/сут. После завершения каждого курса лечения оценивали выраженность гипотензивного эффекта с помощью СМАД (табл. 4). Среднее снижение суточного САД и ДАД на фоне лечения валсартаном было достоверно более выраженным, чем на фоне лечения лозартаном (рис. 3); аналогичные различия наблюдались и по средним дневным и средним ночным показателям САД и ДАД. Показатели нагрузки давлением также были достоверно меньшими после лечения валсартаном. Статистические различия наблюдались и по индексу T/P: более высокие значения оказались при лечении валсартаном (>60%). Выявленные различия в гипотензивной эффективности авторы связывали с фармакологическими и фармакокинетическими различиями валсартана и лозартана.

3-t3-4.jpg

Сравнение гипотензивной эффективности валсартана с другими препаратами класса БРА II привело к появлению серии метаанализов. В 1-м метаанализе (2000 г.) 40 клинических исследований с применением препаратов класса БРА II была продемонстрирована равная гипотензивная эффективность валсартана, применяемого в дозах 80–160 мг/сут, с другими сартанами.
Новые данные были получены в недавнем крупном метаанализе (2009 г.), включившем 31 рандомизированное клиническое исследование (РКИ) и 13 110 пациентов с АГ 1–2-й степени, в котором сравнивали гипотензивный эффект 5 сартанов в сопоставимых дозах (минимальной, средней и максимальной), а эффект валсартана оценивали для доз 80–320 мг/сут. Для всех изученных сартанов отмечен отчетливый дозозависимый гипотензивный эффект. Среднее снижение САД для валсартана в дозах 80, 160 и 320 мг/сут составило -11,52, -15,32 и -15,85 мм рт. ст.; среднее снижение ДАД – -8,71, -11,33, -11,97 мм рт. ст. соответственно. По результатам метаанализа валсартан в дозе 160 мг оказался эффективнее лозартана в дозе 100 мг, ирбесартана – в дозе 150 мг, кандесартана – в дозе 16 мг (табл. 5).

3-t5-4.jpg

Гипотензивная эффективность валсартана изучалась в многочисленных РКИ в разных популяциях пациентов, включая детей и пожилых, пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, сахарным диабетом, хронической болезнью почек. Валсартан обладает кардиопротективным и нефропротективным эффектом, уменьшает сердечно-сосудистую смертность и заболеваемость.
В 2011 г. были представлены результаты бельгийского метаанализа по установлению гипотензивной эффективности валсартана в реальной клинической практике с учетом сердечно-сосудистого риска. В нем, в рамках специально выполненного обсервационного исследования, анализировались данные 19 533 пациентов с АГ, представленные 3434 врачами-исследователями, участвовавшими в 7 РКИ. В этих РКИ валсартан применялся как в монотерапии в дозах 80–160 мг/сут, так и в комбинации с другими гипотензивными препаратами (гидрохлоротиазидом, амлодипином) в течение 3 мес. В метаанализе гипотензивную эффективность оценивали по степени снижения и частоте контроля АД, а также по влиянию гипотензивного действия валсартана на изменение категории сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. Было показано, что использование валсартана у пациентов с АГ приводило к снижению САД в среднем с 155,9±15,4 до 137,5±11,8 мм рт. ст. (∆САД − 18,4 мм рт. ст.), а ДАД – с 91,5±9,6 до 82,0±7,5 мм рт. ст. (∆ДАД – 9,5 мм рт. ст.), причем снижение АД наблюдалось начиная с минимальных доз валсартана 80 мг/сут (∆САД/∆ДАД – 10,3/5,7 мм рт. ст.). В результате гипотензивного действия 32% пациентов достигли целевого уровня снижения АД (менее 140/90 мм рт. ст. для общей популяции больных, менее 130/80 мм рт. ст. для больных c диабетом). Кроме того, в начале исследования 45,9% пациентов имели высокий или очень высокий дополнительный риск, к концу наблюдения эта доля уменьшилась до 25,6%, а снижение риска на 1-ю категорию отмечалось у 60% больных (среднее снижение категории риска составило -0,74); рис. 4. Исследователи пришли к заключению, что валсартан действительно является эффективным гипотензивным средством в реальной практике.

3-t6.jpg

Фармакоэкономические аспекты
По результатам бельгийского метаанализа было выполнено фармакоэкономическое моделирование ситуации фармакотерапии валсартаном и лозартаном и замены на генерики лозартана. Авторами была построена модель Маркова в 10-летнем временном горизонте с прогнозированием по результатам снижения АД, развития сердечно-сосудистых осложнений при применении разных сартанов и смены препарата с расчетом затрат на 1 QALY (quality-adjusted life year) и добавленный год жизни. По результатам моделирования частота исходов и выживаемость между подгруппами лечения валсартаном и лозартаном были близкими; частота исходов в подгруппе замены на генерик лозартана взята аналогичная оригинальному лозартану (табл. 6). Инкрементальный анализ затрат на предотвращение 1 исхода в подгруппе валсартана составил дополнительно 714 дол. США, на добавленный год жизни – 27 268 и на 1 QALY – 32 313 в сравнении с подгруппой лозартана, что вполне приемлемо. В сравнении с подгруппой смены валсартана на генерик лозартана инкрементальные затраты на предотвращение 1 исхода в подгруппе валсартана составили дополнительно 667 дол. США, на добавленный год жизни и 1 QALY также были несколько меньшими – 25 460 и 30 170 дол. США соответственно. В данной модели учитывали высокую степень комплаенса пациентов (80%); в то же время приверженность терапии среди пациентов с АГ является очень динамичным показателем, и при снижении менее 50% инкрементальные затраты на 1 QALY при лечении валсартаном сокращаются до 19 228 дол. США в сравнении с лозартаном.

3-t7.jpg

В другом крупном исследовании, основанном на базе данных пациентов с АГ (США), была проведена оценка клинико-экономических результатов лечения после замены терапии валсартаном на другие сартаны. Известно, что любая смена антигипертензивной терапии сопровождается дополнительным риском (вследствие изменения уровня контроля за АД) и требует использования дополнительных ресурсов (титрование дозы, дополнительные амбулаторные визиты к врачу, а также случаи госпитализации). В данном исследовании из большой базы данных за 2004–2008 гг. были выбраны около 580 тыс. пациентов с АГ, получавших терапию, основанную на валсартане, включая использование фиксированных комбинаций с ним. Необходимо отметить, что почти у 80% больных имела место комбинированная терапия с другими антигипертензивными препаратами (b-адреноблокаторами, антагонистами кальция, диуретиками и др.). С целью исключения 3t.jpgмедицинских показаний для замены терапии были селективно отобраны 2 подгруппы пациентов со стабильным течением заболевания за предшествующие 6 мес (отсутствие осложнений, госпитализаций и пр.): 1-я подгруппа пациентов (n=99 926) продолжала на протяжении 6 мес получать терапию валсартаном, 2-я подгруппа (n=2150) заменила по немедицинским причинам терапию валсартаном на другой сартан (в том числе 51,7% – на ирбесартан, 25,1% – на лозартан, 15% – на олмесартан, 4,9% – на кандесартан, 3% – на телмисартан, 0,3% – на эпросартан). Результаты наблюдения в течение 6 мес показали, что частота удержания пациентов на фармакотерапии в подгруппе валсартана и замены валсартана различалась на 2% (относительный риск    – 1,08, р=0,008). Потребление общих медицинских услуг между подгруппами достоверно не различалось, но по причинам, связанным с АГ, число дней госпитализаций в подгруппе замены валсартана было почти вдвое больше и средняя продолжительность 1 госпитализации была длительнее – 9,7 дня против 7,5 дня соответственно (табл. 7). Частота амбулаторных визитов в подгруппе замены валсартана была также достоверно выше: 19,1 дополнительного визита по общим услугам (р=0,002) и 5,2 дополнительного визита в связи с АГ (р=0,005). Соответственно, затраты на общие госпитальные услуги в подгруппе замены валсартана были в среднем на 757 дол. США на 1 пациента выше (р<0,001), причем 64% из них было связано с госпитальными затратами по причине АГ. Суммарные затраты на медицинские услуги в группе замены валсартана также были выше в среднем на 365 дол. США на 1 пациента (р=0,009).
Данное исследование выявило высокую долю пациентов в реальной практике, которые продолжают длительное лечение валсартаном; при хорошей эффективности и переносимости валсартана замена препарата по немедицинским причинам сопряжена с повышением прогностических рисков и затрат на дополнительные медицинские услуги.
Таким образом, валсартан является одним из эффективных препаратов среди сартанов и имеет большую доказательную базу по изучению его гипотензивного действия и влияния на прогноз. Его высокая гипотензивная эффективность и комплаенс показаны не только в РКИ, но и в наблюдательных исследованиях и в реальной клинической практике; использование валсартана в клинической практике характеризуется фармакоэкономической приемлемостью в сравнении с другими сартанами.

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 5358
Предыдущая статьяВитамины: профилактика преждевременного старения
Следующая статьяРанекса® – инновационное средство для лечения стабильной стенокардии

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир