Этапы клинической разработки новых лекарственных средств

Справочник поликлинического врача №12 2014 - Этапы клинической разработки новых лекарственных средств

Номера страниц в выпуске:4-6
Для цитированияСкрыть список
В.А.Меркулов, А.Н.Васильев, Н.Н.Еременко, А.И.Губенко. Этапы клинической разработки новых лекарственных средств. Справочник поликлинического врача. 2014; 12: 4-6
Разработка новых и более совершенных лекарственных средств (ЛС) играет важнейшую роль в здравоохранении всех стран. Это обусловлено отсутствием или недостаточной эффективностью ЛС для лечения некоторых заболеваний; наличием побочных действий у лекарственных препаратов (ЛП), иногда серьезных нежелательных явлений; величиной расходов на лечение. В Российской Федерации порядок и механизм регистрации новых ЛС определяется Федеральным законом от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и подробно описан в главе 6 «Осуществление государственной регистрации лекарственных препаратов» данного закона [1].
Согласно закону №61-ФЗ ЛС разделяют на оригинальные и воспроизведенные [1]. «Оригинальное лекарственное средство – лекарственное средство, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов» [1]. «Воспроизведенное лекарственное средство – лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства» [1].
Появлению новых ЛС предшествует длительный цикл исследований, задача которых – доказать эффективность и безопасность нового ЛП. Разработка новых ЛС включает в себя ряд последовательных этапов.
I этап направлен на поиск перспективных соединений (эмпирическое изучение того или иного вида фармакологической активности различных веществ; отбор соединений с определенным видом фармакологической активности; направленный поиск и модификация структур существующих ЛС и т.п.), которые, возможно, будут обладать терапевтическим действием. При подтверждении наличия специфической фармакологической активности у исследуемых соединений (противовирусной, антибактериальной, гипотензивной активности и т.п.) продолжается их клиническая разработка.
II этап – это доклиническое изучение фармакологических свойств исследуемых соединений, которое включает в себя изучение безопасности, фармакодинамики и фармакокинетики нового ЛС. Одной из главных целей доклинического изучения является определение безопасности изучаемых соединений, а именно исследование общетоксических свойств: острой, подострой (субхронической) и хронической токсичности, местно-раздражающего действия; исследование специфических видов токсичности, таких как мутагенность, репродуктивная токсичность, канцерогенное действие, аллергизирующее и иммунотоксическое действие. Данный объем исследований необходим для доклинического изучения оригинального препарата. При изучении воспроизведенного ЛС достаточным является изучение общетоксических свойств: острой, подострой (субхронической) токсичности и местно-раздражающего действия в сравнении с зарегистрированным аналогом. Другой, не менее важной целью доклинического исследования является изучение фармакодинамики нового препарата, а именно изучение фармакологической безопасности и специфической фармакологической активности. Завершающим этапом доклинического изучения являются фармакокинетические исследования, которые позволяют определить основные фармакокинетические параметры нового ЛП.
Важными аспектами определения объема и сроков проведения доклинических исследований являются: длительность применения и предполагаемая курсовая доза ЛС у отдельных пациентов; свойства ЛС; исследуемое заболевание или состояние, при котором планируется применение данного ЛС; применение ЛП у особых групп пациентов; путь введения изучаемого ЛС. Только после тщательного изучения потенциального ЛС на животных и получения перспективных и безопасных результатов возможно правильно спланировать и приступить к проведению клинического исследования (КИ).
III этап – это КИ нового ЛП. КИ являются одним из важнейших этапов разработки ЛС и имеют особую значимость для получения достоверной информации об их эффективности и безопасности.
Основные этические и правовые принципы, регламентирующие проведение КИ, впервые были сформулированы и закреплены в 1964 г. Хельсинкской декларацией (с последующими поправками). В 1977 г. в материалах Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США впервые появился термин «надлежащая клиническая практика» (GCP). А к концу ХХ в. свои стандарты GCP появились практически во всех странах с развитой фармацевтической индустрией [2].
Общие принципы проведения КИ ЛП для медицинского применения содержатся в руководстве ICH (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use).
В РФ в законе «Об обращении лекарственных средств» от 01.09.2010 [1] и в Национальном стандарте РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» [3] закреплены необходимость и важность проведения КИ ЛП для оценки возможности их регистрации и дальнейшего применения в медицинской практике [2].

Фазы исследований

Клиническая разработка оригинального ЛП, как правило, состоит из четырех фаз. Концепцию «фаза» следует понимать как характеристику, а не набор требований [2]. Не всегда фазы подразумевают строгую последовательность проводимых исследований, так как для некоторых ЛП такой план разработки не подходит или является необязательным.
I фаза КИ – это первое введение нового исследуемого ЛП человеку, это связующее звено между научными исследованиями и клинической практикой. Исследования I фазы чаще всего проводятся у здоровых добровольцев, так как не предусматривают терапевтических целей. При невозможности проведения исследований I фазы у здоровых добровольцев, например, при исследовании потенциально высокотоксичных ЛП (в том числе цитотоксических), исследования проводятся с участием определенных групп пациентов, например, пациентов с вирусными гепатитами, артериальной гипертензией и т.п. Исследования данной фазы могут быть следующего дизайна: открытыми, контролируемыми по исходным параметрам, рандомизированными, ослепленными.
В исследованиях I фазы изучается первичная безопасность и переносимость, при этом определяются переносимость определенного диапазона доз, которые будут изучаться в дальнейших КИ, а также природа ожидаемых побочных действий.
Другой целью исследования I фазы является изучение фармакокинетики ЛП (абсорбции, распределения, метаболизма и выведения) при однократном, а затем и многократном введении препарата. При этом исследуется тот путь введения препарата, который планируется для использования в клинической практике. Фармакокинетические исследования играют важную роль при изучении клиренса ЛС, оценке возможной кумуляции исходного соединения или его метаболитов, а также возможных лекарственных взаимодействий. Для многих ЛП для приема внутрь, особенно с модифицированным (пролонгированным) высвобождением, важным этапом является оценка влияния приема пищи на биодоступность. Особым видом исследования является оценка фармакокинетических параметров у особых групп пациентов, таких как: пациенты с нарушением выведения (почечная или печеночная недостаточность), пожилые, дети, женщины и этнические подгруппы.
У здоровых добровольцев или пациентов с исследуемым заболеванием в рамках I фазы также предусмотрены фармакодинамические исследования и исследования по изучению зависимости между концентрацией ЛС в крови и его фармакологическими эффектами.
После получения первичных данных по безопасности и переносимости, а также по результатам фармакокинетических исследований возможен переход ко II фазе КИ.
Исследования II фазы обычно проводят у пациентов, отобранных по критериям соответствия определенной нозологии. Важной целью II фазы является оценка эффективности и краткосрочной безопасности у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается использовать новый препарат, а также определение доз(ы) и режима дозирования для исследований III фазы. Характерным дизайном исследования для II фазы чаще всего является дизайн, предполагающий эскалацию (повышение) дозы ЛС [3, 4].
Дополнительными целями КИ II фазы могут быть: определение терапевтического режима (включая сопутствующие ЛП), целевой популяции (например, легкое или тяжелое течение заболевания) для последующих исследований II–III фаз.
Иногда II фаза может подразделяться на две подфазы: IIa и IIb.
Фаза IIa представляет собой первый опыт применения вещества у пациентов с заболеванием, для терапии которого оно предназначено. В этой фазе получают предварительные фармакокинетические и фармакодинамические данные, определяют показатели эффективности и безопасности применения ЛС, режим дозирования, зависимость эффекта от использованной дозы и др.
Фаза IIb преследует цель получения доказательств эффективности и безопасности нового ЛС, а также применения его у пациентов с сопутствующими заболеваниями (нарушения функции почек, заболевания печени, а также заболевания, встречающиеся у детей и лиц пожилого возраста).
Результаты II фазы, подтверждающие эффективность и безопасность дозы ЛП и определяющие его режим дозирования, позволяют далее перейти к III фазе КИ.
Исследования III фазы проводятся с участием более крупных (500–5000 пациентов) и разнообразных групп пациентов. Целью исследований III фазы является получение достаточных данных для регистрации ЛП. В исследованиях III фазы дополнительно исследуют взаимосвязь между дозой и эффектом, возможность применения ЛП у различных групп пациентов, на разных стадиях заболевания или в комбинации с другими ЛП. ЛП, предназначенные для длительного применения, изучают в рамках долгосрочных исследований [4]. Дизайн III фазы исследований направлен на подтверждение предварительных данных, полученных в рамках II фазы.
Исследования III фазы завершают сбор информации, необходимой для применения ЛП (официальные рекомендации по применению).
После регистрации ЛП начинается IV фаза разработки. Исследованиями IV фазы являются любые исследования, проводимые после регистрации и затрагивающие одобренные показания к применению с одобренным режимом дозирования.
Иногда данные исследования включают изучение дополнительных лекарственных взаимодействий, исследования взаимосвязи доза–эффект, выявление новых побочных эффектов лекарственного вещества, исследования безопасности, направленные на подтверждение применения по одобренному показанию, например исследования заболеваемости и смертности, эпидемиологические исследования.
Также в рамках IV фазы возможно продолжение клинической разработки ЛП. Для этого проводятся исследования для определения новых показаний к применению, новых режимов дозирования, новых путей введения или применения ЛП у новых групп пациентов.
При разработке нового оригинального препарата изучение проводится на всех соответствующих этапах клинической разработки. При клинической разработке воспроизведенного препарата согласно части 2 статьи 38 закона
№61-ФЗ возможно проведение следующих КИ: исследования биоэквивалентности (БЭ) и/или исследования терапевтической эквивалентности (КИ III фазы), соответственно, после получения результатов доклинического исследования.
Исследование БЭ ЛП – вид КИ ЛП, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о БЭ воспроизведенного ЛП в определенных лекарственной форме и дозировке соответствующему оригинальному ЛП [1].
В РФ порядок и проведение исследований БЭ описан в Руководстве по экспертизе лекарственных средств (включает валидацию биоаналитического метода) [5], а также в методических указаниях «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» [6]. В данных руководствах в соответствии с международными требованиями и опытом проведения исследований БЭ описаны основные параметры, которые должны определяться в такого рода исследованиях. Например, в исследовании после приема однократной дозы ЛС определяются: площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» – AUC(0–t), AUC(0–∞), максимальная концентрация ЛС в плазме и время достижения максимальной концентрации.
Исследования БЭ возможно провести для твердых лекарственных форм с немедленным высвобождением, предназначенных для перорального приема. Для других лекарственных форм необходимо проведение исследований терапевтической эквивалентности, которые по целям и дизайну соответствуют целям и дизайну исследований III фазы оригинального препарата, описанных выше.
При проведении и планировании будущих КИ ЛП необходимо последовательно учитывать результаты предыдущих КИ. Таким образом, только последовательно соблюдая все этапы клинической разработки новых ЛС, возможно обеспечить поступление в оборот в РФ качественных, безопасных и эффективных ЛП.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Федеральный закон от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Российская газета. 2010; 5157.
2. Васильев А.Н., Ниязов Р.Р., Парфенова Е.Ю. и др. Клинические исследования. Методология разработки и принципы проведения. Ведомости НЦЭСМП. 2012; 4: 19–25.
3. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика». КонсультантПлюс.
4. Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К, 2012.
5. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1, гл. 7 «Изучение биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных средств».
6. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. 2004.
7. Доклинические исследования безопасности с целью проведения клинических исследований и государственной регистрации лекарственных препаратов. Методические рекомендации. М., 2012.
Количество просмотров: 1880
Предыдущая статьяПисьмо главного редактора
Следующая статьяЛонгидаза®

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир