Клиническая фармакология сартанов

Справочник поликлинического врача №12 2014 - Клиническая фармакология сартанов

Номера страниц в выпуске:28-30
Для цитированияСкрыть список
Клиническая фармакология сартанов. Справочник поликлинического врача. 2014; 12: 28-30

Ренин-ангиотензиновый каскад и рецепторный аппарат

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) является ферментным каскадом как циркулирующей, так и тканевой нейроэндокринной систем. Эффекторные пептиды циркулирующей и локальных РАС образуются под действием разных ферментов. Так, в системном кровотоке основной протеазой является ренин, синтезируемый юкстагломерулярным аппаратом почек. Ренин отщепляет от ангиотензиногена преимущественно печеночного происхождения 10 аминокислотных остатков – декапептид, называемый ангиотензин (АТ) I. По-видимому, АТ I является метаболически нейтральным пептидом. Биологически активным конечным продуктом РАС является АТ II. Основным ферментом в каскаде превращения АТ I в АТ II в кровотоке является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который также участвует в метаболизме адренокортикотропного гормона, релизинг-фактора лютеинизирующего гормона плазменного брадикинина и других биологически активных веществ. Блокирование метаболизма этих веществ объясняет большинство нежелательных явлений, возникающих на фоне приема ингибитора АПФ (ИАПФ).
В тканях роль биологически активных эффекторных пептидов могут выполнять не только АТ II, но и АТ III, АТ IV и АТ I, VII. При этом преобладает рениннезависимый механизм превращения АТ: трипсиновый, катепсиновый, химазный в сердце или химазоподобный (CAGE – chromostatin-sensitive angiotensin II generating enzyme) – в стенках крупных артерий. Тканевые эффекты РАС обеспечивают влияние на сосудистый тонус, стимулируют развитие атеросклероза, активируют факторы роста, вызывают изменения во внутренних органах-мишенях и полностью не устраняются как при назначении ИАПФ, так и при использовании нового класса препаратов, влияющих на РАС, – прямых ингибиторов ренина – алискирена.
Идентифицированы рецепторы для всех эффекторных пептидов. Однако основные сердечно-сосудистые и нейрогуморальные эффекты системы опосредуются через активацию рецепторов к АТ II. Описано несколько типов рецепторов АТ II: АТ1, АТ2,  АТ3,  АТ4. Как показано в табл. 1, все основные известные эффекты АТ II реализуются через
АТ1-рецептор, который в свою очередь делится на два основных подтипа – АТ1А и АТ1B.
9-t1.jpg
Количество АТ2-рецепторов максимально у плода и резко снижается в перинатальном периоде. Тем не менее реэкспрессия (апрегуляция) рецепторов была получена в ходе экспериментальной гипертрофии миокарда, инфаркта миокарда (ИМ) и репарации поврежденных сосудов и тканей.
Описание новых компонентов тканевой РАС позволяет понять недостаточную эффективность ИАПФ в ряде клинических ситуаций и с уверенностью говорить о перспективах развития и применения высокоаффинных, хорошо пенетрирующих в ткани препаратов, блокирующих РАС. Возможно, синтез препаратов со свойствами АТ2-миметиков станет одним из перспективных направлений фармакологической индустрии.

Клиническая фармакология БРА II

Согласно утвержденной Анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) международной системе классификации лекарственных средств, блокаторы рецепторов АТ II (БРА II) относят группе C09 – «препараты, влияющие на РАС», и подгруппе CA – «антагонисты рецепторов АТ II». В настоящий момент одобрено к клиническому применению восемь препаратов по международным непатентованным названиям (МНН), рекомендованным Всемирной организацией здравоохранения, семь из них зарегистрированы в России. 9-r.jpg
В структуру практически всех сартанов входит имидазоловое кольцо, обеспечивающее основной гипотензивный класс-эффект (см. рисунок). Класс-эффект препаратов связан с блокадой всех физиологически значимых влияний АТ II, реализуемых через AT1-рецепторы. Специфическое антагонистическое действие в отношении AT1-рецепторов по механизму отрицательной обратной связи приводит к увеличению концентрации ренина и АТ II, снижению концентрации альдостерона в плазме крови. БРА II не ингибируют АПФ и, следовательно, не оказывают влияния на метаболизм брадикинина, не вызывают кашель. При применении препаратов в рекомендованных дозах концентрация иона калия в сыворотке крови существенно не меняется.
Структурные различия химической формулы обусловливают препарат-специфические органопротективные эффекты и сродство к рецептору. Различают бифенил-тетразолы [лозартан, Exp 3174 (метаболит лозартана), кандесартан, ирбесартан, олмесартан], бифениловые нететразолы (телмисартан, азилсартан), небифениловые нететразолы (эпросартан) и негетероциклические (валсартан) БРА II.
Сартаны можно разделить на две группы: пролекарства с активными метаболитами и лекарство. К пролекарствам относятся лозартан, кандесартан, олмесартан и азилсартан. После приема препарата внутрь посредством эфирного гидролиза в желудочно-кишечном тракте кандесартана цилексетил быстро превращается в активное вещество кандесартан, азилсартан – в TAK-536, а олмесартана медоксомил – в олмесартан. В отличие от других пролекарств метаболизм лозартана происходит в печени. Только 14% лозартана превращается в активный метаболит EXP3174, несмотря на биодоступность препарата более 30%. Фармакокинетические особенности БРА II отражены в табл. 2.
9-t2.jpg

Показания для назначения сартанов

Основным регламентирующим документом для обоснованного назначения лекарственных препаратов в нашей стране являются инструкция по применению лекарственного препарата и типовая клинико-фармакологическая статья. Согласно приведенным документам все БРА II могут быть использованы для лечения пациентов, страдающих артериальной гипертензией (АГ). Для трех препаратов – лозартана, валсартана и кандесартана хроническая сердечная недостаточность (ХСН) зарегистрирована как показание для применения. В то же время ХСН является противопоказанием для назначения телмисартана. Несмотря на убедительную доказательную базу о нефропротективных эффектах телмисартана, ирбесартана, лозартана и кандесартана при сахарном диабете (СД) типа 2 на фоне АГ, официально в Российской Федерации для пациентов с данной коморбидностью одобрены только ирбесартан и лозартан. При ИМ, осложненном левожелудочковой недостаточностью и/или систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), может назначаться валсартан. Беременность и период лактации (грудное вскармливание) являются абсолютными противопоказаниями для назначения сартанов при любой нозологии.
Основная тенденция в лечении препаратами класса сартанов – использование препаратов в высоких максимально переносимых разрешенных дозах. Так, при проведении одного из последних предрегистрационных клинических исследований сравнительной эффективности и безопасности азилсартана при лечении пациентов с АГ применялись дозы 80 мг азилсартана, 40 мг олмесартана и 320 мг валсартана.
В настоящее время сартаны составляют достойную конкуренцию ИАПФ – эталонным РАС-влияющим препаратам. Однако при сопоставимом гипотензивном эффекте БРА II обладают преимуществами по критериям безопасности, переносимости, способности влиять на тканевую РАС и обеспечивать органопротекцию. Выбор препарата внутри класса БРА II должен основываться на доказанных преимуществах и официально зарегистрированных показаниях к применению препарата.
Продолжается поиск новых препаратов. Проходят клинические исследования новые классы ингибиторов РАС: АТ II-вакцины и ингибиторы вазопептидазы. Не все попытки создания эффективного гипотензивного препарата нового класса увенчались успехом. Так, ингибитор нейтральной эндопептидазы – омапатрилат был отозван на этапе клинических исследований по соображениям безопасности, что является приоритетным направлением современной фармакологии. В настоящее время активно изучается влияние полиморфизма генов, обеспечивающих синтез компонентов РАС, на прогнозируемую эффективность лечения, что позволит персонифицировать гипотензивную терапию.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 796
Предыдущая статьяТикагрелор (Брилинта®) в лечении больных с ишемической болезнью сердца
Следующая статьяГлюкометр Контур ТС в самоконтроле сахарного диабета

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир