Тикагрелор (Брилинта®) в лечении больных с ишемической болезнью сердца

Справочник поликлинического врача №12 2014 - Тикагрелор (Брилинта®) в лечении больных с ишемической болезнью сердца

Номера страниц в выпуске:24-27
Для цитированияСкрыть список
Тикагрелор (Брилинта®) в лечении больных с ишемической болезнью сердца. Справочник поликлинического врача. 2014; 12: 24-27
Лечение больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца (ИБС), строится на двух ключевых принципах – оценке тромботического риска и оценке времени от начала симптомов обострения. Особую роль в лечении этих больных играет комбинированная антитромбоцитарная терапия. Наиболее изученной комбинацией при обострении ИБС является применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) вместе с клопидогрелом.
Особенности метаболизма клопидогрела, однако, обусловливают некоторую отсрочку действия первой дозы препарата, что может быть принципиальным в начале заболевания. Кроме того, обнаружена генетически обусловленная вариабельность активности лекарства, которая может сказываться и на клинической эффективности препарата. Наконец, выявлены некоторые лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизируемыми ферментами, относящимися к системе цитохрома СYP450. Это, например, касается ингибитора протонной помпы омепразола.

Блокаторы рецепторов Р2Y12

В настоящее время в арсенале врача появились новые лекарства, взаимодействующие с рецепторами Р2Y12 тромбоцитов (одна из разновидностей рецепторов к аденозиндифосфату – АДФ), – прасугрел и тикагрелор, отличающиеся по активности и фармакокинетическим параметрам.8-r.jpg
Различают обратимые и необратимые блокаторы тромбоцитарных рецепторов Р2Y12. Присоединение к цистеиновым сульфгидрильным аминокислотным остаткам рецептора P2Y12 дисульфидного мостика изменяет его конформационную структуру необратимо, при этом уменьшается количество мест связывания АДФ. Такие изменения характерны для тиклопидина, клопидогрела, прасугрела. Элиногрел, тикагрелор, кангрелор характеризуются обратимостью связи с рецептором Р2Y12 за счет образования гидроксильной связи.
Тикагрелор функционирует как структурный аналог аденозинтрифосфата – АТФ (молекулы, блокирующие АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов) и является на сегодняшний день единственным дошедшим до клинического использования нетиенопиридиновым препаратом. В то же время АТФ является гидрофильным соединением, тогда как тикагрелор – липофильным. В отличие от тиенопиридинов, образующих ковалентное соединение (S–S-мостик) с рецептором, тикагрелор образует обратимое (водородное) соединение. Препарат не требует биотрансформации в активную форму. Известен активный метаболит тикагрелора (AR-C124910XX), также быстро образующийся, с дозозависимой концентрацией в плазме. Как тикагрелор, так и его активный метаболит превращается в неактивный метаболит (AR-C133913XX) и его глюкуронид конъюгат и выводится с мочой. Перспективным обратимым ингибитором является не дошедший пока до клиники, но показавший весьма обнадеживающие результаты в исследовании III фазы внутривенно вводимый кангрелор.
Основные сравнительные фармакологические характеристики ингибиторов рецепторов P2Y12 представлены в таблице.
8-t.jpg

Тикагрелор: результаты клинических исследований по эффективности

Преимущество тикагрелора в сочетании с АСК над клопидогрелом с АСК в предупреждении атеротромботических событий и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с острым коронарным синдромом – ОКС (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда – ИМ с подъемом сегмента ST – ИМпST, ИМ без подъема сегмента ST – ИМбпST) показано в исследовании PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes).

Консервативная тактика ведения8-rr.jpg

В рамках исследования PLATO было специально запланировано изучение эффективности тикагрелора по сравнению с клопидогрелом у больных с ОКС с планируемой консервативной тактикой ведения. В анализ включены 5216 (28%) больных, у 91,6% из них были диагностированы ИМбпST и нестабильная стенокардия, у 8,4% – ИМпST. Больные, которым исходно планировалась консервативная тактика ведения, были старше, преимущественно женского пола, с большей частотой сахарного диабета и гипертонической болезни, чем больные с запланированным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ). Тем не менее частота регистрации первичной комбинированной конечной точки: сердечно-сосудистые события – ССС, ИМ, ишемический инсульт – ИИ в группе тикагрелора – была ниже по сравнению с группой клопидогрела (12 и 14,3% соответственно, р=0,04). Частота больших кровотечений (11,9 и 10,3% соответственно, р=0,08) и кровотечений, не связанных с процедурой коронарного шунтирования – КШ (4,3 и 3,1% соответственно, р=0,10), была недостоверно выше в группе тикагрелора по сравнению с клопидогрелом.

Запланированное ЧКВ

Всем больным в исследовании PLATO, уже рандомизированным и получающим клопидогрел или тикагрелор, с запланированным ЧКВ спустя 24 ч от момента рандомизации назначалась дополнительная нагрузочная доза клопидогрела 300 или 600 мг (на усмотрение исследователей)/90 мг тикагрелора. Уровень тромбозов стентов по результатам исследования PLATO был ниже в группе тикагрелора – 1,3% по сравнению с клопидогрелом – 1,5% (р<0,01). Также в группе тикагрелора отмечалось достоверно значимое снижение частоты ИМ (20%, р=0,0023) и уровня общей смертности (19%, р=0,0103), тем не менее в под-исследовании было выявлено статистически незначимое увеличение количества ИИ (8%, р=0,646). Таким образом, положительный эффект тикагрелора по сравнению с клопидогрелом был доказан в отношении запланированной ЧКВ независимо от нагрузочной дозы клопидогрела (300 или 600 мг).

Запланированное КШ

В исследовании PLATO всем больным с планируемым проведением операции КШ – 1899 (10%) пациентов, была рекомендована отмена клопидогрела за 5 дней, а тикагрелора – за 24–72 ч до проведения операции. КШ было проведено 782 больным. При анализе результатов у 6,8% больных, которым была проведена операция КШ, отмечалось снижение уровня общей смертности (4,7 и 9,7%, р<0,01), ССС (4,1 и 7,9%, р<0,01) и смерти от других причин (0,7 и 2,0%, р=0,07) в группе получавших тикагрелор по сравнению с клопидогрелом. При этом не было зарегистрировано межгрупповых отличий по частоте любых кровотечений. Следует, однако, обратить внимание на то, что в инструкции к препарату рекомендована отмена лекарства за 5 дней до планируемого хирургического вмешательства.

Тикагрелор – больше, чем дезагрегант? Дополнительные свойства препарата

Фармакологические пути антитромботической терапии в лечении ОКС продолжают совершенствоваться. Ингибиторы рецепторов Р2Y12, в частности тикагрелор, в настоящее время являются доказанными эффективными и безопасными препаратами при применении двойной антитромбоцитарной терапии у больных с ОКС с подъемом сегмента ST, которым планируется первичная ангиопластика и не проводился тромболизис, а также у больных с ОКС без подъема сегмента ST c умеренным и высоким риском, независимо от первоначально запланированной тактики ведения, включая предшествующее лечение клопидогрелом.
Влияние тикагрелора на общую смертность (большее, чем могло бы быть связанным с угнетением тромбоцитов) и особенности структуры препарата (молекула тикагрелора похожа на аденозин) послужили основанием для более глубокого исследования механизма действия тикагрелора.
Имеется предположение, что по крайней мере часть действия обусловлена его возможными дополнительными свойствами. Так, в настоящее время активно исследуется роль тикагрелора в предотвращении АДФ-индуцированного спазма сосудистых гладкомышечных клеток, на которых расположены рецепторы Р2Y12. Недостаточные данные в этой области, несмотря на длительность изучения тиенопиридинов, объясняются тем, что активные метаболиты препаратов-пролекарств обладали нестабильными свойствами и не достигали оптимальных концентраций для получения вазорелаксантного действия. На экспериментальных моделях показано, что тикагрелор, наряду с ингибированием захвата аденозина эритроцитами, увеличивает синтез АТФ эритроцитами с последующим его распадом до аденозина, способствующего усилению коронарного кровотока.
Тикагрелор, по крайней мере в эксперименте, способен замедлять рост интимы сосудов, что может давать преимущество в виде снижения частоты рестенозов после стентирования. Кроме того, у больных, получавших тикагрелор, отмечено улучшение реакции периферического сосудистого русла на гиперемию – тест, указывающий на степень сохранности эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса.
8-rrr.jpg
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 1279
Предыдущая статьяИдеальный иммуномодулятор1
Следующая статьяКлиническая фармакология сартанов

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир