Вазоактивные β-адреноблокаторы в клинической практике

Справочник поликлинического врача №15 2007 - Вазоактивные β-адреноблокаторы в клинической практике

Номера страниц в выпуске:23-27
Для цитированияСкрыть список
М.А.Гуревич . Вазоактивные β-адреноблокаторы в клинической практике. Справочник поликлинического врача. 2007; 15: 23-27

Блокаторы β -адренергических рецепторов (БАБ) впервые вышли в клиническую практику около 40 лет тому назад. Они широко используются в лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Вызываемые БАБ урежение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и снижение силы сокращений миокарда (отрицательное инотропное действие) уменьшают потребность миокарда в кислороде, способствуют антиишемическому действию БАБ.

Классификация БАБ

Большинство используемых в клинической практике БАБ можно разделить на подгруппы в зависимости от β 1 -селективности и внутренней симпатомиметической активности (ВСА):

1) неселективные β 1 -, β 2 -блокаторы:

  • без ВСА: пропранолол, надолол, соталол, тимолол и др.;
  • с ВСА: алпренолол, бопиндолол, окспренолол, пиндолол и др.;
2) селективные β 1 -блокаторы:
  • без ВСА: атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, эгилок, эгилок ретард, корвитол, эсмолол и др.
  • с ВСА: ацебутолол, практолол, талинолол.

В клинической практике наибольшее значение имеет подразделение БАБ в зависимости от наличия или отсутствия вазодилатирующих свойств:

1) БАБ без вазодилатирующих свойств:

  •  неселективные (пропранолол, алпренолол, надолол, окспренолол, пиндолол и др.)
  • β 1 -селективные (атенолол, ацебутолол, бетаксолол, метопролол, эгилок, эгилок ретард, корвитол, талинолол, эсмолол и др.);
2) БАБ с вазодилатирующими свойствами:
  • неселективные (пиндолол, дилевалол, лабетолол, нипрадилол и др.);
  • β 1 -селективные (карведилол, небиволол, целипролол и др.).

Селективная ВСА в отличие от неселективной имеет клиническое значение. Так, ВСА пиндолола в отношении β 2 -адренорецепторов определяет его вазодилатирующее дейтвие.

Клиническое значение имеют отличия между отдельными БАБ по продолжительности β -адреноблокирующего действия, что реализуется в особенностях антиангинального и гипотензивного эффектов.

Фармакокинетическое действие различных БАБ определяется степенью их растворимости в жирах и воде. Выделяют три группы БАБ:

  • жирорастворимые (липофильные);
  • водорастворимые (гидрофильные);
  • жиро- и водорастворимые.

Липофильные БАБ (эгилок, алпренолол, окспренолол, пропранолол, тимолол и др.) быстро и практически целиком всасываются в желудочно-кишечном тракте. По этой причине разовые дозы и кратность приема следует сокращать у пожилых больных, больных с СН, печеночной патологией.

Липофильные БАБ, имеющие короткий период полуэлиминации из плазмы (1–5 ч), должны назначаться не реже 2–3 (до 4–6) раз в сутки, что является существенным неудобством для пациента.

Гидрофильные БАБ (атенолол, надолол, соталол и др.) не полностью всасываются в желудочно-кишечном тракте и незначительно метаболизируются в печени. Экскретируются они, главным образом, почками. Имеют более продолжительный период полуэлиминации (6–24 ч). Число приемов варьирует от 1 до 4 раз в день.

Пролонгированные формы липофильных БАБ (пропранолол ретард, метопролол ретард, окспренолол ретард ), как и гидрофильные препараты, можно назначать 1–2 раза в сутки.

Наконец, имеются БАБ, растворяющиеся как в жирах, так и в воде (ацебутолол, пиндолол, целипролол и др.). Жиро- и водорастворимые препараты можно назначать 1 раз в сутки, исключение составляет пиндолол: его принимают 2–3 раза.

Следовательно, при выборе БАБ, особенно для длительной терапии, следует учитывать их способность к вазодилатации, β 1 -селективность, продолжительность действия и путь элиминации.

Дозирование БАБ

Дозы БАБ следует подбирать сугубо индивидуально, учитывая клинический эффект, ЧСС и уровень АД. Начинать лечение БАБ надо с небольшой дозы и минимальной кратности приема.

Так, начальная доза пропранолола у больных стабильной стенокардией не должна превышать 20–40 мг на прием, а кратность – 2–3 раза в сутки. Через 2–3 дня дозу пропранолола можно повысить до 40–60 мг на прием, при отсутствии эффекта – до 80 мг на прием. Средние терапевтические дозы этого препарата равны 120–240 мг/сут, кратность приема при длительном использовании – 2 раза в сутки.

Важной особенностью БАБ является то, что любой фармакологический эффект может быть как полезным, так и вредным в зависимости от конкретной ситуации. Так, снижение сократительной функции миокарда при ХСН, обусловленное систолической дисфункцией ЛЖ, требует определенной осторожности при использовании БАБ.

Выбирая БАБ, надо отдавать предпочтение тем из них, эффективность которых была проверена в крупных клинических испытаниях. Эффективность такого популярного БАБ, как атенолол, в отношении снижения смертности при длительном применении не может считаться доказанной.

Принципы назначения БАБ 

Принципы назначения БАБ были сформулированы известным американским кардиологом Ричардом Горлиным:

  • индивидуальная доза, вызывающая клинически значимую блокаду β -рецепторов, у разных пациентов варьирует;
  • нельзя назвать какие-либо определенные дозы, которыми следует лечить больных;
  • у каждого больного врач должен стремиться к подбору индивидуальной дозы, причем индикатором эффективности должна служить ЧСС;
  • после определения максимальной дозы БАБ можно видеть, что меньшая доза оказывает пропорционально меньшее действие на загрудинные боли или реакцию ЭКГ при физической нагрузке;
  • во всех случаях необходимо искать максимально эффективную дозировку, которая достигается в результате наблюдения за пульсом больного в покое после применения БАБ;
  • сохраняющуюся стенокардию не следует рассматривать как нечувствительность к БАБ, пока не будет подобрана доза препарата, которая вызывает клинически значимый эффект β -блокады.

Побочные явления

Побочные явления при лечении БАБ:

  • выраженная синусовая брадикардия (ЧСС меньше менее 50 в мин.);
  • синдром слабости синусового узла;
  • атриовентрикулярная блокада II и III степени;
  • выраженная застойная сердечная недостаточность, иногда появляющаяся или усиливающаяся при приеме БАБ (острая СН и нарастание в динамике ХСН);
  • артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 100 мм рт. ст.);
  • обострение бронхиальной астмы или хронического обструктивного заболевания легких;
  • развитие гипогликемии у больных с лабильным течением сахарного диабета при одновременном назначении БАБ, инсулина или сахароснижающих препаратов;
  • нарушение половой функции у мужчин;
  • синдром отмены;
  • обострение тяжелой перемежающей хромоты, синдрома Рейно или спонтанной стенокардии.

Современные, преимущественно кардиоселективные БАБ имеют значительно меньше побочных явлений и, как следствие этого, противопоказаний к своему назначению.

Позитивные аспекты действия БАБ

  • уменьшение ЧСС; В известном Гетеборгском исследовании со сроком наблюдения более 10 лет отмечено, что риск умереть находится во вполне определенной зависимости от ЧСС, смертность была наименьшей у лиц с ЧСС в покое меньше 59 в мин., коронарная и особенно общая смертность отчетливо повышалась по мере возрастания ЧСС;
  • снижение потребления миокардом кислорода;
  • уменьшение гипертрофии миокарда;
  • противоаритмическое и антифибрилляторное действие;
  • восстановление плотности и чувствительности β -рецепторов;
  • нормализация барорефлекторного ответа;
  • вазодилатация и улучшение толерантности к нагрузкам;
  • улучшение диастолической функции ЛЖ;
  • блокада нейрогуморальных систем, играющих ведущую роль в патогенезе ХСН;
  • снижение токсического влияния катехоламинов на миокард.

Все эти, безусловно, положительные эффекты БАБ значительно превосходят практически единственное негативное свойство этих препаратов – возможность снижения сердечного выброса. Анализ собственных данных показал, что риск падения сократимости и сердечного выброса несколько преувеличен и отмечается лишь в первые дни (недели) назначения БАБ.

Следовательно, важнейшим положением для преодоления единственного серьезного противопоказания к применению БАБ, заключающегося в снижении сократимости миокарда и АД, является назначение в начале лечения малых доз (1/4 минимальной терапевтической) с последующим постепенным их возрастанием (медленное титрование).

Неблагоприятные воздействия на атерогенез оказывают только неселективные БАБ. Они способствуют нарастанию общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП, снижению ХС ЛПВП.

Длительное использование неселективных БАБ при ИБС, артериальной гипертонии требует динамического контроля за уровнем липидов и липопротеидов крови.

Этого негативного действия на липидный обмен практически лишены БАБ с вазодилатирующими свойствами, небиволол.

Особенность действия БАБ в зависимости от степени их кардиоселективности

Важнейшей особенностью БАБ является степень их кардиоселективности.

Селективные БАБ в значительной степени избирательно влияют на β 1 -рецепторы. Именно кардиоселективность к β 1 -рецепторам способствует предотвращению ряда существенных побочных явлений, описанных выше. Эти препараты в меньшей мере способствуют повышению тонуса периферических артерий, неселективные β блокаторы усиливают вазоконстрикторный эффект адреналина, реализуемый через β -адренорецепторы, тем самым блокируя вазодилатирующие эффекты катехоламинов, действующие через β2-адренорецепторы.

Различные препараты класса β -блокаторов обладают разной степенью кардиоселективности. Степень кардиоселективности (влияние на β 1 -/ β 2 -рецепторы) у атенолола 1:35, метопролола 1:20, бисопролола 1:75. Небиволол превосходит все известные БАБ по кардиоселективности (T.J.Cleophas, 1998; K.Brixius и соавт., 2001). Следует особо остановиться на БАБ небивололе, который является высокоселективным β 1 -адреноблокатором, оказывающим моделирующий эффект в отношении высвобождения NO эндотелием сосудов с последующей физиологической вазодилатацией (M.D.Morn, A.F.Wagstaff, 2006). Не исключено антиоксидантное действие небиволола на стабилизацию NO.

Наличие у небиволола уникального комбинированного механизма действия ( β -блокирующий эффект и способность к модуляции NO-эндотелием) указывают на положительные свойства этого оригинального препарата для лечения ИБС, в частности стабильной стенокардии напряжения (В.И. Бувальцев, 2001). Антиангинальный и антиишемический эффект небиволола развивается уже при дозе препарата 7,5 мг/сут., для получения сопоставимого антиангинльного эффекта требуется суточная доза метопролола 175 мг/сут (J.A.Ulvenstam,1991; J.Ruf и соавт., 1994).

Снижение АД на фоне небиволола приводит к улучшению вазодилатирующей функции эндотелия у пациентов АГ по сравнению с другими БАБ (M.Dawes и соавт., 1999).

Отрицательное отношение к применению БАБ у больных с неосложненной АГ, что было предметом исследования ASCOT, относится только к атенололу и не должно касаться других БАБ, тем более обладающих дополнительными свойствами (L.H.Lindholm и соавт., 2005).

Создание препаратов длительного действия способствует их однократному приему в сутки, что значительно повышает приверженность пациентов к лечению. К таким препаратам относится, в частности, небиволол – лечение им больных АГ I–II степени (5 мг/сут) приводило к значительному снижению уровня ДАД на 15,7±6.4 мм рт. ст. Нормализацию уровня ДАД (<90 мм рт. ст.) наблюдали у 92% больных, принимавших небиволол (J.Czuriga и соавт., 2003).

БАБ обладают значительными кардиопротективными эффектами. Лечение ими приводит к обратному развитию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ). Следует подчеркнуть, что влияние различных БАБ на динамику массы миокарда не одинаково, так атенолол в меньшей степени способствовал регрессии ГЛЖ.

В нескольких исследованиях продемонстрировано, что БАБ уменьшают смертность и риск повторного ИМ на 20–25% у больных после перенесенного ИМ (E.Anteman, E.Braunwald, 2001).

Метаанализ 82 рандомизированных исследований убедительно показал, что длительное применение БАБ уменьшает заболеваемость и смертность после острого ИМ, в том числе у пациентов с проведенной тромболитической терапией, применявших БАБ.

Доказано, что снижение относительного риска внезапной смерти на фоне терапии БАБ составляет от 30 до 50%.

Таким образом, все пациенты, перенесшие острый ИМ, должны при отсуствии противопоказаний получать БАБ.

Убедительно показано антиишемическое действие БАБ путем снижения потребности миокарда в кислороде (по-видимому, за счет урежения ЧСС и уменьшения силы сердечных сокращений), улучшения перфузии миокарда в фазу диастолы.

Позитивное действие небиволола, что показано в собственном исследовании, заключалось в увеличении времени до развития депрессии сегмента ST >1 мм и выраженности сегмента ST максимальной нагрузке по сравнению с плацебо. В другом исследовании небиволол значительно уменьшал максимальную выраженность депрессии сегмента ST , атенолол такими подобными свойствами не обладал.

Учитывая значительную частоту метаболических нарушений (прежде всего, углеводного обмена) и метаболическую нейтральность небиволола, применение этого БАБ является перспективным.

Исследования последних лет под твердили, что БАБ (не менее чем ИАПФ!) при длительном лечении уменьшают риск смерти, приводят к улучшению гемодинамических показателей, уменьшению клинических симптомов СН и частоты госпитализаций в связи с обострением ХСН (K.Swedberg и соавт., 2005).

Вследствие блокады симпатоадреналовой и РААС БАБ профилактируют процессы ремоделирования миокарда, уменьшают гипоксию, препятствуют гибели кардиомиоцитов путем некроза и апаптоза, сокращают застойные явления.

В последние годы завершены более двадцати крупных плацебо-контролируемых исследований по анализу эффективности и безопасности различных БАБ в лечении больных ХСН на фоне систолической дисфункции ЛЖ ишемического и некоронарогенного генеза.

Сочетание β -блокирующего эффекта и вазодилатирующих свойств посредством высвобождения NO делает небиволол весьма перспективным при лечении ХСН.

Уменьшая ЧСС, небиволол одновременно увеличивает ударный выброс, благодаря чему сердечный выброс практически не изменяется.

У больных ДКМП (II–III ФК по NYHA, ФВ равная и менее 35%) небиволол был эффективен, по собственным данным, в улучшении гемодинамических клинических показателей (снижение ЧСС при выполнении 6-минутного теста ходьбы).

Улучшение гемодинамических параметров отмечено при даче 5–7,5 мг/сут небиволола. Побочные эффекты небиволола, по нашим и литературным данным (L.Van Nueten), редки.

Оригинальным, важным и перспективным является воздействие небиволола на безболевую ишемию миокарда.

Известно, что патогенез и терапевтическое воздействие на эту форму ИБС практически не разработаны.

Снижение числа эпизодов безболевой ишемии миокарда на фоне применения небиволола представляется весьма важным антиишемическим компонентом терапии ИБС (A.Cherchi и соавт., 1991).

Гипотетически можно предположить, что описанный эффект небиволола объясняется наличием у него функции модуляции синтеза NO, благодаря чему регулируется сосудодвигательная функция эндотелия коронарных артерий (Ю.В. Гаврилов, В.А. Сулимов, В.И. Маколкин, 2007).

Отмеченное действие небиволола на безболевую ишемию миокарда при ИБС имеет определенное значение.

Особый интерес представляют результаты исследования SENJORS, в котором изучали влияние исключительно перспективного БАБ – небиволола на прогноз жизни и течение заболевания у больных ХСН (M.D.Flather и соавт., 2005).

Программа SENJORS, по существу, первое проспективное рандомизированное исследование, посвященное детальному анализу современного БАБ – небиволола.

Кроме того, это исследование анализировало больных с систолической и диастолической формами СН. У большинства включенных в это исследование больных отмечалась ХСН II–III ФК по классификации NYHA, возрастной контингент пациентов превышал 65 лет. Это чрезвычайно важно, так как, по сути, впервые доказано позитивное влияние препарата небиволол при ХСН именно пожилых пациентов.

Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 654
Предыдущая статьяПрименение Аспирина у кардиологических больных
Следующая статьяПневмонии: ступенчатая терапия амоксициллином/сульбактамом

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир