Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2012

Резюме. В данной публикации приводится обобщение результатов исследований эффективности азенапина и кратко рассматриваются предполагаемые механизмы его действия. Поскольку ранее было опубликовано несколько оригинальных статей и обзоров, посвященных азенапину, в данной публикации будет представлен синтез этих работ.
Ключевые слова: Азенапин, мания, шизофрения.
Asenapine: a synthesis of efficacy data in bipolar mania and schizophrenia (abstract)
Summary. This article briefly reviews the efficacy, as well as safety and tolerability, data pertaining to asenapine in bipolar mania and schizophrenia. Postulated mechanism of action is also reviewed. All displayed articles were reviewed: a synthesis is presented in this publication.
Key words: Asenapine, mania, schizophrenia.
Введение
Азенапин – атипичный антипсихотик, одобренный американским Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA) в августе 2009 г. для лечения шизофрении и маниакальных/смешанных эпизодов с или без психотических симптомов при биполярном расстройстве I типа у взрослых [1]. Дибензооксепинпирроловое производное азенапин является единственным антипсихотиком, который выпускается только в быстродиспергируемой лекарственной форме, быстро всасывается; кроме того, это единственный антипсихотик, разработанный на базе молекулы имеющегося на рынке традиционного антидепрессанта. Тот факт, что за основу при создании азенапина был взят тетрациклический антидепрессант миансерин, позволяет предполагать у него наличие антидепрессивных свойств. Кроме того, его способность блокировать дофаминовые рецепторы гипотетически указывает на то, что препарат должен снижать вероятность возникновения и/или усиления гипоманиакальных проявлений у больных биполярным аффективным расстройством [3].
В экспериментальных, фармакологических и электрофизиологических исследованиях, а также при изучении рецепторного связывания были получены данные, в соответствии с которыми азенапин по целому ряду фармакодинамических параметров имеет сходства (например, различный аффинитет к 5HT- и D2-рецепторам) и различия (например, относительное сродство к поверхностным рецепторам клеток) с другими атипичными антипсихотиками.
В данной публикации приводится обобщение результатов исследований эффективности азенапина и кратко рассматриваются предполагаемые механизмы его действия. Поскольку ранее было опубликовано несколько оригинальных статей и обзоров, посвященных азенапину, в данной публикации будет представлен синтез этих работ [1–4].
Методы
В базах PubMed был проведен поиск по термину азенапин. Затем были рассмотрены все обнаруженные публикации, среди которых для решения задач данной работы были отобраны исследования, являвшиеся частью пакета исследований, необходимых для регистрации в FDA по показаниям «биполярное аффективное расстройство» и «шизофрения». Кроме того, в данный обзор были включены публикации, касающиеся свойств азенапина, выявленных в ходе преклинических исследований. Результаты
Биполярная мания
Эффективность азенапина у взрослых больных с биполярной манией или смешанными аффективными эпизодами была установлена в ходе 2 идентичных по своему дизайну рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Эти работы опубликованы, а использовавшиеся в них методики и полученные результаты ранее уже были представлены в обзорах. Если коротко, то в данных исследованиях взрослые больные с маниакальными или смешанными аффективными эпизодами с или без психотических черт были рандомизированы на прием гибких доз сублингвальной лекарственной формы азенапина, начиная с дозировки 10 мг 2 раза в день, с возможностью снижения дозы до 5 мг 2 раза в день за период со 2 по 21-й дни терапии. В 2 исследованиях в качестве активного контроля использовался оланзапин, который в 1-й день назначался в дозе 15 мг, с возможностью в случае необходимости изменения его дозы в диапазоне от 5 до 20 мг. Первичным параметром эффективности в исследованиях являлось изменение общего балла по шкале оценки выраженности мании Янга (YMRS) за период от начала и до момента завершения исследования [2, 3].
В 2 исследованиях средняя суточная доза азенапина составила примерно 18 мг. Как на момент завершения исследования (т.е. на 21-й день), так и на 2-й день выявлялись достоверные различия от плацебо при использовании метода наименьших квадратов, а также по показателям динамики среднего (с учетом стандартной ошибки) значения баллов по шкале YMRS. Наличие или отсутствие психотической симптоматики не оказывало влияния на первичные и вторичные показатели эффективности. При применении оланзапина также наблюдались достоверные отличия от плацебо на 2 и 21-й дни; сравнение его эффективности с азенапином не было запланировано на стадии разработки протокола исследования и поэтому не проводилось. Наиболее частыми при применении азенапина нежелательными явлениями были сонливость, головокружения, экстрапирамидные побочные эффекты (кроме акатизии) и увеличение массы тела. Общее увеличение массы тела при применении азенапина (т.е. увеличение изначальной массы тела не менее чем на 7%) наблюдалось приблизительно у 4–6% больных (за вычетом показателей в группе плацебо). При применении оланзапина этот показатель находился на уровне от 12 до 14% (за вычетом показателей в группе плацебо).
В недавно опубликованном ретроспективном анализе было показано, что применение азенапина значительно снижает выраженность депрессивной симптоматики, оцениваемой при помощи шкалы для оценки депрессии Монтгомери–Асберг (MADRS), а также по показателям достижения ремиссии (общего балла по шкале MADRS 12 и менее) [5]. В данной ретроспективной работе, основанной на результатах 2 исследований купирующей терапии маниакальных состояний, было выявлено 3 группы пациентов:
1) больные с общим баллом по шкале MADRS 20 и более (n=132); 2) больные с тяжестью заболевания по шкале Общего клинического впечатления, адаптированной для оценки депрессивных нарушений в рамках биполярного аффективного расстройства (Clinical Global Impression for Bipolar Disorder Depression, CGT BP-D), 4 балла и более (n=170); и
3) больные с диагнозом смешанного аффективного эпизода (n=302). В 1-й группе на 7 и 21-й дни терапии снижение общего балла по шкале MADRS при применении азенапина оказалось статистически значимо более выраженным, чем при применении плацебо. Во 2 и 3-й группах улучшение показателей по шкале MADRS достигло статистической значимости к 7-му дню. В этих группах была значительна частота достижения ремиссий на 7 и 21-й дни терапии. Больные, включавшиеся в эти исследования, затем имели право включаться в 9- и 40-недельные расширенные исследования [4]. Код исследования не раскрывался вплоть до 12-й недели исследования. Тем больным, которые на стадии купирующей терапии получали плацебо, на стадии расширенных исследований получали азенапин и включались только в анализ переносимости и безопасности препарата. Результаты 9-недельного расширенного исследования показали, что средняя динамика исходных показателей общего балла по шкале YMRS составила -24,4 (±8,7) балла при применении азенапина и -23,9 (±7,9) балла при применении оланзапина. Азенапин и оланзапин не различались по выраженности снижения общего показателя по шкале YMRS. Экстрапирамидные симптомы (ЭПС) любого типа возникали у 10, 15 и 13% больных в группах плацебо/азенапина, азенапина и оланзапина соответственно. Доля пациентов с клинически выраженным увеличением массы тела при применении оланзапина оказалась выше: 31% в сравнении с 19% при применении азенапина.
Во время 40-недельного расширенного исследования была выявлена нонинтериорность азенапина (т.е. что он не хуже) в сравнении с оланзапином. Среди ЭПС наиболее часто сообщалось о возникновении акатизии, которая проявлялась у 11,4% больных, принимавших азенапин, и у 10,3%, получавших оланзапин. Тем не менее в исследовании не отмечалось статистически значимых изменений изначального балла по шкалам оценки непроизвольных патологических движений (AIMS), акатизии Барнса (BARS) или Симпсона–Ангуса (SAS). Более того, при применении азенапина не наблюдалось достоверных изменений и на стадии купирующей терапии; отклонения от низких или нормальных значений тощаковой глюкозы возникали лишь у 10, 26 и 22,2% больных в группах плацебо/азенапина, азенапина и оланзапина соответственно. Не отмечалось значимых изменений в уровнях печеночных трансаминаз и пролактина. Наконец, не выявлялось существенных изменений в параметрах электрокардиографии.
Шизофрения
Эффективность азенапина при купирующей терапии шизофрении показана также в 2 плацебо-контролируемых исследованиях [6, 7]. Необходимо отметить, что среди исследований азенапина при шизофрении были неудавшиеся и исследования с отрицательными результатами. (Неудавшееся и негативное исследование использовало оланзапин в качестве активного контроля.) Остается неясным, существует ли какой-либо единый фактор, объясняющий то, что 2 исследования этого препарата не смогли продемонстрировать его преимущество над плацебо при проведении купирующей терапии шизофрении. Следует, однако, отметить, что в отношении приблизительно 50% препаратов для лечения психических расстройств среди исследований, зарегистрированных FDA, встречаются неудачные и исследования с отрицательными результатами. Тем не менее в данном обзоре авторы коснулись лишь результативных исследований купирующей терапии азенапином и его профилактической эффективности. Исследования купирующей терапии имели продолжительность 6 нед; в них в качестве препаратов активного контроля использовались рисперидон (3 мг 2 раза в день) и галоперидол (4 мг 2 раза в день). В отличие от изучения азенапина при биполярном аффективном расстройстве, где стартовая доза препарата составила 10 мг 2 раза в день, в исследованиях шизофрении эффективной являлась доза 5 мг 2 раза в день при отсутствии свидетельств о наличии зависимости эффективности от дозировки (хотя такая зависимость была определена в отношении переносимости). На момент окончания исследования среднее изменение первоначальных значений основного параметра эффективности (балла по шкале оценки позитивных и негативных синдромов – PANSS) оказалось достоверно большим при применении азенапина в сравнении с плацебо. В отличие от него рисперидон не смог продемонстрировать отличия от плацебо по динамике общего балла по шкале PANSS. Применение азенапина было также связано с достоверным по сравнению с плацебо улучшением баллов негативной подшкалы PANSS, рисперидон же при осуществлении данного сравнения вновь не смог достоверно превзойти плацебо. Преимущество азенапина во влиянии на негативные симптомы не было связано с более высокой частотой возникновения ЭПС в группе рисперидона. Исходя из этих результатов, а также основываясь на преклинических данных и химической природе азенапина, спонсор (Merck/Lundbeck) решили оценивать эффективность азенапина при шизофрении с акцентом на эффективность в отношении негативных симптомов. В повторном исследовании препарата при купирующей терапии шизофрении, в котором в качестве активного препарата сравнения использовался галоперидол, оба препарата продемонстрировали способность вызывать достоверную редукцию изначальных показателей общего балла по шкале PANSS.
Азенапин также изучался в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, которым предшествовал 26-недельный открытый прием препарата [7]. Основным параметром эффективности в этом исследовании являлся показатель времени до наступления обострения/угрозы обострения на двойном слепом этапе исследования; обострение/угроза обострения регистрировались на основании показателей рейтинговых шкал или клинического суждения исследователей. За формальные критерии обострения/угрозы обострения были приняты значения баллов по шкале CGI-S≥4 в течение не менее 2 дней на одной неделе в сочетании с увеличением общего балла по шкале PANSS на 20% и более от значений, зарегистрированных на момент начала двойного слепого этапа (или увеличением на 10 баллов и более, если при рандомизации общий балл по шкале был 50 и менее), значением пунктов «враждебность» или «отказ от сотрудничества» шкалы PANSS≥5 баллов, или 5 баллов и более по двум из трех пунктов шкалы PANSS «необычное содержание мыслей», «дезорганизация мышления» или «галлюцинаторное поведение».
Кроме того, в исследовании отслеживались такие нежелательные явления, как суицидальный риск и необходимость вмешательства, будь то назначение сопутствующего препарата, госпитализация или что-либо другое. При применении азенапина время до обострения/угрозы обострения и выхода из исследования вне зависимости от причины было статистически значимо более длительным по сравнению с плацебо. В соответствии с этим частота обострения и угрожающие обострением состояния значительно реже встречались в группе азенапина. Профиль нежелательных явлений препарата у пациентов, страдающих шизофренией, в целом соответствовал таковому в исследованиях его применения при биполярном аффективном расстройстве.
Азенапин: нейробиологические мишени
Свойства азенапина изучались в фармакологических, электрофизиологических, экспериментальных исследованиях, а также в исследованиях рецепторного связывания. In vitro исследования связывания с человеческими рецепторами показали, что азенапин с высокой степенью сродства блокирует 5HT2A-, 5HT2B-, 5HT2C-, 5HT5A-, 5HT6- и 5HT7-рецепторы и обладает мощным антагонизмом в отношении дофаминергических (D2- и D3-), a-адренергических (a1A-, a2A-, a2B-, a2C-) и гистаминергических (H1-, H2-) рецепторов, не оказывая заметного влияния на активность мускариновых холинергических рецепторов. Кроме того, азенапин является агонистом 5HT1A-рецепторов. Показано, что в дозах 5 и 10 мг 2 раза в день азенапин оккупирует более 80% D2-рецепторов [8–10]. Исходя из этих лабораторных данных, можно прогнозировать, что препарат должен ассоциироваться с минимальными холинергическими побочными эффектами и обладать низкой способностью вызывать седацию/сонливость и повышать аппетит. Более высокое сродство с 5HT2A- в сравнении с D2-рецепторами является общим свойством атипичных антипсихотиков, благодаря чему, возможно, реализуется более низкая способность вызывать ЭПС. Однако способность блокировать 5HT2A-рецепторы не является фактором, ослабляющим выраженность ЭПС [11, 12]. Кроме того, эти данные позволили предположить у азенапина наличие антидепрессивного, нормотимического и антипсихотического эффектов. Было также показано, что азенапин приводит к дозозависимому увеличению дофаминовой импульсации в медиальной префронтальной коре (mPFC) и гиппокампе. Также препарат пропорционально вводимой дозе вызывает увеличение ацетилхолиновой (Ach) передачи в mPFC и гиппокампе, но не в прилежащем ядре. Эффекты азенапина на кругооборот дофамина блокируются предварительным введением антагониста 5HT1A- и D4-рецепторов WAY 100635 [13, 14]. Все вместе это может свидетельствовать о наличии у азенапина свойств когнитивного стимулятора, антидепрессивного эффекта и антинегативных свойств.
В этой связи следует учитывать, что у препаратов, обладающих модулирующим действием на дофаминергическую нейропередачу, выявлена способность облегчать выраженность расстройств внимания и аффективной симптоматики у пациентов с различными психическими заболеваниями.
Обнаружено влияние азенапина на NMDA-рецепторы. Длительное применение азенапина приблизительно на 25–30% понижает способность NMDA/MK-801 связываться с их модуляторными центрами связывания в прилежащем ядре (NAc), медиальных отделах хвостатого ядра и скорлупы (CPu). Азенапин не влияет на связывание [3H] глицина с его модуляторными сайтами на NMDA-рецепторах. Азенапин в дозозависимой манере снижает способность [3H] AMPA взаимодействовать с AMPA-рецепторами в CA1- и CA3-областях гиппокампа (Tarazi и соавт.) [9]. Азенапин также уменьшает выраженность когнитивных расстройств (например, распознавание нового объекта), вызванных субхроническим введением фенциклидина (PCP). Противодействующий эффект азенапина в отношении PCP-индуцированного дефицита тормозится блокадой D1-рецепторов [9]. Таким образом, данные преклинических фармакодинамических исследований позволяют предположить у азенапина свойства когнитивного стимулятора.
О наличии у азенапина антидепрессивного действия также свидетельствуют результаты исследований на модели индуцированной хроническим легким стрессом «ангедонии». В условиях данного эксперимента азенапин вызывает полную редукцию ангедонии, что сопоставимо с эффектами традиционных антидепрессантов [15].

Заключение
Имеются данные, что азенапин эффективен при острых маниакальных/смешанных состояниях с или без психотических черт, а также при психотических эпизодах шизофрении. Кроме того, получены эмпирические свидетельства высокой купирующей эффективности азенапина в отношении острых маниакальных состояний и его профилактического действия в отношении обострений шизофрении. Ретроспективный анализа показал, что азенапин обладает выраженным влиянием на депрессивную симптоматику у больных, перенесших острую манию. Также имеются указания, что азенапин может обладать более выраженным по сравнению с оланзапином и рисперидоном антинегативным действием. Фармакодинамический профиль азенапина позволяет судить о возможном наличии благоприятного действия препарата на проявления когнитивного дефицита.
Азенапин в меньшей степени, чем оланзапин, склонен вызывать увеличение массы тела, однако у некоторых пациентов при его применении может наблюдаться клинически значимое увеличение массы тела. У большинства пациентов азенапин не вызывает выраженных изменений метаболических показателей, тем не менее у некоторых лиц прием препарата может вызывать опасные отклонения. В этой связи было бы некорректно характеризовать его как «нейтральный в отношении влияния на вес и метаболизм». У некоторых больных азенапин способен оказывать седативное действие и вызывать ЭПС. В настоящее время не имеется данных относительно ассоциации между приемом препарата и хроническим повышением уровня пролактина в крови или токсическими эффектами на сердечно-сосудистую систему. Такие свойства препарата, как его доступность в сублингвальной лекарственной форме и способность к быстрому всасыванию, являются его достоинствами и будут особенно востребованы у определенного контингента больных. Для других же больных существенным ограничением будет являться необходимость придерживаться определенных временных рамок между приемами азенапина и пищи/воды (по крайней мере
10 мин). Примерно у 1–5% больных азенапин может вызывать дисгезию (т.е. возникновение неприятного вкуса во рту) и/или нарушения чувствительности (гипостезию/парестезию) в области рта. Исследования на здоровых добровольцах показали, что встречаемость этих расстройств может быть и выше. В США в качестве альтернативы стандартной лекарственной формы азенапина в наличии имеется лекарственная форма со вкусом черной вишни. Как и в отношении других препаратов этого класса, имеется существенный недостаток данных относительно эффективности и безопасности сочетания азенапина с другими атипичными антипсихотиками. Последующие исследования препарата направлены на изучение его эффектов при лечении депрессивных нарушений в рамках биполярного аффективного и большого депрессивного расстройств, а также при терапии негативных симптомов, связанных с шизофренией.
В заключение следует отметить, что, несмотря на всю широту арсенала средств, использующихся для лечения различных фаз биполярного аффективного расстройства и шизофрении, у большинства больных не удается достигнуть стабильной симптоматической ремиссии или подобрать терапию с приемлемым уровнем переносимости, что стимулирует разработку новых лекарственных средств.

Реферировал Т.С.Сюняков