Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
Психоневрологический диспансер №15 г. Москвы
В последние десятилетия круг препаратов, используемых в лечении стрессовых расстройств, прежде всего посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), расширился. В терапии применяются атипичные нейролептики, нормотимики, a-адренергические препараты [1–11], входят в широкую врачебную практику и новые анксиолитики, например бушпирон [8, 11]. Однако антидепрессанты по-прежнему остаются основной группой психотропных препаратов для купирования симптоматики стрессовых расстройств; по мнению некоторых авторов, препараты другого действия не должны рассматриваться в этом качестве [12, 13]. В пользу такого подхода свидетельствует и частая коморбидность ПТСР с расстройствами депрессивного круга: большим депрессивным эпизодом, тревожным расстройством, злоупотреблением алкоголем и наркотическими веществами, в лечении которых центральное или одно из важнейших мест принадлежит антидепрессантам. Некоторые исследователи полагают, что “основной симптоматике ПТСР всегда сопутствует депрессия, которая доминирует на начальных стадиях” [14]. Следует отметить, что развитие депрессивного эпизода и тревожного расстройства нередко также связано со стрессовыми факторами, что указывает на схожие со стрессовыми расстройствами патогенетические механизмы [15–17]. Это отчасти подтверждается результатами современных исследований патофизиологических изменений, сопровождающих развитие ПТСР. Хотя данные исследований в этой области достаточно противоречивы и объясняющие их теории иногда носят взаимоисключающий характер, представляется доказанным, что патофизиология ПТСР характеризуется активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, повышением концентрации кортикотропин-рилизинг-гормона, колебаниями уровня кортизола в крови, снижением чувствительности периферических рецепторов к глюкокортикоидам, дизрегуляцией серотонинергической и норадренергической нейротрансмиттерных систем и иммунной системы, нарушением структуры гиппокампа [15–20]. В соответствии с представлениями о механизмах действия антидепрессанты должны наиболее полно и многосторонне корректировать указанные изменения.
Группы симптомов при стрессовых расстройствах В настоящее время в клинической картине ПТСР западные исследователи, которые основываются на использовании специальных верифицированных диагностических шкал для анализа клинических параметров расстройства, например шкалы травмы Девидсона (Davidson Trauma Scale – DTS) [21] и др., выделяют три относительно независимых класса симптомов. К первому классу симптомов, названному “вторжение прошлого” (reexperiencing/intrusion), отнесено все, что связано с возвращением переживаний травматического события, в том числе навязчивые воспоминания и образы, изменения сознания, сновидения. Второй класс – “избегание и отгороженность” (avoiding/numbing), включает в себя избегание стимулов, напоминающих о травме, замкнутость, эмоциональную притупленность, снижение активности и социальных контактов, сужение интересов. Последняя “инсомническая” группа симптомов (hyperarousal) представлена нарушениями засыпания и пробуждениями (отдельные авторы присоединяют к ней и кошмарные сновидения, которые по основному принципу входят в класс “вторжение прошлого”). Импульсивное и агрессивное поведение не выделены в особый класс, но часто связываются с проявлениями “избегания и отгороженности” (см. схему). Несмотря на условность такого выделения, оно имеет право на существование, так как три класса симптомов представлены в каждом случае в разной степени, могут иметь различную динамику, неодинаково реагировать на лекарственную терапию.
Возникновение характерных для ПТСР симптомов в ранний период после травмы В истории развития понятия ПТСР не раз дискутировались временные границы его возникновения, а именно: с какого периода времени после воздействия тяжелого стрессового раздражителя можно говорить о развитии ПТСР. МКБ-10 определяет этот период в промежутке от нескольких недель до 6 мес, DSM-IV – начиная от 4 нед [22, 23]. Вместе с тем практика показывает, что многие характерные для ПТСР симптомы, такие как навязчивые воспоминания о психической травме, кошмарные сновидения с возвращением травматических переживаний, эмоциональная притупленность, снижение социальной активности и поведение избегания, могут наблюдаться в более ранний период. Д.Ю.Вельтищев, Г.С.Банников [24] отметили подобную симптоматику у части лиц, обратившихся за помощью после трагедии в Беслане на 6–11-й день после окончания террористического акта; сходные наблюдения имеются у автора данной статьи, наблюдавшего пострадавших в Беслане после 20-го дня трагедии. M.Masone [25], изучавшая стрессовые расстройства у женщин после внезапного аборта на фоне нормально протекавшей беременности, заключила, что врач “может не рассматривать различия между диагнозами острого стрессового расстройства (DSM-IV. – Прим. авт.) и ПТСР”, поскольку основное различие между ними лишь во времени возникновения или продолжительности существования таких характерных симптомов. Проявления таких стрессовых расстройств в ранний период после травматического события также подразделяются на описанные выше классы [26], применение антидепрессантов в таких случаях не имеет существенного отличия от их использования при ПТСР.
Классы симптомов ПТСР
Антидепрессанты, используемые в лечении стрессовых расстройств (дозы, побочные эффекты коррекции проявлений, характерных для ПТСР)
Название препарата
Доза, мг в сутки
Побочные действия
Амитриптилин
75–200
Антихолинергические эффекты
Кардиоваскулярные эффекты
Увеличение массы тела
Седация
Легкость передозировки, возможность летального исхода при передозировке
Имипрамин
Ажитация
Легкость передозировки
Фенелзин
45–90
Несовместимость с большим количеством лекарств и пищевых
продуктов
Возможность летального исхода при передозировке или
употреблении несовместимых препаратов
Флувоксамин
100–300
Головные боли
Тошнота
Утомляемость
Инсомния и нарушения аппетита
Флуоксетин
20–60
Подавление аппетита
Инсомния
Сертралин
50–100
Диарея
Пароксетин
20–40
Сексуальные нарушения
Ремерон (миртазапин)
15–45
Повышение аппетита
Боли в эпигастрии
Антидепрессанты, используемые в лечении ПТСР Первыми антидепрессантами, действие которых при ПТСР было изучено, являлись трициклические (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Исследования 70–80-х годов показали эффективность амитриптилина, имипрамина и фенилзина [27–29]. В последнее десятилетие в исследованиях препараты этих групп отошли на второй план. Одни современные авторы полагают, что эффективность и безопасность применения ТЦА и ИМАО при ПТСР не была доказана в продолжительных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях [30]. Другие считают, что хотя ТЦА и ИМАО были исследованы в небольшом количестве двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, результаты этих исследований были “обнадеживающими”. При этом ИМАО в целом несколько превосходят ТЦА по эффективности, но чаще оставляют резидуальную симптоматику; к недостаткам обеих групп относят значительные побочные эффекты, прежде всего кардиоваскулярные, а также легкость возникновения передозировки [8, 31]. ТЦА выявили свое влияние преимущественно на симптоматику группы “вторжение прошлого” и были менее эффективны в отношении проявлений “избегания и отгороженности” [10]. Следует отметить, что отдельные современные нерандомизированные исследования демонстрируют достаточно высокую эффективность ТЦА при ПТСР [26, 32], в частности R. Robert и соавт. показали, что лечение имипрамином детей с клиникой острого стрессового расстройства по DSM-IV дало у 80% полную ремиссию симптомов инсомнической группы и группы “вторжение прошлого”. В настоящее время наиболее часто из антидепрессантов в лечении ПТСР используются ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС), прежде всего пароксетин, сертралин и флуоксетин, а также флувоксамин и циталопрам. Большинство исследователей считают ИОЗС препаратами первого ряда в лечении ПТСР [6–9, 33–38]. Пароксетин и сертралин рекомендованы как средства для лечения ПТСР американским стандартом (US Food and Drug Administration) [7, 8]. Влияние этих 2 препаратов на симптоматику стрессовых расстройств является наиболее изученным, в том числе в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Пароксетин показал себя эффективным в купировании симптомов ПТСР, в том числе в отношении расстройств сна, а также в улучшении качества жизни страдающих стрессовыми расстройствами [31, 39]. Исследователи определили, что сертралин высокоэффективен и обладает одним из лучших профилей безопасности из антидепрессивных средств, применяемых при стрессовых расстройствах [40–44]. При этом в одних работах указано на то, что наличие побочных эффектов даже при 28-недельной терапии не превышает 10% от общего числа пролеченных случаев [40], в других же продемонстрировано, что только выбывание из исследования по причине развития побочных эффектов составляет от 8,6% при 24-недельной до 13% при 10-недельной терапии [41, 43]. Основными побочными эффектами при применении сертралина были инсомния, диарея, тошнота, утомляемость, пониженный аппетит. В исследованиях продемонстрировано, что воздействие сертралина на возбудимость и раздражительность проявлялось с 1-й недели лечения, а уменьшение эмоционального напряжения, связанного с воспоминаниями о случившемся, ангедонии, отгорженности, эмоциональной притупленности, настороженности отмечено начиная с 6-й недели курса [44]. Флуоксетин также доказал свою эффективность в отношении симптоматики стрессовых расстройств и в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидивов ПТСР [45–47]. В наибольшей степени препарат воздействует, как и все ИОЗС, на проявления “избегания и отгороженности”. Следует отметить, что, как и другие ИОЗС, флуоксетин может вызывать бессонницу – достаточно неприятное явление для стрессовых расстройств, характеризующихся расстройствами сна. M.Hertzberg и соавт. [48] нашли результативность использования флуоксетина в качестве поддерживающей терапии у лиц с хроническим течением ПТСР после пережитого в прошлом боевого стресса крайне низкой. По их предположению, флуоксетин эффективен при ПТСР, развивающемся в мирное время, преимущественно у женщин, которое характеризуется менее тяжелой симптоматикой, и в гораздо меньшей степени воздействует на стрессовые расстройства у мужчин, связанные с психической травмой военного времени. Однако данная работа была построена на малом количестве материала (12 человек), использовала меньшие дозировки флуоксетина (20–60, в среднем 48 мг в сутки) в сравнении с цитируемыми (20–80, в среднем 53 и 57 мг в сутки), в последних исследованиях основной группой больных были мужчины, расстройство у которых было связано с военным опытом. На фоне публикаций, подтверждающих высокую в сравнении с плацебо эффективность ИОЗС, особняком стоит работа P.Tucker и соавт. [49], не нашедших отличий сертралина и циталопрама от плацебо в воздействии на клиническую картину ПТСР в целом, как и другие исследователи, отразившие, что наибольший эффект ИОЗС проявляется в снижении симптомов группы “избегание и отгороженность”. Авторы также отметили побочные эффекты препаратов – бессонницу и гастроинтестинальные нарушения, наиболее выраженные у сертралина, нарушения аппетита, утомляемость и сексуальные расстройства у циталопрама. В целом инсомния представляется крайне нежелательным последствием лечения, так как расстройства сна занимают значительное место в клинике ПТСР, возможно, играют значительную роль в его патогенетических механизмах, достаточно часто резистентны к различным видам фармакологической коррекции [50–53]. Именно нарушения сна и симптомы группы “вторжение прошлого” часто остаются резистентными к терапии ИОЗС, требуют назначения иных антидепрессантов, атипичных нейролептиков, препаратов адренергического действия [5, 6, 53–55]. В последние годы пристальное внимание ученых и врачей обращено на такие антидепрессанты, как тразадон, нефазадон, венлафаксин и ремерон (миртазапин). Рандомизированные, в том числе и сравнительные, исследования показали, что эти препараты не уступают по эффективности и переносимости ИОЗС в лечении стрессовых расстройств, при этом быстрее и лучше устраняют расстройства сна, в большей степени воздействуют на симптоматику “вторжение прошлого” (см. таблицу) [54, 56–62]. Из перечисленных препаратов ремерон (миртазапин) является наиболее хорошо изученным и известным для специалистов. В исследованиях было показано, что его эффективность в лечении ПТСР не меньше, чем у ИОЗС, при том что эффект развивался значительно быстрее [61, 62]. Ряд характеристик ремерона, отмеченных в многочисленных исследованиях, делает его многообещающим фармакологическим препаратом в использовании при стрессовых расстройствах. Ремерон оказывает двойное селективное действие как на серотонинергическую, так и норадренергическую нейротрансмиттерные системы. В исследованиях найдено нормализующее действие миртазапина на дизрегуляцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы и уровень кортизола [63, 64]. Антидепрессивное и анксиолитическое действие ремерона развивается раньше, чем у ИОЗС [65, 66], ему свойственно улучшать сон с начала лечения, уменьшать фобическое “избегание” [67]. Собственный опыт автора статьи, полученный в работе с пострадавшими от террористического акта в Беслане, убеждает в необходимости применения эффективного безопасного препарата для лечения начальных стадий стрессовых расстройств с уже развивающимися проявлениями, характерными для ПТСР. Ремерон был особенно эффективен в случаях, когда требовались быстрый эффект, быстрая коррекция расстройств сна и мучительных сновидений, определявших нарастание тяжести симптоматики. К тому же в таких случаях у лиц, перенесших трагедию, часто наблюдался пониженный аппетит. Рекомендованная продолжительность курсовой терапии антидепрессантами при стрессовых расстройствах составляет не менее 3 мес. С учетом склонности симптоматики к рецидивам многие исследователи настаивают на продолжительности лечения 12–24 мес при развитии и хронизации ПТСР [30]. В цитируемых работах в основном рассматриваются возможности монотерапии, и лишь в случае резистентности авторы предлагают прибегать к смешанному лекарственному воздействию, совмещая антидепрессанты между собой или прибегая к препаратам других групп. Исключение составляет применение анксиолитиков в основном на начальных стадиях воздействия, как правило, при применении ИОЗС. Фармакотерапия антидепрессантами рассматривается в сочетании с психотерапией и реабилитационными мерами.
Заключение Сравнительный анализ современных данных литературы демонстрирует характерное различие между прошлым и настоящим в применении антидепрессантов при стрессовых расстройствах. Применяемые в прошлом ТЦА и ИМАО имели значительно худший профиль переносимости, улучшали в большей степени симптоматику групп “вторжение прошлого” и “инсомнии”, оставляли больше резидуальных расстройств и не были достаточно исследованы в соответствии с современными требованиями. Являющиеся в настоящий момент I линией в лечении ПТСР ИОЗС доказали свою эффективность в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, влияют в большей степени на проявления “избегания и отгороженности”, что, по-видимому, связано с улучшением качества жизни больных, и в меньшей степени на нарушения сна. Они гораздо более хорошо переносимы, но имеют достаточно частым побочным эффектом бессонницу, которая может крайне негативно отражаться на общем состоянии пациентов, и так страдающих от расстройств сна. Из новых антидепрессантов ремерон (миртазапин), получивший наибольшую известность в нашей стране, обладает не меньшей эффективностью и переносимостью, чем сертралин и пароксетин, и влияет на весь комплекс симптомов стрессовых расстройств, в том числе на проявления “вторжения прошлого”. В случаях с быстрым нарастанием тяжести симптоматики, выраженными расстройствами сна, пониженным аппетитом, коморбидной тревогой ремерон представляется препаратом выбора. К сожалению, врачи на местах не всегда знакомы с современными тенденциями в применении антидепрессантов при ПТСР, не используют широкопрофильные препараты. Хотя, как показывает опыт, основные ИОЗС и ремерон (несмотря на трудности снабжения дорогостоящими препаратами) имеются в оснащении медицинской службы при развитии масштабных трагедий.
Список исп. литературыСкрыть список 1. Davidson JR. Biological therapies for posttraumatic stress disorder: an overview. J Clin Psychiatry 1997; 58 (Suppl. 9): 29–32. 2. Hageman I, Andersen HS, Jorgensen MB. Post-traumatic stress disorder: a review of psychobiology and pharmacotherapy. Acta Psychiatr Scand 2001 Dec; 104 (6): 411–22. 3. Kreidler MC, Briscoe LA, Beech RR. Pharmacology for post-traumatic stress disorder related to childhood sexual abuse: a literature review. Perspect Psychiatr Care 2002 Oct-Dec; 38 (4): 135–45. 4. Marmar CR, Neylan TC, Schoenfeld FB. New directions in the pharmacotherapy of posttraumatic stress disorder. Psychiatr Q 2002 Winter; 73 (4): 259–70. 5. Berlant J. New drug development for post-traumatic stress disorder. Curr Opin Investig Drugs 2003 Jan; 4 (1): 37–41. 6. Donnelly CL. Pharmacologic treatment approaches for children and adolescents with posttraumatic stress disorder. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am 2003 Apr; 12 (2): 251–69. 7. Hamner MB, Robert S, Frueh BC. Treatment-resistant posttraumatic stress disorder: strategies for intervention. CNS Spectr 2004 Oct; 9 (10): 740–52. 8. Asnis GM, Kohn SR, Henderson M, Brown NL. SSRIs versus non-SSRIs in post-traumatic stress disorder: an update with recommendations. Drugs 2004; 64 (4): 383–404. 9. Schoenfeld FB, Marmar CR, Neylan TC. Current concepts in pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder. Psychiatr Serv 2004 May; 55 (5): 519–31. 10. Sutherland SM, Davidson JR. Pharmacotherapy for post-traumatic stress disorder. Psychiatr Clin North Am 1994 Jun; 17 (2): 409–23. 11. Lange JT, Lange CL, Cabaltica RB. Primary care treatment of post-traumatic stress disorder. Am Fam Physician 2000 Sep 1; 62 (5): 1035–40, 1046. 12. Cyr M, Farrar MK. Treatment for posttraumatic stress disorder. Ann Pharmacother 2000 Mar; 34 (3): 366–76. 13. Weintraub D, Ruskin PE. Posttraumatic stress disorder in the elderly: a review. Harv Rev Psychiatry 1999 Sep-Oct; 7 (3): 144–52. 14. Волошин В.М. Типология хронического посттравматического стрессового расстройства. Журн. неврол. и психиатр. им. Корсакова. 2004; 1 (104): 17–23. 15. Strohle A, Holsboer F. Stress responsive neurohormones in depression and anxiety. Pharmacopsychiatry 2003 Nov; 36 (Suppl. 3): S207–14. 16. Hindmarch I. Beyond the monoamine hypothesis: mechanisms, molecules and methods. Eur Psychiatry 2002 Jul; 17 (Suppl. 3): 294–9. 17. Malberg JE. Implications of adult hippocampal neurogenesis in antidepressant action. J Psychiatry Neurosci 2004 May; 29 (3): 196–205. 18. Brunello N, Davidson JR, Deahl M et al. Posttraumatic stress disorder: diagnosis and epidemiology, comorbidity and social consequences, biology and treatment. Neuropsychobiology 2001; 43 (3): 150–62. 19. Raison CL, Miller AH. When not enough is too much: the role of insufficient glucocorticoid signaling in the pathophysiology of stress-related disorders. Am J Psychiatry 2003 Sep; 160 (9): 1554–65. 20. Кекелидзе З.И., Портнова А.А. Посттравматическое стрессовое расстройство у детей и подростков. Журн. неврол. и психиатр. им. Корсакова. 2002; 102 (12): 56–61. 21. Davidson JR et al. Assessment of a new self-rating scale for hosttraumatic stress disorder. Psychological Med 1997; 27: 153–60. 22. Психические расстройства поведения (F00-F99) (Класс V МКБ-10, адаптированный для использования в Российской Федерации. Минеистерство здравоохранения Российской Федерации. М., 1998. 23. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder, 4th ed. American Psychiatric Association. American Psychiatric Press. Washington, DC, 1994. 24. Вельтищев Д.Ю., Банников Г.С. Острые стрессовые расстройства у пострадавших от террористического акта в г. Беслане. Материалы Первого национального конгресса по социальной психиатрии: Психическое здоровье и безопасность в обществе. М., 2–3 декабря 2004 года, с. 28. 25. Masone M. Acute and Post-traumatic Stress Disorder After Spontaneous Abortion. Am Family Physician 2000; 15: 3. 26. Robert R, Meyer WJ 3rd, Villarreal C, Blakeney PE, Desai M, Herndon D. An approach to the timely treatment of acute stress disorder. J Burn Care Rehabil 1999 May-Jun; 20 (3): 250–8. 27. Albucher RC, Liberzon I. Psychopharmacological treatment in PTSD: a critical review. J Psychiatr Res 2002 Nov-Dec; 36 (6): 355–67. 28. Meek JK, Kablinger A. Antidepressants and posttraumatic stress disorder. J La State Med Soc 1998 Oct; 150 (10): 487–9. 29. Bandelow B, Zohar J, Hollander E et al. WFSBP Guidelines For the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders. World J Biol Psychiatry 2002 Oct; 3 (4): 171–99. 30. Stein DJ, Bandelow B, Hollander E et al. WCA Recommendations for the long-term treatment of posttraumatic stress disorder. CNS Spectr 2003 Aug; 8 (8 Suppl. 1): 31–9. 31. Davidson JR. Treatment of posttraumatic stress disorder: the impact of paroxetine. Psychopharmacol Bull 2003 Spring; 37 (Suppl. 1): 76–88. 32. Traut A, Kaminer D, Boshoff D, Seedat S, Hawkridge S, Stein DJ. Treatment utilisation and trauma characteristics of child and adolescent inpatients with posttraumatic stress disorder. Curationis 2003 Aug; 26 (2): 44–8. 33. Neal LA, Shapland W, Fox C. An open trial of moclobemide in the treatment of post-traumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol 1997 Jul; 12 (4): 231–7. 34. Davidson JR, Connor KM. Management of posttraumatic stress disorder: diagnostic and therapeutic issues. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl. 18): 33–8. 35. Hidalgo RB, Davidson JR. Selective serotonin reuptake inhibitors in post-traumatic stress disorder. J Psychopharmacol 2000 Mar; 14 (1): 70–6. 36. Albucher RC, Liberzon I. Psychopharmacological treatment in PTSD: a critical review. J Psychiatr Res 2002 Nov-Dec; 36 (6): 355–67. 38. Schoenfeld FB, Marmar CR, Neylan TC. Current concepts in pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder. Psychiatr Serv 2004 May; 55 (5): 519–31. 39. Tucker P, Beebe KL, Burgin C et al. Paroxetine treatment of depression with posttraumatic stress disorder: effects on autonomic reactivity and cortisol secretion. J Clin Psychopharmacol 2004 Apr; 24 (2): 131–40. 40. Londborg PD, Hegel MT, Goldstein S et al. Sertraline treatment of posttraumatic stress disorder: results of 24 weeks of open-label continuation treatment. J Clin Psychiatry 2001 May; 62 (5): 325–31. 41. Davidson JR, Rothbaum BO, van der Kolk BA et al. Multicenter, double-blind comparison of sertraline and placebo in the treatment of posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry 2001 May; 58 (5): 485–92. 42. Davidson J, Pearlstein T, Londborg P et al. Efficacy of sertraline in preventing relapse of posttraumatic stress disorder: results of a 28-week double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2001 Dec; 158 (12): 1974–81. 43. Zohar J, Amital D, Miodownik C et al. Double-blind placebo-controlled pilot study of sertraline in military veterans with posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol 2002 Apr; 22 (2): 190–5. 44. Davidson JR, Landerman LR, Farfel GM, Clary CM. Characterizing the effects of sertraline in post-traumatic stress disorder. Psychol Med 2002 May; 32 (4): 661–70. 45. Connor KM, Sutherland SM et al. Fluoxetine in post-traumatic stress disorder. Randomised, double-blind study. Br J Psychiatry 1999 Jul; 175: 17–22. 46. Martenyi F, Brown EB, Zhang H et al. Fluoxetine versus placebo in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2002 Mar; 63 (3): 199–206. 47. Martenyi F, Brown EB, Zhang H et al. Fluoxetine v. placebo in preventiоn relapse of post-traumatic stress disorder. Br J Psychiatry 2002; 181: 315–20. 48. Hertzberg MA, Feldman ME, Beckham JC et al. Lack of efficacy for fluoxetine in PTSD: a placebo controlled trial in combat veterans. Ann Clin Psychiatry 2000 Jun; 12 (2): 101–5. 49. Tucker P, Potter-Kimball R, Wyatt DB et al. Can physiologic assessment and side effects tease out differences in PTSD trials? A double-blind comparison of citalopram, sertraline, and placebo. Psychopharmacol Bull 2003 Summer; 37 (3): 135–49. 50. Mellman TA, Kulick-Bell R, Ashlock LE, Nolan B. Sleep events among veterans with combat-related posttraumatic stress disorder. Am J Psychiatry 1995; 152: 110–5. 51. Engdahl B, Eberly R, Hurwitz T et al. Sleep in a community of elderly war veterans with and without posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry 2000; 47: 520–5. 52. Krakow B, Germain A, Warner TD et al. The relationship of sleep quality and posttraumatic stress to potential sleep disorders in sexual assault survivors with nightmares, insomnia, and PTSD. J Trauma Stress 2001 Oct; 14 (4): 647–65. 53. Singareddy RK, Balon R. Sleep in posttraumatic stress disorder. Ann Clin Psychiatry 2002 Sep; 14 (3): 183–90. 54. Hamner MB, Frueh BC. Response to venlafaxine in a previously antidepressant treatment-resistant combat veteran with post-traumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol 1998 Sep; 13 (5): 233–4. 55. Stein MB, Kline NA, Matloff JL. Adjunctive olanzapine for SSRI-resistant combat-related PTSD: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2002 Oct; 159 (10): 1777–9. 56. Warner MD, Dorn MR, Peabody CA. Survey on the.usefulness of trazodone in patients with PTSD with insomnia or nightmares. Pharmacopsychiatry 2001 Jul; 34 (4): 128–31. 57. Hertzberg MA, Feldman ME, Beckham JC et al. Three- to four-year follow-up to an open trial of nefazodone for combat-related posttraumatic stress disorder. Ann Clin Psychiatry 2002 Dec; 14 (4): 215–21. 58. Neylan TC, Lenoci M, Maglione ML et al. The effect of nefazodone on subjective and objective sleep quality in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry 2003 Apr; 64 (4): 445–50. 59. Smajkic A, Weine S, Duric-Bijedic Z et al. Sertralilne, paroxetine and venlafaxine in refugee post traumatic stress disorder with depression symptoms. Med Arh 2001; 55 (1 Suppl. 1): 35–8. 60. Connor KM, Davidson JR, Weisler RH, Ahearn E. A pilot study of mirtazapine in post-traumatic stress disorder. Int Clin Psychopharmacol 1999 Jan; 14 (1): 29–31. 61. Bahk WM, Pae CU, Tsoh J et al. Effects of mirtazapine in patients with post-traumatic stress disorder in Korea: a pilot study. Hum Psychopharmacol 2002 Oct; 17 (7): 341–4. 62. Davidson JR, Weisler RH, Butterfield MI et al. Mirtazapine vs. placebo in posttraumatic stress disorder: a pilot trial. Biol Psychiatry 2003 Jan 15; 53 (2): 188–91. 63. Laakmann G, Hennig J, Baghai T, Schule C. Influence of mirtazapine on salivary cortisol in depressed patients. Neuropsychobiology 2003; 47 (1): 31–6. 64. Schule C, Baghai T, Zwanzger P, Rupprecht R. Attenuation of HPA axis hyperactivity and simultaneous clinical deterioration in a depressed patient treated with mirtazapine. World J Biol Psychiatry 2001 Apr; 2 (2): 103–5. 65. Nutt DJ. Care of depressed patients with anxiety symptoms. J Clin Psychiatry 1999; 60 (17): 23–7. 66. Thompson C. Mirtazapine vs. selective serotonin reuptake inhibitors. J Clin Psychiatry 1999; 60 (17): 18–22. 67. Thase M. Antidepressant treatment of the depressed patients with insomnia. J Clin Psychiatry 1999; 60 (17): 28–31.