Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
Научный центр психического здоровья, Москва
Рисперидон Наибольшее распространение среди антипсихотиков II генерации получил рисперидон. Так, в ходе анонимного анкетирования, проведенного U.Doerry и L.Kent [11], большинство врачей Великобритании в качестве препарата выбора для лечения агрессивного поведения у детей и подростков назвали именно рисперидон. Данные последних лет подтверждают его высокую эффективность при лечении маниакальных состояний в рамках биполярного расстройства [22], а также аффективной патологии при шизофренических психозах. Долговременное (48 нед) изучение эффективности рисперидона у детей 5–12 лет с грубо деструктивным поведением и сниженным интеллектом, предпринятое R.Findling и соавт. [13], показало обоснованность его применения, несмотря на наличие побочных эффектов (сомнолентность, головные боли, ринит, увеличение массы тела и преходящее повышение уровня пролактина). Высокий антипсихотический потенциал рисперидона не только при купировании деструктивного поведения у детей и подростков, но и при проведении последующей длительной поддерживающей терапии (двойное слепое 6-месячное исследование 335 больных в возрасте 5–17 лет) отметили M.Reyes и соавт. [41]. I.Popovich и соавт. [34] получили хорошие результаты при лечении рисперидоном в жидком виде 28 больных шизофренией в фазе обострения, добившись значительной редукции как проявлений враждебности, импульсивности, возбуждения, так и (к концу 4-й недели терапии) галлюцинаторных расстройств. A.Schreiner [12] обобщил результаты терапии рисперидоном более 600 больных шизофренией и другими психотическими расстройствами, также придя к заключению о его высокой эффективности и хорошей переносимости. Значительно редуцировались как психотические и связанные с ними симптомы, так и расстройства сна и депрессивная патология. Нежелательные явления имели место у 3,4% больных, экстрапирамидные двигательные симптомы – у 1,7%. Основываясь на другом 12-недельном проспективном исследовании 318 больных униполярной депрессией, биполярным и шизоаффективным расстройством, A.Schreiner и соавт. [12] делают вывод о целесообразности назначения рисперидона в качестве дополнительной терапии при этих заболеваниях. Появившаяся сравнительно недавно пролонгированная инъекционная форма рисперидона (RLAI-risperidone long-acting injectable) расширила возможности его применения у психотических больных, в частности нарушающих терапевтический режим [37]. W.Fleischhacker и соавт. в 2003 г. опубликовали большую статью [14] по длительной терапии RLAI. Всего в исследование вошли 615 больных шизофренией, получивших хотя бы одну инъекцию рисперидона, из которых 65% полностью завершили 12-месячное исследование. Отмечена высокая эффективность и безопасность лечения этой формой рисперидона. По причине побочных явлений исследование оставили 5% больных. Наиболее частыми нежелательными эффектами оказались экстрапирамидные симптомы, тревога, бессонница, обострение психотической симптоматики и депрессия. На 8-м Всемирном конгрессе по биологической психиатрии, проходившем в прошлом году в Вене, был представлен ряд докладов с результатами использования этого препарата. С целью изучить его переносимость R.Emsly и соавт. [12] в течение 12 нед применяли для лечения 20 больных с первым эпизодом шизофрениформного психоза и шизофрении RLAI, вводя его в дозе 25–50 мг 1 раз в 2 нед. У 14 из них отмечены слабо и умеренно выраженные нежелательные эффекты, связь которых с проводимой терапии оценена как маловероятная. Лишь у 2 больных развился легкий паркинсонизм, потребовавший антихолинергической терапии. Авторы делают вывод о хорошей переносимости RLAI больными с первым эпизодом психоза. A.Lex и соавт. [12] сообщили о высокой эффективности RLAI у больных, переведенных в связи с выраженностью побочных явлений с предшествующей терапии галоперидолом деканоатом (n=156) или флюфеназином деканоатом (n=94). Наряду с позитивными и негативными расстройствами значительно редуцировались нежелательные двигательные эффекты, больные высказывали высокую удовлетворенность переходом на новую терапию. S.Opjorsmoen и соавт. [12] представили на обсуждение результаты применения RLAI у 249 больных шизоаффективным психозом, у которых при проведении предшествующей терапии атипичными, типичными пероральными и депо-антипсихотиками отмечены неудовлетворительный комплаенс, недостаточная эффективность, побочные явления. Больные получали инъекции рисперидона в дозе 25 мг, при необходимости до 37,5 мг или 50 мг каждые 2 нед на протяжении 6 мес. Отмечено значительное снижение баллов шкалы PANSS (у 39% больных равное и более чем на 20%) и улучшение показателей шкалы качества жизни. Оценили новую терапию как “очень хорошую” 33% больных. Редуцировались двигательные расстройства, за исключением хореоатетоидных движений в конечностях. Оценивая как высокие эффективность, переносимость и безопасность применения RLAI у больных шизофренией в повседневной психиатрической практике, F.-G.Pajonk и A.Schreiner [12] из Университетского госпиталя Гамбурга основывались на результатах многоцентрового проспективного исследования 610 амбулаторных больных шизофренией со стандартными проблемами, возникшими в ходе предшествующей терапии. После перевода на лечение RLAI у них отмечено существенное улучшение по шкале BPRS, в том числе по субшкалам тревоги/депрессии, враждебности/подозрительности, анергии и расстройств мышления (у 60,3% больных состояние к концу исследования оценено как “значительное” и “очень значительное” улучшение). Нежелательные эффекты имели место у 9,8% больных, в том числе у 2% в виде двигательных расстройств, а еще у 2% – обострения психотических симптомов. Parellada и соавт. [12] подвели итоги общеевропейского исследования RLAI у молодых психотических пациентов, большинство из которых ранее уже принимали антипсихотическую терапию. У 70 больных (средний возраст 20 лет) с диагнозом шизофрении (параноидный или недифференцированный тип) в течение 6 мес применяли 1 раз в 2 нед инъекции пролонгированного рисперидона в дозе 25–50 мг внутримышечно. У 31% отмечена 20% редукция симптомов и более, а у 24% этот показатель достигал 50% и более. Авторы делают вывод, что у молодых больных перевод на терапию RLAI ассоциируется со значительной редукцией симптомов, нежелательных двигательных расстройств, низкой частотой госпитализаций и улучшением комплаенса. В сообщении H.-J.Moller и соавт. [12] анализируются общеевропейские результаты изучения 6-месячного поддерживающего лечения, эффективности и безопасности RLAR у 1876 взрослых больных шизофренией (в основном параноидный тип) и шизоаффективным расстройством, переведенных с предшествующей антипсихотической терапии. Эти авторы также отмечают высокую эффективность и хорошую переносимость RLAI у большинства больных, нуждающихся в длительном применении антипсихотических препаратов. Приводятся данные, свидетельствующие о значительной редукции симптомов, улучшении функционирования в целом и качества жизни у недавно диагностированных больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, а также хорошей переносимости больными перевода на терапию пролонгированной инъекционной формой рисперидона. Согласно данным J.Masopust и соавт. [12], а также E.-R.Lombertie и соавт. [34] перевод больных на лечение RLAI в целом улучшает контроль за симптомами, переносимость препарата, положительно сказывается на их функционировании и качестве жизни.
Клозапин Одним из самых мощных SGAs по силе антипсихотического действия вплоть до последнего времени считали клозапин [24, 28, 34, 38]. Проводившееся на протяжении ряда лет американское клиническое исследование (CATIE) ставило своей целью определить антипсихотики, предпочтительные для применения у больных шизофренией. Согласно данным этого и ряда других исследований клозапин признан наиболее эффективным препаратом в лечении шизофренических психозов [40]. Недавно были опубликованы результаты сравнительного исследования клозапина с оланзапином, кветиапином и рисперидоном у 99 больных хронической шизофренией, резистентных к предшествующей терапии SGAs, в котором основным критерием эффективности служила длительность периода до прекращения приема препарата из-за неадекватности терапевтического эффекта (J.McEvoy и соавт., 2006) [33]. Наиболее продолжительным он оказался у больных, лечившихся клозапином. У них же к 3-му месяцу терапии получена наилучшая динамика по показателям шкалы позитивных и негативных расстройств сравнительно с кветиапином или рисперидоном (но не оланзапином). Таким образом, перевод резистентных к терапии больных шизофренией на прием клозапина оказался предпочтительнее, чем замена более поздними антипсихотиками нового поколения. Однако, учитывая выраженность побочных эффектов клозапина и в первую очередь способность приводить к развитию агранулоцитоза, многие исследователи считают показанным его применение только при наличии резистентности к другим антипсихотикам или у пациентов с высоким суицидальным риском [28].
Оланзапин В 2006 г. M.Tohen и соавт. [52] опубликовали результаты плацебо-контролируемого двойного слепого исследования эффективности оланзапина в профилактике рецидивов биполярного расстройства 1-го типа. По достижении терапевтической ремиссии в ходе 6–12-недельного открытого лечения маниакального или смешанного эпизода оланзапином в суточной дозе 5–20 мг больные были рандомизованы для приема на протяжении последующих 48 нед оланзапина (n=225) или плацебо (n=136). Продолжительность среднего промежутка до первого обострения любой структуры оказалась значительно выше при использовании оланзапина, чем плацебо (174 и 22 дня соответственно). При сопоставлении воздействия оланзапина в суточной дозе 15 мг (n=93) и арипипразола в суточной дозе 30 мг (n=76) на когнитивные функции больных шизофренией, находящихся в стабильном состоянии, O.Markovic и соавт. [32] выявили статистически достоверное улучшение отставленной вербальной памяти только у принимавших арипипразол. Значимое улучшение общего когнитивного функционирования отмечено в обеих группах, но без явного изменения исполнительских функций. Межгрупповых значимых различий в степени клинического улучшения не установлено. Наиболее частыми побочными эффектами при лечении арипипразолом были бессонница, тошнота и сонливость, а оланзапином – увеличение массы тела, сомнолентность и головная боль. Увеличение массы тела существенно чаще имела место при лечении оланзапином (29% больных), чем арипипразолом (7%). Оланзапин вызывал также выраженное повышение уровня холестерина. В 2006 г. большой коллектив авторов (S.Stroup и соавт.) [50] закончили анализ результатов сравнительного двойного слепого рандомизированного исследования нескольких SGAs (без участия клозапина) на обширном контингенте больных шизофренией (66 получали оланзапин в дозе 7,5–30 мг в сутки, 63 – кветиапин 200–800 мг в сутки, 69 – рисперидон 1,5–6,0 мг в сутки и 135 – зипрасидон 40–160 мг в сутки). Период до прерывания терапии в силу любых причин самым долгим оказался у больных, принимавших рисперидон или оланзапин, по сравнению с кветиапином и зипрасидоном (средние значения составили 7; 6,3; 4 и 2,8 мес соответственно). Прекратили терапию в связи с ее неэффективностью 184 больных, а 168 – из-за побочных явлений. I.Bitter и соавт. [5] провели 3-летнее проспективное сравнительное исследование монотерапии различными атипичными антипсихотиками большой когорты больных (n=3135) с агрессивным поведением и враждебностью. Редукция указанных симптомов к концу лечебного периода была более значительна в группах, получавших оланзапин и рисперидон, чем галоперидол и клозапин. Авторы, правда, допускают, что уступающая другим препаратам эффективность клозапина может быть обусловлена спецификой включенной в исследование популяции и недостаточным числом больных в группе.
Кветиапин Несколько обособленное место в кругу SGAs занимает кветиапин. Особый профиль связывания этого препарата с рецепторами [16], высокий аффинитет к Н1-рецепторам и умеренный аффинитет к серотонин-5-НT2-рецепторам и допамин D2-рецепторам предполагают блокирование Н1-рецепторов значительно более низкими концентрациями препарата, чем D2- или 5-HT2-рецепторов, что определяет не только спектр его активности, но и характер нежелательных эффектов. Исходя из данных литературы, посвященной механизму действия кветиапина, J.Goldstein предполагает его определенное сходство с ингибиторами обратного захвата серотонина, высокий терапевтический индекс и эффективность в лечении как тревожных, так и депрессивных симптомов при биполярном аффективном расстройстве. J.Goldstein и соавт. [17] также проанализировали ретроспективно данные 77 исследований, включивших 7894 больных шизофренией, биполярным расстройством, деменцией и здоровых добровольцев. Одним из наиболее частых побочных эффектов (у 25% обследованных) оказалась легко выраженная и преходящая сомнолентность, особенно в начале терапии, не зависевшая от дозы или клинического ответа. B.Langguth и соавт. [29] с использованием нейропсихологических техник транскраниальной магнитной стимуляции (TMS) исследовали 10 здоровых молодых испытуемых, получивших однократную дозу кветиапина 100 мг с плацебо-контролем. Выявленные изменения TMS-параметров показали, что кветиапин обладает уникальной способностью стабилизировать таламокортикальные проводящие пути и улучшать субкортикальную барьерную функцию головного мозга без изменения общемозговой и кортикальной возбудимости и вследствие этого не имеет связанных с нарушением возбудимости побочных эффектов (припадки, возбуждение, экстрапирамидные симптомы). Румынские исследователи M.Ladea и соавт. [34] в ходе 1-месячного лечения в стационаре 38 взрослых больных применили быстрое титрование суточной дозы кветиапина от начальной в 200 мг до 800 мг к 4-му дню, а в некоторых случаях – до 1200 мг к 6-му дню. Отмечена значительная редукция симптоматики, равная 50% и более, к концу исследования при незначительности побочных эффектов, наиболее частым из которых была сомнолентность. Авторы считают целесообразным и безопасным быстрое наращивание дозы кветиапина с использованием более высоких инициальных доз для купировании острых психотических состояний и обеспечения контроля над синдромами у взрослых больных. Использование SGAsа в плацебо-контролируемых исследованиях выявило их высокую эффективность в профилактике перехода заболевания с инициальной стадии в развернутую, в частности при раннем применении оланзапина этот показатель снижался вдвое (S.Ruhrmann и соавт.) [43].
Амисульприд Одним из препаратов выбора для проведения профилактического лечения S.Ruhrmann и соавт. [43] считают амисульприд, поскольку в малых дозах он эффективно воздействует на негативные симптомы, занимающие важное место в картине продромальной стадии болезни. Кроме того, они отмечают положительное влияние амисульприда, обусловленное его допаминергической активностью, на когнитивные симптомы, а в более высоких дозах – возможность его применения как эффективного антипсихотического препарата с хорошей переносимостью и меньшей выраженностью нежелательных эффектов в сравнении с другими антипсихотиками. Помимо того, амисульприд, по их наблюдению, благоприятно воздействует на депрессивную симптоматику и функционирование больных в целом. В недавнем исследовании S.Ozden и соавт. [36] эффективности амисульприда при лечении острых экзацербаций шизофрении у 15 мужчин и 15 женщин, получавших препарат перорально в суточной дозе 400 мг, а затем 800 мг, было достигнуто статистически значимое улучшение психического состояния. У 85% больных отмечены нежелательные эффекты, наиболее частыми из которых были запоры, сухость во рту, рвота и аменорея, что, однако, не помешало авторам отнести его к препаратам выбора для купирования острых состояний при шизофрении. V.Janjic и соавт. [34] сообщили результаты 3-месячной терапии амисульпридом (в дозах от 200 до 800 мг) 20 больных шизофренией, которые свидетельствовали о его высокой эффективности в купировании как позитивной, так и негативной симптоматики. Выраженные нежелательные эффекты были отмечены у 4 больных (гиперпролактинемия и аменорея у 3 женщин и импотенция у 1 мужчины). A.Kreinin и соавт. [34] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование 20 больных шизофренией с вызванной приемом клозапина гиперсаливацией и выявили, что кратковременное добавление к терапии амисульприда приводило к стойкой редукции этого неприятного побочного явления. На последнем 8-м Всемирном конгрессе по биологической психиатрии в Австрии летом 2005 г., а затем 14-м Европейском конгрессе психиатров, прошедшем в мае 2006 г. в Ницце, было представлено значительное число сообщений о новых SGAs: зипрасидоне и арипипразоле, пока не получивших распространение в России.
Зипрасидон Еще в 2004 г. G.Simpson и соавт. [48] опубликовали данные 6-недельного многоцентрового двойного слепого с использованием гибкого дозирования исследования, в котором больные были рандомизованы для приема зипрасидона (n=136) и оланзапина (n=133) в среднесуточных дозах 129,9 и 11,3 мг соответственно. На протяжении терапии оба препарата демонстрировали сопоставимый клинический антипсихотический эффект. Однако по воздействию на метаболические параметры различия оказались в пользу зипрасидона. В более ранних исследованиях также были получены данные о редкой встречаемости при его применении увеличения массы тела, низкой частоте экстрапирамидного синдрома, малом риске пролактинемии и умеренной пролонгации (менее 10 мс) интервала QT на ЭКГ. В проведенном E.Sacchetti и соавт. [34] 18-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании больных рефрактерной шизофренией лечение зипрасидоном оказалось значимо эффективнее и безопаснее в отношении развития метаболического синдрома, чем клозапином. Данные S.Murray и соавт. [12] свидетельствуют об успешном применении и хорошей переносимости зипрасидона при лечении рефрактерной к терапии шизофрении. Они основаны на 12-недельном сравнительном исследовании этого препарата и хлорпромазина с последующим открытым изучением зипрасидона на протяжении года. Длительная терапия практически не сопровождалась сколь-либо значимыми изменениями массы тела. Существует мнение, что зипрасидон, будучи серотонин-допамин-антагонистом, имеет очень низкую способность вызывать гиперпролактинемию. Тем не менее чешскими психиатрами J.Lubos и R.Sylva [12] представлено клиническое наблюдение 26-летней больной с первым эпизодом шизофрении и развернутой психотической симптоматикой, которая на 30-й день от начала терапии зипрасидоном обратилась по поводу галактореи, при этом пролактинемия достигала 1268 мЕд/л, что послужило причиной экстренного снижения суточной дозы препарата с 280 до 160 мг. На 49-й день при пролактинемии 820 мЕд/л больная обратилась по поводу гинекомастии без явлений галактореи. Авторы говорят о необходимости оценки уровня пролактина при использовании любых антипсихотических препаратов после стабилизации лечения, особенно при применении высоких доз антипсихотиков. F.Vasquez u V.Vite [53] определяли эффективность зипрасидона при внутримышечном введении в дозе 20 мг у 12 амбулаторных больных шизофренией, шизоаффективным и биполярным расстройством, находившихся в состоянии психомоторного возбуждения. У 10 (83,3%) больных уже в первые 45 мин после инъекции препарата отмечена отчетливая, а у остальных 2 небольшая редукция симптомов по шкале оценки поведенческой активности. Возбуждение купировалось в среднем через 4 ч после введения зипрасидона. Среди наиболее частых побочных эффектов регистрировали сомнолентность, головокружение, головную боль, расплывчатость зрения и у 1 больного акатизию. Не было отмечено ни чрезмерной седации, ни острой дискинезии, паркинсонизма или ортостатической гипотензии. Имеются сообщения о случаях мании, ассоциированной с началом терапии зипрасидоном. Так, N.Nicolaidis и соавт. [34] анализируют клиническое наблюдение, в котором у 20-летнего больного шизофренией после перевода с безуспешной терапии оланзапином на лечение зипрасидоном через 10 дней развилось маниакальное состояние с психомоторным возбуждением, идеями величия. Как правило, лечение зипрасидоном не ассоциируется с развитием острого метаболического синдрома. По данным J.Newcomer и соавт. [34], частота метаболического синдрома среди больных, получающих зипрасидон, составляла от 1,4% в кратковременных исследованиях до 5,4% в долгосрочных испытаниях, т.е. была значительно ниже аналогичного показателя при лечении оланзапином и рисперидоном.
Арипипразол В одном из последних номеров американского психиатрического журнала коллективом авторов (M.Nickel и соавт., 2006) [35] представлены данные, полученные в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого 8-недельного исследования терапии арипипразолом 43 больных с пограничным расстройством, свидетельствующие о высокой эффективности препарата и безопасности его применения при этой патологии. S.Modell и соавт. [12], основываясь на опыте лечения арипипразолом в сравнении с плацебо 367 больных, госпитализированных с острой экзацербацией шизофрении, нашли, что в дозе 10 мг в день арипипразол эффективен для лечения указанных больных, в дозе 5 мг эффективен лишь в ряде случаев, суточная доза в 2,5 мг оказалась ниже минимально эффективной. Все дозы хорошо переносились больными. В 52-недельном исследовании E.Tsiolka и соавт. [12] при лечении симптомов возбуждения и агрессии у больных шизофренией арипипразол проявил себя эффективнее плацебо и был сопоставим по силе антипсихотического действия с галоперидолом. Схожие данные представлены J.Volavka и соавт. [12] на основе анализа результатов терапии арипипразолом в сравнении с плацебо и галоперидолом 1475 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством. Учитывая более благоприятный профиль безопасности, они считают предпочтительнее лечение арипипразолом, чем галоперидолом. D.Kostic и соавт. [12], проведя соответствующее 52-недельное сравнительное исследование эффективности терапии арипипразолом (15–30 мг в день, n=104) и оланзапином (10–20 мг в день, n=110) хронически больных шизофренией, пришли к выводу о сопоставимости полученных результатов. Что касается побочных явлений (увеличение массы тела и метаболические нарушения), арипипразол неизменно превосходил по безопасности применения оланзапин. A.Solida и соавт. [34] привели редкое клиническое наблюдение мании, развившейся у 58-летнего больного хронической параноидной шизофренией, длительное время принимавшего арипипразол (в дозе 15 мг, а позднее 30 мг в сутки). Авторы расценили такую динамику как возможный нежелательный эффект лечения арипипразолом. С учетом результатов сравнительного исследования долговременного риска развития диабета у больных шизофренией со сходными клиническими исходами при лечении оланзапином (n=262) и арипипразолом (n=229) R.Gismondi и соавт. [12] предполагают, что значительного числа случаев диабета, связанного с длительной терапией антипсихотиками, можно избежать, переведя больных с лечения оланзапином на прием арипипразола. Y.Riesgo и соавт. [12] из Испании также представили на основе длительного прослеживания больных, лечившихся арипипразолом (n=504) и оланзапином (n=505), данные о значимо более высокой частоте манифестации и утяжеления метаболического синдрома у получавших оланзапин. Относительно невелико число сообщений о комбинированной терапии различными антипсихотиками. Приводимые в них данные об эффективности сочетанной терапии клозапином и рисперидоном противоречивы. В 2005 г. R.Josiassen и соавт. [25] опубликовали данные двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого 12-недельного исследования, в котором больные шизофренией, ранее резистентные или частично резистентные к монотерапии клозапином, получали его в комбинации с плацебо (n=20) или рисперидоном (n=20). Редукция симптомов по шкале BPRS оказалась значимо более высокой во второй группе, параллельно отмечено и отчетливое снижение степени выраженности негативных симптомов. Правда, сами авторы считают полученные данные предварительными и требующими проверки на больших контингентах больных. M.Kujundziska и соавт. [12] проанализировали результаты открытого 6-месячного проспективного комбинированного лечения клозапином (суточная доза 150 мг) и рисперидоном (суточная доза 3 мг) 22 больных шизофренией, резистентных к монотерапии клозапином и имевших ограничения к ее проведению в связи с непереносимостью побочных эффектов, лишь частичным ответом на терапию и плохим комплаенсом. После перевода на комбинированный прием указанных двух препаратов отмечена выраженная редукция симптомов по шкале PANSS, у 2/3 больных по меньшей мере умеренное улучшение. Наиболее частыми нежелательными эффектами были транзиторные слабо или умеренно выраженные седация и тахикардия. При сочетанном лечении клозапином и рисперидоном авторы не наблюдали увеличения массы тела, агранулоцитоза или припадков, клинически значимых изменений в гематологических и биохимических тестах. Экстрапирамидные явления отмечены лишь у 1 больного. I.-D.Bergiannaki и соавт. [12], исходя из предпосылки, что от 40 до 60% больных обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) остаются рефрактерными к терапии ингибиторами обратного захвата серотонина (ИОЗС), решили проанализировать эффективность присоединения в этих случаях оланзапина. С помощью электронной системы Medline они нашли 11 исследований, охвативших в общей сложности 155 больных с рефрактерным ОКР. В 10 из них отмечен отчетливо позитивный сдвиг в состоянии больных при присоединении к терапии оланзапина в суточных дозах, варьировавших от 2,25 до 20 мг. Побочные явления ограничивались седацией, сухостью во рту и увеличением массы тела. В целом авторы делают вывод о высокой эффективности комбинированной терапии оланзапином и ИОЗС и ее хорошей переносимости у больных с ОКР. Проанализировав результаты моно- и комбинированной психофармакотерапии больных шизофренией, M.Petrovic и соавт. [34] заключили, что комбинированное лечение традиционными (галоперидол) и атипичными (рисперидон) антипсихотиками приводит к лучшим клиническим результатам, повышая его эффективность.
Поздние нежелательные эффекты терапии По мере накопления клинических данных, расширения пролеченных контингентов и увеличения длительности наблюдения за ними стали появляться сообщения о поздних нежелательных эффектах терапии SGAs, которые, к сожалению, в отечественной психиатрической печати не нашли должного отражения. На последнем Европейском конгрессе психиатров в Ницце в 2006 г. B.Dolubovich и соавт. [34] вернулись к вопросу об агранулоцитозе при приеме клозапина, проанализировав конкретный клинический случай. C.Paton и R.Esop [38] при обсуждении проблемы вызванной клозапином нейтропении основывались на анализе полученных с помощью электронной системы Medline данных гематологического мониторинга больных за 1966–2004 гг. В долечебном периоде у 0,4% пациентов было выявлено снижение числа белых кровяных телец, не позволившее начать им терапию клозапином. В подавляющем большинстве это были африканцы и жители афро-карибского региона. Непосредственно уже во время лечения клозапином нейтропения развилась у 3% больных, в половине случаев в первые 18 нед терапии, а в 2/3 – к концу 1-го года. В качестве факторов риска помимо принадлежности к афро-карибской популяции авторы указывают молодой возраст (риск снижается на 17% с каждым десятилетним прибавлением возраста), а также изначально низкое число белых кровяных телец. При этом риск не являлся дозозависимым. Агранулоцитоз (потенциально смертельное состояние) отмечен у 0,7% получавших клозапин, в 80% случаев в первые 18 нед терапии. Поскольку факторы риска развития агранулоцитоза отличались в сравнении с нейтропенией (включали нарастающий возраст, азиатское происхождение и, возможно, генетическую предрасположенность), авторы допускают, что у каждого отдельно взятого пациента нейтропения может и не быть предшественницей агранулоцитоза. Попутно обсуждается обоснованность дополнительного назначения к терапии клозапином солей лития, особенно в первые 18 нед приема клозапина, учитывая тот факт, что литий повышает число нейтрофилов, как и других белых кровяных телец. Однако отсутствие более поздних репрезентативных сведений на этот счет делает обсуждение данного вопроса малоактуальным. Лечение клозапином ассоциируется рядом авторов также с гиперглицеридемией, повышением общего уровня холестерина и гипертензией. К настоящему времени можно считать установленным, что использование атипичных антипсихотиков сопряжено с высоким риском увеличения массы тела [52], развития метаболического синдрома и диабета [2, 10, 34, 46, 51], острой метаболической декомпенсации [40], в частности диабетического кетоацидоза, а также повышением в крови уровня холестерина низкой плотности и триглицеридов при снижении холестерина высокой плотности [34, 45]. Упомянутые изменения в свою очередь создают повышенный риск возникновения и неблагоприятной динамики сердечно-сосудистой патологии [51], занимающей одно из первых мест среди причин смертности в популяции. Так, увеличение массы тела достоверно коррелирует с изменениями систолического артериального давления и относится к серьезным факторам риска развития гипертонии и сахарного диабета типа 2 [6]. Данные многих исследований показывают, что частота как диабета, так и ожирения среди больных шизофренией и аффективными расстройствами значительно выше, чем в популяции [34, 45]. При этом высказывается точка зрения, что некоторые свойственные больным шизофренией особенности, в частности пассивный образ жизни, переедание, сами по себе увеличивают риск развития диабета вне зависимости от терапии. С другой стороны, высокая встречаемость у психически здоровых родственников первой степени родства диабета типа 2 указывает на возможность генетических ассоциаций между шизофренией и диабетом [51]. Результаты ограниченных исследований метаболического профиля и риска развития сахарного диабета у ранее не леченных больных с первой экзацербацией шизофрении противоречивы. Ryan и соавт. [42] сообщили, что 15% этого контингента уже изначально обнаруживают нарушенный уровень глюкозы натощак, гиперинсулинемию. Целью исследования J.Lamberti и соавт. [28] явилось установление распространенности метаболического синдрома в группе амбулаторных больных, получающих клозапин. Метаболический синдром диагностировался при наличии трех из следующих критерев и более: объем талии более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин; уровень триглицеридов крови натощак, равный 150 мг/дл или более; уровень холестерина высокой плотности ниже 40 мг/дл для мужчин и ниже 50 мг/дл для женщин; артериальное давление систолическое 130 мм рт. ст. и выше или диастолическое 85 мм рт. ст. и выше; содержание глюкозы крови натощак 100 мг/дл и более. У 60 больных шизофренией и 33 пациентов с шизоаффективным психозом по меньшей мере в течение 6 мес (в среднем 5,9 года) применяли клозапин в средней дозе 432,5 мг в сутки. Позитивный по диабету семейный анамнез имелся у 26 пациентов. У 53,8% больных, получавших клозапин, выявлен метаболический синдром в сравнении с 20,7% в контрольной группе. Установлены статистически значимые корреляции между наличием метаболического синдрома, возрастом и индексом массы тела у лечившихся клозапином больных. Не обнаружено ассоциаций с сопутствующей терапией, курением, клиническими и демографическими вариабельными. Авторы считают, что высокая распространенность метаболического синдрома имеет серьезные долгосрочные последствия для этой группы. В ней следует ожидать в 2–3 раза более высокую смертность в связи с кардиоваскулярными болезнями и в 2 раза более высокую общую смертность. Представляют интерес приведенные Ya Meiu Bai и соавт. [4] данные о наличии корреляций между увеличением массы тела и инициальным антипсихотическим ответом на лечение клозапином. Ретроспективно проанализированы 55 больных, получавших клозапин в течение 8-летнего периода. Среднее увеличение массы тела за это время составила 11,7 кг. Наибольшим (13,8 кг) оно оказалась у 17 (30,9%) больных, которые обнаружили значимое клиническое улучшение уже в первые месяцы терапии клозапином. У 38 больных, не продемонстрировавших такого раннего улучшения, среднее увеличение массы тела ограничивалось 4,5 кг. O.Howes и соавт. [23] провели проспективное исследование влияния клозапина на углеводный контроль и чувствительность к инсулину у 20 больных шизофренией и выявили у 55% из них в ходе 4-месячной терапии этим антипсихотиком нарушения углеводного контроля, но без признаков изменения резистентности к инсулину и изменения массы тела. В то же время приводятся веские свидетельства о том, что лечение SGAs может вызывать быстрое увеличение массы тела начиная с первых месяцев терапии. За 10 мес медикаментозной терапии средняя прибавка массы тела, оцененная в сравнении с плацебо, составляет от 0,5 до 5 кг [8] в основном за счет увеличения жировой ткани. K.Graham и соавт. [18] проследили на протяжении относительно короткого периода времени (от 5 до 12 нед) 9 взрослых больных с первым психотическим эпизодом, ранее не принимавших антипсихотики, которым впервые была назначена терапия оланзапином. К концу лечебного периода среднее увеличение массы тела составляло 4,7 кг за счет центрального депонирования жировой ткани. Содержание натощак инсулина, С-пептида, триглицеридов значительно увеличилось, но не было установлено изменений в уровнях глюкозы, холестерина низкой и высокой плотности, лептина. Buchanan и соавт. (2005 г.) в упомянутом исследовании наблюдали статистически достоверно большую прибавку массы тела у больных шизофренией, получавших оланзапин, в сравнении с леченными галоперидолом. S.Leucht и соавт. [31] после проведенного ими метаанализа рандомизированных контролируемых исследований пришли к выводу, что в сопоставлении с другими SGAs с наименьшей прибавкой массы тела ассоциируется лечение амисульпридом. S.Ruhrmann и соавт. (2005 г.) указывают на прибавку массы тела в среднем на 4 кг за 1-годичный период контролируемого исследования эффективности оланзапина. Многие авторы приводят показатели увеличения массы тела до 30 кг и более. Механизм этого явления до конца не ясен. Не исключено, что к увеличению массы тела ведет дисбаланс между поступлением и потреблением энергии. При приеме SGAs может быть нарушено чувство голода и насыщения в силу их аффинитета к серотониновым, допаминовым и особенно гистаминовым Н1-рецепторам, вовлеченным в контроль за массой тела. В свою очередь увеличение массы тела и изменение ее состава соотносятся с метаболическими осложнениями терапии SGAs: резистентностью к инсулину, предиабетом, диабетом, дислипидемией [8]. D.Leslie и R.Rosenheck [30] поставили своей целью определить процент больных шизофренией, у которых развился диабет или которые были госпитализированы с кетоацидозом, развившимся на фоне стабильной антипсихотической монотерапии. Лиц с ранее выявленными признаками диабета в исследование не включали. Были проанализированы 56 849 больных шизофренией – пациентов департамента ветеранов, получавших в период с 30 сентября 2000 г. по 30 сентября 2001 г. монотерапию одним из следующих антипсихотиков: клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин или традиционные антипсихотические препараты. За прослеженный период диагноз сахарного диабета был установлен у 4132 (7,3%) пациентов, только 88 (0,2%) больных попали в стационар по поводу диабетического кетоацидоза. Соответствующий риск, ассоциирующийся с терапией, был наиболее высок для клозапина, затем кветиапина, оланзапина и оказался значительно ниже для рисперидона. Различия в риске развития диабета при терапии антипсихотиками (типичными и атипичными) становились очевидными через 14 мес стабильной монотерапии, а для клозапина и оланзапина – более чем через год. Расценивая риск развития диабета в целом как невысокий, авторы все же считают, что такую вероятность, учитывая фатальные последствия заболевания, надо всегда иметь в виду, особенно у пожилых и пациентов мужского пола. M.De Hert и соавт. [10] для установления распространенности метаболического синдрома в европейском контингенте больных шизофренией, находящихся на антипсихотической терапии, провели проспективное исследование 430 пациентов с диагнозом шизофрении или шизоаффективного расстройства. Средний возраст больных составил 36,5 года, а средняя длительность заболевания – 13 лет. В среднем больные получали 3,2 препарата, но в большинстве своем только 1 антипсихотик. У 9,8% это был антипсихотик I генерации, а у 77,2% – один из SGAs (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин и рисперидон). Метаболический синдром превалировал у больных женского пола, что в основном объяснялось большей частотой наличия у них центрального ожирения, также у них значительно чаще, чем у мужчин, наблюдали повышенную массу тела и ожирение. Больные с метаболическим синдромом в среднем были на 5 лет старше, чем без такового. Не оказалось статистически значимой разницы по частоте развития метаболического синдрома между группами больных, получавших различные антипсихотики. В целом признаки диабета были выявлены у 8,6% больных, а предиабета – еще у 24,9%. Частота метаболического синдрома в исследованном контингенте больных шизофренией более чем в 2 раза превышала соответствующие показатели в обычной бельгийской популяции. Более того, наличие метаболического синдрома ассоциировалось с повышенной частотой диабета и кардиоваскулярным риском. Обнаружившиеся различия в показателях распространенности метаболического синдрома в исследованном ими контингенте (30,5% среди больных мужчин и 35,8% среди больных женщин) и в CATIE-когорте (44,4% для больных белых мужчин и 58,1% для женщин) авторы объясняют различиями в стиле жизни между европейской и американской популяциями. Они приводят также показатель распространенности метаболического синдрома, полученный T.Cohn и соавт. (2004 г.) в Канаде: среди больных шизофренией 42,6% мужчин и 48,5% женщин. Несколько иные результаты были представлены Ch.Dragoni и соавт. [12], исследовавшими влияние хронического лечения одним из типичных (галоперидол) и любым из трех атипичных (оланзапин, клозапин и рисперидон) антипсихотиков на массу тела больных и метаболические показатели. Сопоставление у 100 хронически больных на протяжении терапии изменений индекса массы тела, объема талии, показателей липидного и углеводного обмена, а также функции печени и почек не выявило значимых различий у больных, принимавших типичный препарат и SGAs. R.Softic и соавт. [34], исследователи из Сербии и Черногории, сравнив метаболические изменения, наблюдаемые при лечении клозапином и галоперидолом, пришли к выводу, что развитие метаболического синдрома у психически больных в большей мере связано с наличием у них абдоминального ожирения, чем с использованием какого-либо конкретного нейролептика. Определенную роль могут играть психические и физические стрессы, приводящие к гиперактивности гипоталамо-питуитарно-адреналовой оси и соответственно метаболическим нарушениям. Ряд исследователей сообщают в своих работах о гиперпролактинемии как нежелательном эффекте терапии атипичными антипсихотиками [3,12, 34]. V.Ntouros и соавт. относят гиперпролактинемию к редким нежелательным эффектам терапии SGAs. В качестве иллюстрации они приводят 30-летнюю больную с острым психотическим расстройством, у которой на фоне лечения оланзапином через 1 мес обнаружились гиперпролактинемия и аменорея. После перевода на терапию зипрасидоном указанные побочные явления на короткое время редуцировались, но затем появились вновь. К тому же у больной постепенно нарастали экстрапирамидные симптомы, что обусловило необходимость перехода на лечение арипипразолом. В последнее время вышел ряд публикаций по проблеме шизофрении, нейролептической медикации и смертности. M.Joukamaa и соавт. [26] из репрезентативной финской популяции в 7217 человек в возрасте 30 лет и старше выделили больных шизофренией, получавших психофармакотерапию антипсихотиками I поколения. Длительность катамнеза составляла 17 лет (с 1978 по 1994 г.). За это время из 99 больных шизофренией умерли 39 человек, что существенно превышало уровень смертности в популяции. После корректировки различий по возрасту, соматическим болезням и другим потенциальным факторам риска преждевременной смерти для больных шизофренией риск оставался очень высоким и составлял 2,5 при прибавлении одного нейролептика. Причиной смерти явилось: у 17 больных шизофренией кардиоваскулярное заболевание, у 8 – респираторное заболевание, у 7 – злокачественная опухоль и по 2 случая приходилось на травмы и суициды (всего 4 случая неестественной смерти). Из 99 больных шизофренией 20 на начальный момент исследования не принимали нейролептики, 31 получал 1 препарат, 34 – 2 и 14 – 3 и более. Наиболее часто назначали тиоридазин (34%), затем перфеназин и хлорпромазин и далее левомепромазин, хлорпротиксен и галоперидол (13%). На все остальные нейролептики приходилось менее 10%. Количество нейролептиков, которое принимали на начало исследования, коррелировало с соответствующей смертностью. Среди больных шизофренией, получавших 1, 2, 3 нейролептика и более, умерли 35, 44 и 57% соответственно, тогда как у больных шизофренией, не получавших нейролептики, этот показатель составил только 5%. Зависимость между числом принимаемых нейролептиков и смертностью статистически достоверна. Известно, что большинство классических нейролептиков может увеличивать продолжительность интервала QT на ЭКГ, что ассоциируется с потенциально смертельной аритмией. Авторы ссылаются на работу W.Ray и соавт. 2001 г., в которой было показано, что назначение умеренных доз нейролептиков соотносится с повышением риска неожиданной сердечной смерти. Также существует предположение, что антипсихотические препараты могут ассоциироваться с венозным тромбозом, легочной эмболией и астматической смертностью. Эти ассоциации отчасти объясняют некоторые из отмеченных случаев смерти от легочных нарушений. На Европейском конгрессе психиатров в Ницце в 2006 г. J.Masopust и соавт. [34], основываясь на данных анализа 266 больных, госпитализированных в Университетскую клинику в Градец Кралове (Чешская республика) по поводу венозного тромбоза, обнаружили, что в этой группе антипсихотические препараты принимали гораздо чаще, чем в контрольной, которой послужили 174 больных с артериальной гипертензией. К возможным механизмам возникновения венозного тромбоза у больных, получающих антипсихотическую терапию, они относят гипоактивность, гипогидратацию, ожирение, нарушения коагуляции, аутоиммунные сдвиги, гиперпролактинемию и гипергомоцистемию. Во французском исследовании М.Bralet и соавт. (цит. по M.Joukamaa, 2006) смертность среди больных шизофренией ассоциировалась с высокими дозами нейролептиков. Следует также иметь в виду, что антипсихотическая полифармация может вести к нарастанию побочных эффектов. Предположительно больные, страдающие более тяжелыми формам шизофрении и получающие более массивную антипсихотическую терапию, чем болеющие легкими формами, подвержены повышенному риску смерти. Авторы полагают, что с распространением антипсихотиков нового поколения, которые несколько иначе влияют на соматическое здоровье, показатели смертности при шизофрении снизятся. Этот аспект требует специального изучения и достаточной продолжительности терапии SGAs. В появившихся в последнее время публикациях по этой проблеме приведенные результаты не достаточны валидны из-за малого числа больных в сопоставляемых группах (S.Straus, 2004 [49]) и носят предварительный характер. Тем не менее сохраняется тенденция связывать неожиданную смерть больных, получающих антипсихотики с удлинением интервала QT, а также дополнительным риском, привносимым диабетом и нарушениями метаболического обмена [1], столь частыми у психически больных. Несмотря на широкое применение SGAs, мнение о предпочтительности терапии антипсихотиками II поколения над традиционной психофармакотерапией нельзя по-прежнему назвать единодушным. В 2003–2004 гг. J.M.Davis и N.Chen предприняли два обширных метаанализа, первый из которых касался эффективности десяти SGAs сравнительно с антипсихотиками I поколения, а второй – дозозависимого ответа и дозоэквивалентности. Позднее, в журнальной статье 2005 г. [9], авторы привели суммарную информацию по результатам метаанализа 42 двойных слепых рандомизированных исследований различных SGAs в сравнении с традиционными антипсихотиками. Дозы менее 3,3 мг в сутки в эквивалентном выражении к галоперидолу были отчетливо менее эффективны, чем высокие, однако не отмечено значимых различий при использовании средних и высоких доз. Исходя из выявленной эффективности, SGAs были подразделены авторами на три группы: 1 – клозапин, 2 – амисульприд, оланзапин, рисперидон, 3 – арипипразол, кветиапин, ремоксиприд, сертиндол, зипраcидон и зотапин. Клозапин оказался отчетливо более эффективным, чем традиционные нейролептики. Препараты промежуточной группы также обнаружили большую эффективность, чем антипсихотики I поколения. Остальные в сравнении с последними не выявили превосходства. K.Hawkins и соавт. еще в 1999 г. [20] опубликовали обширный обзор литературы под впечатляющим заголовком “Могут ли новые антипсихотики уменьшать нейрокогнитивный дефицит и улучшать адаптирующее функционирование при шизофрении?”, в котором так и не пришли к окончательному выводу. N.Papaliaga и соавт. [12] сопоставили динамику ЭЭГ-параметров у 14 праворуких больных шизофренией, получавших SGAs, и у 11 также праворуких, но получавших классические нейролептики. У вторых продолжительность болезни была значительно длительнее, других статистически значимых различий между группами не определялось. Авторы установили, что атипичные антипсихотики ассоциируются с повышением у больных относительной a-активности, тогда как классические – с подъемом относительной b-активности. Данные различных авторов неоднозначны, хотя значительная часть исследователей все же склоняются к точке зрения о большей эффективности в сравнении с традиционными таких SGAs, как амисульприд, клозапин, оланзапин и рисперидон. Ранее J.Geddes и соавт. [15] расценили такой вывод, как основанный на артефакте, обусловленном использованием в сравнительных исследованиях слишком высоких доз традиционных нейролептиков, что чревато развитием нежелательных эффектов. Остается открытым вопрос о возможности падения эффективности традиционных антипсихотиков при их применении в высоких дозах. В свою очередь вызываемые традиционной терапией экстрапирамидные нарушения могут проявляться усилением определенных симптомов, таких как негативные и недостаток инициативы. Несомненно, что отдельные паркинсоноподобные проявления (акатизия и ригидность) в ряде случаев ошибочно расцениваются как негативные симптомы. Вполне вероятно, что выраженность некоторых экстрапирамидных симптомов может перевешивать успехи терапии антипсихотиками. J.Davis и N.Chen [9] на основе данных метаанализа оригинальных исследований заключили, что 25–33% высокоэффективных SGAs демонстрируют большее влияние, чем традиционные препараты, на позитивные симптомы, тогда как 66–75% SGAs эффективно воздействуют на расстройства, резистентные к традиционной антипсихотической терапии: негативные симптомы, нарушения мышления и депрессию. Принимая частоту рецидивов у больных шизофренией, равную 10% в месяц, авторы проанализировали результаты длительной поддерживающей терапии в 50 сравнительных исследованиях традиционных антипсихотиков и плацебо. Традиционные антипсихотики редуцировали частоту рецидивов на 1/3. Столь низкий показатель, видимо, объясняется плохим комплаенсом. В то же время амисульприд и рисперидон показали при профилактике рецидивов лучшие результаты. Авторы считают свои данные значимыми, поскольку для поддерживающей терапии и той фазы болезни, в которой она проводится, свобода от побочных эффектов и восстановление социальной функции, эффективность в отношении негативных симптомов, нарушений мышления и аффективных расстройств особенно важны. Общий вывод: SGAs эффективнее традиционных антипсихотиков. Высказывается и иная точка зрения. Так, R.Keefe и большой коллектив соавторов [27] в 2004 г. представили результаты рандомизированного двойного слепого исследования, сопоставлявшего влияние оланзапина (в среднесуточной дозе 9,63 мг) и галоперидола (в среднесуточной дозе 4,6 мг) на нейрокогнитивные функции, на протяжении 12 нед острой фазы пролонгированного 2-годичного исследования. Материалом послужили 167 больных с первым приступом шизофрении, шизоаффективного или шизофрениформного расстройств, у которых оценивали быстроту речи, вербальные функции, рабочую и вербальную память, вигильность. Отмечено выраженное улучшение без значимой разницы между группами. В ряде исследований не удалось получить убедительных доказательств преимущества оланзапина над галоперидолом при лечении резистентных к терапии больных шизофренией, что находится в определенном противоречии с более ранними данными. Можно сослаться и на работу R.Buchanan и соавт. 2005 г. [6], посвященную терапии 63 больных шизофренией с резидуальными позитивными или негативными симптомами. В ходе 16-недельного двойного слепого параллельного сравнительного исследования эффективности не было установлено значимых различий между двумя препаратами по показателям как BPRS, так и SANS. Хотя лечение оланзапином и ассоциировалось с малой вероятностью развития экстрапирамидных расстройств, прочие присущие оланзапину нежелательные эффекты сводили на нет его преимущества. V.Perez-Sola и соавт. [34] представили результаты сравнительного анализа стоимости/эффективности терапии зипрасидоном и галоперидолом больных с острыми психозами в Испании. Они пришли к выводу, что зипрасидон значительно лучше контролирует психотические негативные симптомы, снижая тем самым стоимость лечения и бремя болезни, испытываемое семьей. Проведенный L.Citrone и соавт. [34] анализ результатов двух рандомизированных двойных слепых исследований инъекционной формы зипрасидона и галоперидола (519 больных) выявил более высокую эффективность зипрасидона в купировании возбуждения и враждебности в первые 3 дня терапии.
Заключение Проанализированные нами сообщения отнюдь не исчерпывают всех вышедших в последние годы публикаций, посвященных антипсихотическим препаратам, но позволяют представить себе состояние проблемы психофармакотерапии и прежде всего понять, насколько она далека от разрешения. Свои достоинства и недостатки имеют антипсихотики как I, так и II генерации. Приводимые результаты зачастую противоречивы. Психиатр, осуществляя выбор препарата, должен принимать во внимание не только опубликованные данные, свой собственный лечебный опыт, но и индивидуальные особенности физического и психического состояния больного. Все настойчивее звучат рекомендации, учитывая повышенную встречаемость у больных шизофренией метаболического синдрома, проводить всем лицам с первым психотическим эпизодом соответствующий скрининг. Если же назначаются антипсихотики, он должен осуществляться регулярно и включать помимо определения уровня артериального давления контроль за изменением массы тела, измерение висцерального жира, обмер окружности талии и бедер, а также комплекс процедур, направленных на выявление диабета [8, 51]. В их число входят помимо определения нарушений углеводного обмена до начала приема антипсихотиков регулярный мониторинг каждые 3 мес на протяжении первого года терапии и каждые 6 мес в последующем вне зависимости от наличия или отсутствия у больного прибавки массы тела и признаков сахарного диабета в анамнезе. При развитии диабета можно попытаться снизить дозы, что, однако, не является многообещающим, следует также рассмотреть вопрос о переводе на другой антипсихотик с меньшим диабетогенным потенциалом. Исключение составляют резистентные к терапии больные шизофренией, которые, в частности, дают положительный ответ только на лечение клозапином. Им приходится назначать противодиабетические препараты и консультировать у эндокринолога. Для снижения влияния факторов, способствующих нарушениям толерантности к глюкозе, больному следует разъяснять необходимость активного образа жизни, сбалансированной диеты и физических упражнений [46]. Получив данные о высокой распространенности метаболического синдрома в европейской популяции больных, De Hert и соавт. также говорят об обязательности тщательного мониторирования и купирования метаболических отклонений у больных шизофренией [10], особенно при лечении клозапином, предполагающем высокий риск метаболических нарушений [28]. Особой осторожности требует применение полифармации, поскольку она ассоциируется с потенциальным риском, не изученным в проспективных исследованиях [25]. Большинство авторов сходятся в том, что проведение медикаментозной терапии, сопряженной с высокой частотой нежелательных эффектов, требует специального клинико-лабораторного оснащения для их выявления и лечения, а также наличия квалифицированных консультантов других специальностей. Важное место в оптимизации психофармакотерапии они отводят дальнейшему научному поиску молекулярных основ психических болезней, а также сотрудничеству клиницистов, специалистов в области нейронаук и представителей фармакологической индустрии, которое будет способствовать идентификации исследовательских стратегий и, следовательно, разработке оптимальных подходов к рациональной терапии [25, 28, 40, 45].
Список исп. литературыСкрыть список 1. Abdelmawla N, Mitchell A. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part 1: Risk factors and mechanisms. Advanc psychiat treatment 2006; 12 (1): 35–44. Part 2: Monitoring and prevention. Advanc psychiat 2006; 12 (2): 100–9. 2. Amaladoss AS, Balram C, Wang A. Incidence of glucose dysregulation induced by atypical antipsychotics. Eur Psychiat 2006; 21 (suppl. 1): 222. 3. Incidence of hyperprolactinemia with atypical antipsychotics. Ibit. 4. Bai YM, Lin Ch-Ch, Chen J-Y et al. Association of initial antipsychotic response to clozapine and long – term weight gain. Am J Psychiat 2006; 163 (7): 1276–9. 5. Bitter I, Czobor P, Dossenbach M et al. Effectiveness of clozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone and haloperidol monotherapy in reducing hostile and aggressive behaivior in outpatients treated for schizophrenia: a prospective naturalistic study (IC-SOHO). Eur Psychiat 2005; 20: 403–8. 6. Buchanan RW, Ball MP Weiner E et al. Olanzapine treatment of residual positive and negative symptoms. Am J Psychiat 2005; 162 (1): 124–9. 7. Clark AF. Proposed treatment for adolescent psychosis. 1. Schizophrenia and schizophrenia – like psychoses. Advan Psychiat Treatment 2001; 7: 16–23. 8. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabet Care 2004; 27 (2): 9. Davis JM, Chen N. Old versus new: weighing the evidence between the first- and second generation antipsychotics. Eur Psychiat 2005; 20: 7–14. 10. De Hert MA, van Winkel R, van Eyck D et al. Prevalence of the metabolic syndrome in patients with antipsychotic medication. Schizophrenia research 2006; 83: 87–9. 11. Doerry U, Kent L. Prescribing practices of community child and adolescent psychiatrists. Psychiat Bull 2003; 27: 407–10. 12. Eighth World Congress of Biological Psychiatry, June 28th – July 3rd, 2005. Vienna, Austria. Poster sessions 17–25. World J Biolog Psychiat 2005; 6 (Suppl.1): Abstracts, 264–319. 13. Findling RL, Aman MG, Eerdekens M et al. Long-term, open-label study of risperidone in children with severe disruptive behaviors and below-average IQ. Am J Psychiat 2004; 161: 677–84. 14. Fleischhacker WW, Eerdekens M, Karcher K et al. Treartment of schizophrenia with long-acting injectable risperidone: a 12-month open-label trial of the first long-acting second-generation antipsychotic. J ClinPsychiat 2003; 64 (10): 1250–7. 15. Geddes J, Freemantle N, Harrison P et al. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia, systematic overview and and meta-regression analysis. BMJ 2000; 24: 1371–6. 16. Goldstein J. Quetiapine: unique mechanism of action in bipolar depression. World J Biol Psychiat 2005; 6 (Suppl. 1): 280. 17. Goldstein J, Sweitzer D, Zhong K. Tolerance to somnolence with quetiapine: a review of evidence. Ibit. 18. Graham KA, Perkins DO, Edwards LJ et al. Effect of olanzapine on body composition and energy expenditure in adults with first-episode psychoses. Am J Psychiat 2005; 162 (1): 118–23. 19. Gurtel W. Factors which can make patient difficult to treat. Br J Psychiat 1996; 169 (suppl. 31): 10–4. 20. Hawkins KA, Mohamed S, Woods SW. Psychol Med 1999; 29: 1–8. 21. Heres St, Davis J, Maino K et al. Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine and quetiapine beats olanzapine: an exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. Am J Psychiat 2006; 163: 185–94. 22. Hirschfeld RMJA, Keck PE, Kramer M et al. Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy: a 3-week multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Am J Psychiat 2004; 161: 1057–65. 23. Howes OD, Bhatnagar A, Gaughran FP et al. A prospective study of impairment in glucose control caused by clozapine without changes in insulin resistance. Am J Psychiat 2004; 161: 361–3. 24. Iqbal MM, Rahman A, Husain Z et al. Clozapine: a clinical review of adverse effects and management. Ann Clin Psychiat 2003; 15: 33–48. 25. Josiassen RC, Joseph A, Kohergyi E et al. Clozapine augmented with risperidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiat 2005; 162 (1): 130–6. 26. Joukamaa M, Helliovaara M, Knekt P et al. Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. Br J Psychiatry 2006; 188: 122–7. 27. Keefe RSE, Seidman LJ, Christensen BK et al. Comparative effect of atypical and conventional antipsychotic drugs on neurocognition in first-episode psychosis: a randomized, double-blind trial of olanzapine versus low doses of haloperidol. Am J Psychiat 2004; 161: 985–95. 28. Lamberti JS, Olson D, Crilly JF et al. Prevalence of the metabolic syndrome among patients receiving clozapine. Am J Psychiat 2006; 163 (7): 1273–6. 29. Langguth B, Spranz C, Sand Ph. Quetiapine induced modulation of cortical excitability. World J Biol Psychiat 2005; 6. (Suppl. 1): 265. 30. Leslie DL, Rosenheck RA. Incidence of newly diagnosed diabetes attributable to atypical antipsychotic medications. Am J Psychiat 2004; 161: 1709–11. 31. Leucht S, Wagenpfeil S, Hammann J et al. Amisulpride is an “atypical” antipsychotic associated with low weight gain. Psychopharmacol (Berl) 2004; 173: 112–5. 32. Markovic O, Goyvaerts H, Beuzen J-N. Cognitive benefits of aripiprazole vs olanzapine in stable psychoses. World J Biol Psychiat 2005; 6 (suppl. 1): 265. 33. McEvoy JP, Liberman JA, Stroup TS et al. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment. Am J Psychiat 2006; 163: 600–10. 34. Neuroleptics and antipsychotics. 14th AEP Congress, Nice, 4–8 March 2006. Posters/European Psychiatry 2006; 21: 222–32. 35. Nickel MK, Muehlbacher M, Nickel C et al. Aripiprazole in treatment of patients with borderline personality disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Am J Psychiat 2006; 163: 833–8. 36. Ozden SY, Bostanci A, Olcay F et al. Amisulpride in the treatment of acute exacerbation of schizophrenia. World J Biol Psychiat 2005; 6 (suppl. 1): 295. 37. Paton C, Okocha Ch. Risperidone long-acting injection: the first 50 patients. Psychiatr Bull 2004; 28: 12–4. 38. Paton C, Esop R. Managing clozapine-induced neutropenia with lithium. Psychiatr Bull 2005; 29: 186–8. 39. Papaliaga MN, Mouzas OD, Hatziefthimiou AA, Karaziou MA et al. Clinical and electroencephalographic differences between schizophrenic patients treated with classical and atypical antipsychotic agents. World J Biol Psychiat 2005; 6 (suppl. 1): 295. 40. Practical treatment information for schizophrenia. (Editorial). Am J Psychiat 2006; 163 (4): 563–5. 41. Reyes M, Buitelaar J, Toren P et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of risperidone maintenance treatment in children and adolescents with disruptive behavior disorders. Am J Psychiat 2006; 163: 402–10. 42. Ryan MC, Collins P, Thakore JH. Impaired fasting glucose tolerance in first-episode, drug-naЄve patients with schizophrenia. Am J Psychiat 2003; 160: 284–9. 43. Ruhrmann S, Schultze-Lutter F, Maier W et al. Pharmacological intervention in the initial prodromal phase of psychosis. Eur Psychiat 2005; 20: 1–6. 44. Sair A, Bhui K, Hag SH et al. Improving treatment adherence among patients with chronic psychoses. Psychiatr Bull 1998; 22: 77–81. 45. Schizophrenia, antipsychotics and the metabolic syndrome: is there a silver lining? (Editorial). Am J Psychiat 2006; 163 (7): 1132–4. 46. Schwekreis P, Assion H-J. Atypical antipsychotics and diabetes mellitus. World J Biol Psychiat 2004; 5: 73–85. 47. Shooter M. Dancing with the devil? A personal view of psychiatry’s relationships with the pharmaceutical industry. Psychiatr Bull 2005; 29: 81–3. 48. Simpson GM, Glick ID, Romano SJ et al. Randomised, controlled, double – blind multicenter comparison of the efficacy and tolerability of ziprasidone and olanzapine in acutely ill inpatients with schizophrenia or schizoaffective disorder. Am J Psychiat 2004; 161: 1837–47. 49. Straus SMJ et al. Antipsychotics and risk of sudden cardiac death. Arch Intern Med 2004; 164: 1293–7. 50. Stroup TS, Lieberman JA, McEvoy JP et al. Effectiveness of olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone in patients with chronic schizophrenia following discontinuation of a previous atypical antipsychotic. Am J Psychiat 2006; 163: 611–22. 51. Thakore JH. Metabolic syndrome and schizophrenia. Br J Psychiatry 2005; 186: 455–6. 52. Tohen M, Calabrese JR, Sachs GS et al. Randomized, placebo-controlled trial of olanzapine as maintenance therapy in patients with bipolar 1 disorder responding to acute treatment with olanzapine. Am J Psychiat 2006; 163: 247–56. 53. Vasquez F, Vite V. Intramuscular ziprasidone 20 mg in the control of acute psychoses. World J Biol Psychiat 2005; (suppl. 1): 315.