Информация предназначена только для профессионалов в области здравоохранения.
Вы можете зайти как пользователь социальных сетей
США
Пересмотр классификации антипсихотиков Антипсихотики подразделяются на препараты прошлого и нового поколения. Для описания основных двух классов антипсихотиков используют термины типичный и атипичный. Препараты нового поколения, т.е. атипичные антипсихотики, которые характеризуются редуцированным риском моторных побочных эффектов, рекомендуются в качестве препаратов первого выбора. Однако атипичные антипсихотики различаются по показателям эффективности и безопасности: некоторые из них близки к типичным нейролептиками, другие значительно отличаются от них. В целях оптимизации систематики антипсихотиков авторы предлагают новую классификацию с подразделением их на 3 класса (табл. 1). В рамках этой классификации антипсихотики дифференцируются в соответствии с особенностями спектра эффективности, а также показателями риска моторных нарушений и изменений концентрации пролактина, т.е. основными клиническими эффектами, связанными с механизмами действия препаратов. В соответствии с данной классификацией предпочтительными являются препараты третьего поколения – клозапин, оланзапин и кветиапин. Эти антипсихотики обладают улучшенными показателями эффективности при минимальном риске развития экстрапирамидных симптомов (ЭПС) и отставленной дискинезии, а также не влияют на концентрацию пролактина. В отличие от других антипсихотиков эти препараты улучшают настроение и когнитивные функции (в отношении кветиапина, относительно нового препарата, необходимо дополнительное подтверждение). Названия категорий в новой классификации не связаны с хронологией появления антипсихотиков на рынке. Например, клозапин является первым атипичным антипсихотиком, но отнесен к препаратам третьего поколения в связи с особенностями профиля эффективности и безопасности.
Механизмы действия антипсихотиков Все три показателя, заложенные в основу классификации – эффективность, моторные нарушения и изменение уровней пролактина – обусловлены блокадой определенных дофаминергических путей в головном мозге (см. рисунок). Собственно антипсихотический эффект связан с блокадой мезолимбических дофаминовых путей, однако на сегодня нет ни одного препарата с селективным действием в этой области головного мозга. Тем не менее именно антипсихотики третьего класса – оланзапин, клозапин и кветиапин – обладают относительно специфичным мезолимбическим действием в отношении блокады дофамина. При их применении сохраняется активность тубероинфундибулярных и нигростриарных дофаминергических путей, что реализуется минимизацией риска моторных нарушений и повышения уровней пролактина.
Риск ЭПС По данным P.Seeman и T.Tallerico [2], риск развития ЭПС определяется степенью связывания антипсихотиков с рецепторами дофамина D2: чем прочнее такое связывание, тем тяжелее экстрапирамидные нарушения. Препараты третьего класса, не вызывающие выраженных ЭПС, значительно легче освобождают рецепторы D2 по сравнению с антипсихотиками других классов и в порядке убывания силы связывания располагаются следующим образом: оланзапин – клозапин – кветиапин.
Риск повышения пролактина Без терапии антипсихотиками уровень пролактина у больных шизофренией не отличается от такового в общей популяции (вне периода лактации) и варьирует от 1 до 25 нг/л [3]. Применение типичных нейролептиков сопряжено с повышением уровня пролактина. В ряду доступных сегодня атипичных антипсихотиков максимально высокие показатели гиперпролактинемии выявляются при терапии рисперидоном (у женщин в предклимактерическом периоде, получающих рисперидон, зафиксировано повышение уровня пролактина до 100–200 нг/л). При использовании клозапина, кветиапина и оланзапина значимого увеличения содержания пролактина не наблюдается в результате щадящего действия на тубероинфундибулярный тракт. Кветиапин не влияет на уровень пролактина даже в максимальных рекомендуемых дозах [4]. Терапия оланзапином может сопровождаться небольшим и кратковременным (1-я неделя приема) повышением исходных показателей пролактина; в дальнейшем его концентрация спонтанно нормализуется [5].
Последствия повышения уровня пролактина Вопреки распространенной среди клиницистов тенденции игнорирования значимости гиперпролактинемии этот побочный эффект антипсихотиков может иметь серьезные социальные и медицинские последствия (табл. 2). Отчетливые симптомы гиперпролактинемии, как правило, развиваются при высоких плазменных концентрациях пролактина (более 30–60 нг/л) [6]. Одним из важных клинических последствий индуцированной антипсихотиками гиперпролактинемии является депрессия. Связь гиперпролактинемии с депрессией может осуществляется за счет дефицита эстрогенов в условиях гиперпролактинемии, который обнаруживает сопряженность, в том числе с аффективными, когнитивными и другими психопатологическими расстройствами [7]. В соответствии с данными других исследователей, пролактин способен прямо влиять на настроение (независимо от изменения уровня эстрогенов). В результате исследования женщин с гиперпролактинемией R.Kellner и соавт. [8] обнаружили повышенные показатели депрессии, тревоги и враждебности. По данным современных исследований, антипсихотики третьего класса (клозапин, оланзапин и кветиапин) не имеют депрессогенных свойств (в противоположность стандартным нейролептикам) и обладают достоверно более выраженным антидепрессивным эффектом при лечении больных шизофренией, чем атипичные антипсихотики второго класса (рисперидон и др.). Одним из объяснений такого преимущества может быть щадящее влияние на секрецию пролактина, а также минимальный уровень ЭПС (еще один побочный эффект ряда антипсихотиков, сопряженный с депрессогенным действием).
Таблица 1. Пересмотренная классификация антипсихотиков1
Таблица 2. Потенциальные клинические последствия гиперпролактинемии, связанной с антипсихотиками
Стратегии преодоления гиперпролактинемии, индуцированной антипсихотиками Гиперпролактинемию можно редуцировать переводом на антипсихотик, не вызывающий повышения уровня пролактина. Показано, что замена галоперидола на оланзапин приводит к нормализации концентраций пролактина в крови пациентов [9]. Другой, более гибкий, подход предусматривает применение пролактинснижающих медикаментов, если клиническая ситуация не позволяет полностью отменить антипсихотик, индуцирующий гиперпролактинемию. В качестве таких средств могут использоваться бромокриптин и перголид. Эти препараты способны купировать депрессивные симптомы и враждебность в послеродовом периоде [8], а также способствуют редукции депрессии у женщин с пролактинпродуцирующими опухолями (пролактиномы) [10]. Однако эффективность такого подхода в клинике пока не изучалась. Опубликовано только одно наблюдение успешного применения бромокриптина для купирования симптомов гиперпролактинемии (остеопороз, галакторея, аменорея) у 28-летней женщины с шизофренией, принимавшей в течение 7 лет стандартный нейролептик [11].
Заключение Гиперпролактинемия остается “скрытым” побочным эффектом ряда антипсихотиков. Пациенты редко сообщают о симптомах гиперпролактинемии самостоятельно. В ходе терапии антипсихотиками клиницист должен регулярно расспрашивать пациента с целью выявления симптомов галактореи и гинекомастии, депрессии и половых дисфункций. Гиперпролактинемия может иметь ряд серьезных клинических последствий, поэтому клиницистам необходимо учитывать риск отдаленных последствий повышения уровня пролактина в аспекте вреда здоровью больного, снижения комплаентности и развития депрессии.
J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl. 4]): 56–62
Список исп. литературыСкрыть список 1. Maguire GA, Nemec C. A revised nomenclature of antipsychotic medications. CNS News: Special Report, Aug. 2–6, 2001. 2. Seeman P, Tallerico T. Antipsychotic drugs which elicit little or no parkin-sonism bind more loosely than dopamine to brain D2 receptors, yet occupy high levels of these receptors. Mol Psychiatry 1998; 3: 123–34. 3. Kuruvilla A, Srikrishna G, Peedicayil J et al. A study on serum prolactin levels in schizophrenia: correlation with positive and negative symptoms. Int Clin Psychopharmacol 1993; 8: 177–9. 4. Arvanitis LA, Miller BG, and the Seroquel Trial 13 Study Group. Multiple fixed doses of Seroquel (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo. Biol Psychiatry 1997; 42: 233–46. 5. Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ et al. Double-blind comparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17: 407–18. 6. Arana GW. An overview of side effects caused by typical antipsychotics. J Clin Psychiatry 2000; 61 (suppl. 8): 5–11. 7. Panay N, Studd JW. The psychotherapeutic effects of estrogens. Gynecol Endocrinol 1998; 12: 353–65. 8. Kellner R, Buckman MT, Fava M et al. Prolactin, aggression and hostility: a discussion of recent studies. Psychiatr Dev 1984; 2: 131–8. 9. David SR, Taylor CC, Kinon BJ et al. The effects of olanzapine, risperi-done, and haloperidol on plasma prolactin levels in patients with schizophrenia. Clin Ther 2000; 22: 1085–96. 10. Mattox JH, Buckman MT, Bernstein J et al. Dopamine agonists for reducing depression associated with hyperprolactinemia. J Reprod Med 1986; 31: 694–8. 11. Kartaginer J, Ataya K, Mercado A et al. Osteoporosis associated with neuroleptic treatment: a case report. J Reprod Med 1990; 35: 198–202.