Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2010

Прежде чем перейти к изложению результатов заявленного в заглавии обзора, целесообразно напомнить читателю общие положения доказательной медицины, в рамках которой этот обзор выполнен.
Cегодня cамыми надежными источниками медицинской информации являются так называемые аналитические исследования. (Этот термин исторически уже утвердился, хотя с философских позиций – противопоставления анализа синтезу – такие исследования надо было бы называть синтетическими.) Своим существованием они обязаны трем достижениям последних десятилетий: появлению новых информационных технологий (Интернет, поисковые системы, полнотекстовые базы данных); рождению новой дисциплины – клинической эпидемиологии (методологической основы проведения и анализа качества клинических исследований), технологии составления систематических обзоров – CO (основного аналитического инструмента современной медицины).
Аналитические исследования – это обобщения самых лучших работ, выполненных по стандартам доказательной медицины (evidence-based medicine) – практическому воплощению клинической эпидемиологии.
Клиническая эпидемиология – новая технология проведения, сбора и анализа результатов медицинских исследований. Для медицинских вмешательств наиболее качественными в настоящее время являются работы, выполненные с применением случайного отбора сравниваемых групп испытуемых (рандомизация) и слепого контроля – рандомизированные контролируемые испытания (РКИ). Вместе с появлением доказательной медицины в мире появились многочисленные аналитические структуры, производящие доказательную информацию:

• Cochrane Collaboration – Кокрановское сотрудничество;
• агентства по оценке медицинских технологий (HTA agencies);
• центры доказательной медицины (EBM Centers);
• общества специалистов по доказательной медицине (ОСДМ) [www.osdm.org; www.osdm.msk.ru].

В России появились и глобальные источники доказательной информации. Вот некоторые из доступных:

• Международный журнал медицинской практики (МЖМП), прекративший издаваться и бесплатно доступный в архивном варианте на сайте издательства «Медиасфера», в печатном и электронном вариантах (обобщает данные ACP Journal Club и Evidence-Based Medicine);
• журнал «Доказательная медицина и клиническая эпидемиология», сменивший МЖМП;
• Справочник по доказательной медицине (избирательный русский перевод английского издания Clinical Evidence; первый выпуск был в феврале 2002 г.);
• Кокрановская библиотека (Cochrane Library).

Наиболее совершенными источниками доказательных сведений являются обобщения хорошо выполненных РКИ. Основная технология такого обобщения – метаанализ, а форма, в которой представлены результаты такого анализа, – СО.
Их суть заключается в том, чтобы количественные результаты клинических испытаний, выполненных разными учеными, обработать статистически так, как если бы это было одно большое исследование. В результате размер выборки существенно увеличивается, ошибка уменьшается, доверительный интервал «сжимается» вокруг средних значений, результат получает все большую статистическую значимость. Обзор называется систематическим (а не «системным», как иногда пишут) потому, что его составители берут на себя обязательство отслеживать новые работы на данную тему и, пополняя обзор, систематически его пересчитывать, обновляя данные.
Лучшими в настоящее время признаны СО (метаанализы) Кокрановского сотрудничества (A.Jadad, D.Cook, A.Jones и соавт. Methodology and reports of systematic reviews and meta-analyses: a comparison of Cochrane reviews with articles published in paper-based journals. JAMA 1998, 2806278–80; O.Olsen и соавт. Quality of Cochrane reviews: assessment of sample from 1998 BMJ 2001; 323: 829–32). В свое время этот факт позволил министру здравоохранения, благополучия и спорта королевства Нидерланды, госпоже Els Borst-Eilers, сказать: «В наши дни никто из тех, кто лечит больных, не может пренебрегать Кокрановской библиотекой» (Medicine and Politics: The many shades of evidence. Речь на кокрановском коллоквиуме в Лионе 10 октября 2001 г.).
Содружество носит имя своего идейного вдохновителя, английского эпидемиолога Арчи Кокрана (Archie Cochrane). В 1992 г. в Великобритании создали Кокрановский центр, а через год зарегистрировали международную некоммерческую организацию Кокрановское сотрудничество. Целью организации является поиск и обобщение всех когда-либо проводившихся в мире РКИ лечебных вмешательств.
Технология метаанализа была задумана и разработана еще в 1970-е годы в социальных науках. Метаанализы порой приводили к коренному пересмотру устоявшихся клинических воззрений, показывая, что некоторые десятилетиями считавшиеся полезными вмешательства на самом деле являются вредными (например, употребление противоаритмических препаратов I класса у больных инфарктом миокарда, применение раствора человеческого альбумина для реанимации и увеличения объема циркуляции у больных в критическом состоянии и др.), а также помогали спасти миллионы жизней (обосновав, например, применение кортикостероидов у беременных для предотвращения преждевременных родов, эффект тромболизиса при инфаркте миокарда и т.д.).
Доказательная медицина знаменует собой переход от «медицины авторитетов» к медицине надежных научных доказательств (evidence).
В СО обращают на себя внимание два момента:

• разрыв между огромным масштабом проделанной работы и скромностью результатов, краткостью, а также крайней осторожностью выводов (например, основной текст настоящего обзора в силу громадности его объема остался скрытым от читателя). Иногда от некоторых рекомендаций многие авторы просто отказываются, считая их невозможными;
• поражающее своей щепетильностью этическое оформление научного поиска и последующего обсуждения его результатов.

СО в первую очередь ориентированы на так называемые клинически значимые исходы (смерть/выздоровление, тяжелая инвалидизация, качество жизни и т.п.), тогда как большая часть клинических испытаний оперирует косвенными или суррогатными критериями исходов. Например, важнее переломы (клинически значимые исходы), а не минеральная плотность костей (суррогатный критерий), смертность от инсульта и инфаркта, а не уровень холестерина в крови, качество жизни, а не уровень зарплаты. Хотя многие суррогатные критерии исходов почти очевидным или психологически понятным образом должны коррелировать с клинически значимыми исходами (как в последнем примере), в реальной жизни они могут и не совпадать и даже не иметь отношения друг к другу.
Например, многие препараты, увеличивая минеральную плотность костей, тем не менее никак не влияли на частоту переломов. В этом смысле суррогатные критерии напоминают некоторые социальные показатели жизни, от которых гражданину что называется «ни жарко, ни холодно» (например, выплавка чугуна и стали на душу населения).
Исследователи предпочитают суррогатные критерии оттого, что они проще, быстрее и точнее определяются (как правило, лабораторно) и, как все инструментально добытое, выглядят «научнее». Изучение же клинически значимых исходов требует длительного катамнеза и большего числа наблюдений. Поэтому у исследователей, как правило, спешащих опубликовать свои результаты, клинически значимые исходы особой любовью не пользуются. Отсюда бедность выводов многих СО, которая объясняется прежде всего тем, что хороших РКИ с клинически значимыми исходами крайне мало (обратите внимание на характеристику отобранных исследований к комментируемому нами обзору). Увы! Настоящая наука (как и все настоящее) – дело трудное и часто неблагодарное. Создание СО – чрезвычайно трудоемкое и кропотливое дело (по сложности во много раз превышающее написание докторской диссертации по психиатрии в России). Например, проток рецензируемого нами обзора был опубликован в 2006 г., тогда как само исследование завершилось в 2009.
Результаты СО нередко воспринимаются врачами либо как непререкаемая истина, либо как нечто, не имеющее отношение к реальности. По сути и первое и второе – одно и то же. «Непререкаемая истина» обычно тоже не имеет отношения к реальности. Поэтому оба этих взгляда только портят дело. На самом деле результаты СО не должны быть абсолютным императивом медицинской практики. Этические принципы медицины сегодня требуют от врача, чтобы он применял только те методы, действие которых научно обосновано и уж, конечно, никогда не применял те, вред которых научно доказан. Понятно также, что СО не могут охватывать всего многообразия практики, они могут изменяться по мере накопления новых данных и придуманы прежде всего для того, чтобы врач знал о доказанном на сегодня вреде, доказанной или потенциальной пользе тех или иных методов вмешательства, которые он, несомненно, должен соотносить со своим личным опытом и особенностями конкретной ситуации. Другое дело, что это очень трудный процесс, требующий от врача серьезных перманентных усилий и высокого уровня образованности. Куда проще пользоваться «поваренной книгой» рецептурного справочника!
Отдельно следует сказать об отношении психиатрии к доказательной медицине. Доказательная медицина существует уже с 1980-х годов, и в развитых странах, где другой медицины в общетерапевтических дисциплинах давно уже просто нет, никто не говорит о ней как о «новом» направлении. Несмотря на это, даже в этих странах психиатрия продолжает сопротивляться идеям доказательной медицины, давая ей противоречивые оценки и демонстрируя (в лице некоторых известных психиатров) непонимание базисных принципов методологии науки вообще [The case for, and against, evidence-based psychiatry Acta Psychiatrica Scandinavica S. N.Ghaemi Acta Psychiatrica Scandinavica 119 (4): 249–51. На русском эту статью можно прочитать: http://www.osdm.msk.ru/publ/Ghaemi_SN.pdf, а ее критический разбор см.: http://www.osdm.msk.ru/publ/ Zorin_NA_reply_to_Ghaemi_SN.pdf].
В России же упомянутое сопротивление носит едва ли не программный характер (так, еще в 1990-е годы на лекцию по доказательной медицине, предлагавшуюся для научных сотрудников и аспирантов Московского НИИ психиатрии МЗ РФ и врачей больницы, на базе которой расположен институт, несмотря на анонс, сделанный на директорской пятиминутке, и развешанные повсюду объявления, пришли... пять человек...).
Не вдаваясь сейчас в анализ причин такого положения дел, скажем лишь, что в результате кропотливый труд авторских коллективов, создающих международные по масштабу СО, в российской психиатрии постоянно подвергается «перепроверке» с помощью техники самых бездоказательных исследований в дизайне «дали–посмотрели», сделанных на ничтожном количестве больных. Что самое интересное, авторы даже не считают нужным ссылаться на своих куда более успешных предшественников, то ли игнорируя их, то ли не имея понятия об их существовании, как и об источниках, в которых можно найти самые лучшие работы. Так, в одном из исследований, куда входил и «Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова», было показано, что из всех возможных цитирований уже сделанных работ (РКИ) на заданную тему, из них цитировался только 1% (О.Ю.Реброва. Анализ цитирования зарубежных публикаций, посвященных контролируемым и рандомизированным клиническим испытаниям, в отечественной медицинской научной литературе. Междунар. журн. мед. практ. 2000; 8: 5–8). В результате для лечения используются препараты, которые после проведения масштабных РКИ давно были признаны малоэффективными или вовсе бесполезными. Такое положение дел, безусловно, вредит больным и дискредитирует психиатрию как научную дисциплину.
С учетом сказанного можно теперь перейти к заявленному обзору.

Сравнение сертралина с другими антидепрессантами
Обоснование исследования
Депрессия – четвертая по значимости причина серьезного социального обременения в мире, имеющая тенденцию к росту в ближайшие 20 лет.
Согласно клиническому руководству Национального института здоровья и клинического совершенства при лечении депрессивных расстройств, при которых показано медикаментозное лечение, препаратами первой линии терапии должны быть селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Из имеющихся доказательных данных следует, что с точки зрения эффективности сертралин несколько опережает остальные антидепрессанты.

Цели исследования
Оценить доказательные данные об эффективности, приемлемости и переносимости эсциталопрама в сравнении с трициклическими антидепрессантами (ТЦА), гетероциклическими, другими СИОЗС и новейшими препаратами, применяемыми для лечения острой фазы большого депрессивного состояния.

Стратегия поиска исследований
Исследованы электронные базы данных MEDLINE (с 1966 по 2008 г.), EMBASE (с 1974 по 2008 г.), центральный и местный Регистры контролируемых испытаний библиотеки Кокрановского сотрудничества (the Cochrane Collaboration Depression, Anxiety and Neurosis Controlled Trials Register and the Cochrane Central Register of Controlled Trials) вплоть до июля 2008 г.
Для выявления подходящих исследований были также вручную просмотрены списки цитируемой литературы. Для получения дополнительных сведений устанавливались контакты с фармацевтическими компаниями.

Критерии отбора работ
Отбирались РКИ, в которых исследовалось лечение большой депрессии сертралином в сравнении с каким-либо антидепрессивным средством.

Сбор данных и их анализ
Два автора обзора независимо друг от друга собирали данные. Противоречия разрешались третьим участником команды исследователей. Собирались сведения о характеристиках участников РКИ, деталях вмешательства, количественные показатели исхода в терминах эффективности (количество откликов на лечение или число ремиссий), приемлемости (число выбывших участников до завершения РКИ) и переносимости (побочные действия лекарственных средств). Более 20% некачественных исследований было отброшено.

Основные результаты
В исследование были включены 59 РКИ (около 10 000 участников) по большей части низкого качества, которые представляли собой многочисленные сравнения сертралина с другими антидепрессантами.
Выявлено преимущество сертралина при сравнении с другими антидепрессантами при лечении острой стадии большого депрессивного расстройства. Оно касалось эффективности (флуоксетин), приемлемости/переносимости (амитриптилин, имипрамин, пароксетин и миртазапин).
Однако были найдены и данные о преимуществах некоторых новых антидепрессантов перед сертралином. Это касалось и большей эффективности (митразапин), и переносимости (бупропион). В том, что касается побочных действий, прием сертралина в основном был связан с более высокой частотой возникновения диареи.

Заключение авторов обзора
Проведенный метаанализ выявил тенденцию о преимуществах сертралина перед другими антидепрессантами как по эффективности, так и по приемлемости с использованием 95% доверительных интервалов и консервативного подхода – анализа случайных эффектов.
Однако включенные в анализ исследования не содержали сведений обо всех предварительно запланированных в протоколе анализа исходах. Ни в одном исследовании не было исходов, которые четко соответствовали бы нуждам больных и врачей, например, таких как отношение к лечению как самих больных, так и тех, кто за ними ухаживает, возможность их возвращения к полноценному труду и др.
Тем не менее на основе имеющихся в настоящее время доказательств результаты этого обзора показывают, что сертралин вправе быть (might be) серьезным претендентом на то, чтобы составить первоначальный выбор антидепрессанта для лечения острой депрессии.

Комментарии
Хочется подчеркнуть осторожность сделанных выводов («сертралин в праве быть»). Формально, исходя из приводимых в обзоре результатов многочисленных расчетов соотношения шансов, преимущества сертралина по отношению к другим антидепрессантам если и были найдены, то ничтожные. Интересно, что в английском языке словосочетание «might be» в математической терминологии означает «некоторую вероятность (около 50%)» (http://www. multitran.ru).
Здесь встает очень важный вопрос о трактовке результатов таких сложных исследований, как метаанализы, лечащими врачами, которые, как уже говорилось, склонны или идеализировать или тотчас отвергать данные СО. Надо отдавать себе отчет, что в данном случае дело не в качествах самого исследуемого лекарственного средства, а в качестве анализируемых работ. Для этого в метаанализах пишутся сотни страниц объяснений того, как отбирался материал и каков он оказался.
Авторы с самого начала предупредили, что, несмотря на тщательный отбор, качество найденных работ оставляет желать лучшего. Поэтому для ряда сравнений результаты могли быть искаженными или просто недоступными для анализа. Так, например, обнаруженные преимущества миртазапина и бупропиона перед сертралином были получены по работам, сделанным под спонсорством производителей новейших антидепрессантов, что, как известно, обычно приводит к систематической ошибке в пользу спонсируемого исследования... Кроме того, авторы отмечают большую вероятность ошибки в работах, где СИОЗС сравнивали с ТЦА при лечении детей и подростков, за счет так называемого публикационного сдвига (тенденции публиковать только работы с положительным результатом – обычная практика в России).
Сожаление у авторов вызывает также наличие лишь одного РКИ по фармакоэкономике, так как некоторые СИОЗС доступны в настоящее время в виде генериков и общественное здравоохранение нуждается в экономической информации.
Существенным ограничением исследования, по мнению его авторов, является и то, что лишь несколько включенных в обзор работ содержали сведения о частоте ремиссии (заставляя ориентироваться только на частоту отклика на лечение), что подрывает мощность анализа, не позволяя порой найти статистически значимые различия в действии сравниваемых препаратов.
Обсуждая соответствие или несоответствие полученных данных результатам прежних исследований сертралина, авторы отмечают несколько сложных моментов. Проблему, в частности, составило то, что в анализируемых исследованиях было недостаточно данных для суждений о суицидальном риске при применении сертралина. Хотя в отчете FDA 2007 г. было показано, что среди всех антидепрессантов (будь то СИОЗС, ТЦА или новейшие антидепрессанты, такие как дулоксетин, венлафаксин, бупропион, миртазапин и нефазодон) сертралин при сравнении с плацебо был единственным препаратом с благоприятным статистически значимым показателем риска самоубийства (ОР 0,51; 95% доверительный интервал 0,29–0,91) и суицидального поведения (ОР 0,25; 95% доверительный интервал 0,07–0,90) (http://www.fda.gov/ ohrms/ dockets/ ac/ 06/ briefing/ 2006- 4272b1- 01- FDA.pdf).
Давая рекомендации по дальнейшим исследованиям (а есть в СО и такой раздел), авторы отмечают следующее. Основными методологическими ограничениями стандартных СО является то, что они могут полагаться только на данные прямого сравнения. Однако, учитывая широкий спектр доступных сравнений для лечения депрессии, лучшим было бы использование методологии оценки нескольких видов лечения (multiple treatments meta-analysis – MTM), также известный как сетевой метаанализ (network meta-analysis). Он является статистическим инструментом, позволяющим интегрировать данные как из прямых сравнений (если лечение сравниваются в рамках рандомизированного исследования), так и из косвенных сравнений (когда эффективность лечения сравнивается между испытаниями, где разные исследуемые препараты выступали против общего препарата сравнения с учетом различных режимов терапии). Протокол о MTM по сравнению группы антидепрессантов недавно был опубликован (http://www.psychiatry.univr.it/docs/Research%20 Activities/MTM_Protocol.pdf).