Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2004

Введение
   Выбор препарата для длительной терапии больных шизофренией определяется множеством факторов. Так, например, имеет значение его способность длительно эффективно воздействовать на продуктивную и негативную симптоматику, препятствовать развитию обострения, важны также его переносимость, удобство приема, в том числе и для работающих больных. Частью перечисленных свойств обладают дюрантные (пролонгированные) формы нейролептиков, терапия которыми у ряда больных может исчерпываться одной инъекцией раз в 2–4 нед.
   Депонированные формы нейролептиков появились в 60-е годы XX века и достаточно быстро заняли определенную значительную нишу в терапии психических расстройств. Клинические показания к применению пролонгированных форм антипсихотиков достаточно широки и включают наличие у больных резидуальной постприступной симптоматики, необходимость профилактики рецидивов заболевания, несоблюдение пациентом режима терапии, резистентность вследствие индивидуальных особенностей к таблетированным формам. Препараты пролонгированного действия обладают по сравнению с обычными фармацевтическими формами (таблетированными, растворами для инъекций и т.д.) рядом объективных преимуществ. Особенности фармакокинетики пролонгированных форм обеспечивают более постоянную и стабильную концентрацию препарата в крови, дают возможность титровать эффективную дозу препарата до минимальной, а отсутствие суточных колебаний концентрации препарата в крови, связанных с приемом очередной дозы, обеспечивает хорошую переносимость терапии. По сравнению с таблетированными формами пролонги обладают несколько большей клинической эффективностью также из-за отсутствия у них “абсорбционного метаболизма”, связанного с всасыванием активного вещества из желудочно-кишечного тракта при приеме per os [2, 24, 32, 34, 36].
   Еще одним из объективных преимуществ терапии пролонгированными препаратами является полный контроль за соблюдением больными режима терапии. В ряде исследований убедительно показано [37], что самостоятельные манипуляции больных шизофренией по уменьшению суточной дозы назначенного антипсихотика или преждевременное прекращение лечения приводят к тяжелым последствиям (экзацербациям, госпитализации, потере работы). Непрерывность и длительность антипсихотической терапии существенно влияют на предотвращение рецидивов [18, 20, 22]. Так, преждевременное прекращение терапии у больных с первым эпизодом шизофрении увеличивает риск повтора острого психотического состояния впятеро. Другими авторами [10, 19] было показано, что риск развития обострения шизофрении после прекращения лечения увеличивается на 10% ежемесячно, и при этом у 80% больных обострение наступает в течение первого года без терапии, что кроме прямого ухудшения психического состояния больного, социальной, трудовой и семейной дезадаптации приводит к возрастанию суицидального риска, существенному увеличению стоимости терапии  [11, 42].
   Специально проведенные исследования показали также наличие субъективных предпочтений пролонгированных форм как среди больных, так и у практикующих психиатров, особенно в условиях длительной терапии [4, 35]. Так, 77% больных считают инъекции более эффективным методом лечения, чем прием таблеток, и 87% предпочитают эти формы лечения либо в виде монотерапии, либо в комбинации с таблетками.
   Тем не менее, несмотря на преимущества, применение депонированных нейролептиков стало прогрессивно снижаться после появления атипичных антипсихотиков, практически не вызывающих экстрапирамидных побочных явлений. Кроме того, атипичные антипсихотики при длительном применении превосходят традиционные нейролептики по противорецидивной эффективности и антинегативному эффекту, что было, например, показано в длительном сравнительном исследовании рисперидона и галоперидола [9].
   Сложившаяся в последние годы ситуация с выбором антипсихотика для проведения длительной противорецидивной терапии, когда, с одной стороны, имеются явные свидетельства о клинических преимуществах атипичных препаратов, а с другой – несомненные положительные свойства дюрантных форм, делает особенно актуальным появление пролонгированной формы атипичного антипсихотика – консты, сочетающего в себе как те, так и другие достоинства.   

Лекарственная форма и методика применения
   Технология консты основана на применении специальных запатентованных, показавших свою безопасность с медицинской точки зрения микросфер, в которых рисперидон диспергирован в специфическом биодеградирующем полимере. Этот полимер уже длительное время применяется в других отраслях медицины – трансплантологии, травматологии и обладает определенными стабильными свойствами, что позволяет ему равномерно высвобождать лекарственное вещество, в данном случае рисперидон, в течение нескольких недель и выступать в роли его носителя. Микросферы, содержащие рисперидон, растворяются специальным водным растворителем, который не может быть заменен водой для инъекций или другими растворителями. Преимущества такой технологии – значительно меньшая болезненность инъекций по сравнению с масляными растворами депонированных форм традиционных нейролептиков, представляющих собой конъюгаты активного вещества с жирными карбоновыми кислотами.
   После инъекции консты полимер-носитель начинает постепенную биодеградацию на гликолевую и молочную кислоты, высвобождая рисперидон в кровь с постоянной скоростью. Продукты распада полимера (молочная и гликолевая кислоты) подвергаются дальнейшей полной метаболической деструкции – до углекислого газа и воды и выводятся из организма без остатка [39].
   Механизм высвобождения рисперидона из полимера включает 3 стадии. На стадии 1 – гидратации, длящейся 2–3 нед после инъекции, существенного количества рисперидона в кровь еще не поступает. Всасывается лишь незначительное количество препарата прямо с поверхности микросфер. В этот период концентрация рисперидона в плазме крови низкая, что означает необходимость продолжать предыдущую терапию после первой инъекции консты еще 2–3 нед. На стадии 2 – диффузии начинается распад полимера-носителя и, следовательно, активное высвобождение рисперидона в кровь. Этот процесс начинается через 3 нед после инъекции, достигает пика к 4-й неделе и продолжается, постепенно ослабевая, до 6-й недели после инъекции. На стадии 3 – эрозии, наступающей к 7-й неделе после инъекции консты, происходит полный распад полимера на молочную и гликолевую кислоты и выведение их из организма без остатка. Концентрация рисперидона в крови в этот период быстро снижается.
   Процессы гидратации, диффузии и эрозии микросфер создают характерный фармакокинетический профиль консты. В первые 3 нед после инъекции отмечается латентный период с низкой концентрацией препарата в крови. На 4–6-й неделях после инъекции определяется терапевтическая концентрация рисперидона в крови с максимумом в промежутке между 4 и 5-й неделями, и после 6-й недели уровень препарата в крови начинает быстро снижаться. Специальными исследованиями [26, 27, 39] было определено, что инъекции консты следует проводить каждые 2 нед и при этом постоянная концентрация препарата в крови (steady state) будет достигаться через 4 инъекции (8 нед терапии).
   Сравнительное исследование фармакокинетических профилей таблетированного рисперидона и консты [12, 13, 27] показывает, что после достижения равновесной концентрации препаратов в крови при применении консты отмечаются более плавные колебания концентрации рисперидона (в среднем на 30% ниже), чем при приеме таблеток, с одной стороны, а с другой – несколько более низкая средняя концентрация рисперидона при применении консты обеспечивает качественный клинический эффект, такой же как и при приеме большего количества рисперидона в таблетках, по-видимому, за счет высокой стабильности концентрации пролонгированного препарата в крови. К тому же при применении консты меньшая средняя эффективная концентрация и отсутствие концентрационных пиков, связанных с приемом таблеток, обеспечивают хорошую переносимость терапии. Мониторинг концентрации консты в крови в течение года терапии не выявил признаков аккумулирования препарата [14, 15].
   Препарат “Конста” представляет собой крупный белый порошок (микросферы с рисперидоном), упакованный во флаконы для разовой инъекции и нуждающийся в хранении при определенных температурах (2–8°С, холодильник), который непосредственно перед инъекцией смешивается со специальным водным растворителем и вводится больному внутримышечно, в ягодичную мышцу.
   Конста применяется в дозировках 25, 37,5 и 50 мг внутримышечно каждые 2 нед. Большинству пациентов рекомендуется поддерживающая доза 25 мг каждые 2 нед. Пациентам, получавшим рисполепт в суточной дозе более 4 мг, стартовая доза консты может составить 37,5 мг каждые 2 нед. Максимальная доза составляет 50 мг 1 раз в 2 нед.
   При переводе с таблетированной формы рисперидона на консту следует учитывать, что при суточной дозе препарата менее 4 мг больному следует назначить пролонгированную форму в дозе 25 мг каждые 2 нед. Решение о повышении дозы принимается не ранее чем через 4 нед от начала лечения констой, что связано с фармакокинетическими особенностями действия препарата, клинический эффект которого развивается через 3 нед после инъекции. По этой же причине после первой инъекции больной продолжает прием рисперидона в таблетках или растворе в полной суточной дозе в течение еще 3 нед.
   В случае необходимости увеличения дозы консты, аналогично периоду начала терапии, больному назначается на 3-недельный срок после инъекции дополнительный рисперидон в таблетках в дозе до 4 мг/сут до периода, когда начнет клиническое действие более высокая доза пролонгированного препарата. Повышение дозы консты производится не более чем на 12,5 мг одномоментно.
   Больные, которым рисперидон назначается впервые, должны начинать лечение препаратом в таблетированной форме или в растворе в течение 2–3 дней для проверки индивидуальной переносимости до первой инъекции консты.
   У пожилых больных (старше 65 лет) максимальная доза консты составляет 25 мг каждые 2 нед. В настоящий момент нет данных о применении консты у больных моложе 18 лет. Больным с хронической почечной или печеночной недостаточностью возможно назначение консты в случаях, когда рисполепт в суточной дозе 2 мг хорошо ими переносится.
   Передозировка консты маловероятна, учитывая особенности ее применения, клинические признаки в этом случае те же, что и при передозировке рисперидона в других фармацевтических формах. Существенным положительным отличием консты, определяющимся особенностями фармакокинетики и элиминации, от других пролонгированных нейролептиков является отсутствие у препарата способности медленно аккумулироваться в жировых тканях, что исключает данный механизм развития передозировки [39].
   При применении консты следует принимать во внимание вероятные лекарственные взаимодействия препарата, характерные для рисперидона. Препарат является антагонистом леводопы и других препаратов, усиливающих дофаминергическую передачу. Карбамазепин (мощный индуктор ферментной системы цитохромов Р-450) приводит к существенному снижению в крови фармакологически активной фракции препарата. Фенотиазины, трициклические антидепрессанты, b-блокаторы могут приводить к некоторому повышению концентрации рисперидона в крови, такое же воздействие оказывают флуоксетин и пароксетин.   

Клиническая эффективность и переносимость
   В период с 1999 по 2003 г. проведено не менее 40 клинических исследований консты на материале в несколько тысяч больных, страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством. Эффективность и переносимость препарата оценивали как при длительной противорецидивной терапии, так и на этапе долечивания в постприступном периоде [3, 6–8, 12–15, 21, 23, 30, 31, 38, 39, 40, 41]. Также проведены несколько исследований, оценивающих изменения качества жизни больных шизофренией при переводе на консту [16, 17] и сравнительное фармакоэкономическое исследование [1].
   Полученные в обнаруженных нами исследованиях результаты являются достаточно однородными. В целом было показано, что конста приводит к значительной редукции продуктивной и негативной симптоматики, обладает выраженным противорецидивным эффектом и хорошей переносимостью. При этом 3 исследования проведены по двойной слепой плацебо-контролированной методике с высокой степенью достоверности результатов с точки зрения доказательной медицины.
   В 12-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании, проведенном J.Kane и соавт. (2003 г.) в США, 400 больных, страдающих шизофренией преимущественно параноидной, реже недифференцированной и дезорганизованной формами, получали консту в дозах 25, 50, 75 мг каждые 2 нед или плацебо (по 100 пациентов в каждой терапевтической группе) [23]. Основным критерием эффективности терапии служила редукция суммарного балла шкалы PANSS [25] в процессе терапии (обследование больных проводили каждые 2 нед). К респондерам, т.е. больным с хорошим клиническим эффектом, относили пациентов, у которых редукция суммарного балла превышала 20%. Каждые 2 нед оценивали также динамику позитивной и негативной симптоматики по соответствующим подшкалам. Экстрапирамидные побочные явления учитывали по шкале ESRS [5]. Кроме того, объективно и субъективно оценивали реакцию больных на саму инъекцию (болезненность по 100-балльной шкале, наличие местных реакций в виде покраснения, образования уплотнений или инфильтратов).
   Были получены следующие результаты. Преждевременно прекратили участие в исследовании 68% больных в группе, получавшей плацебо, и 51–52% – в группах, получавших консту. В первые 2 нед исследования частота выбывания больных была равной во всех группах, далее пациенты, получавшие консту, реже прекращали участие в исследовании, чем те, кто получал плацебо (анализ Каплана–Мейера). Причины прекращения терапии во всех группах не различались.
   К моменту окончания исследования различия в уменьшении суммарного балла по шкале PANSS между всеми группами получавших консту и группой получавших плацебо были статистически достоверными. Так, у больных, получавших 25 мг консты, суммарный балл уменьшился на 27% (с 81,7±3,5 до 59,6±3,4 балла), у больных, получавших 50 мг консты, – на 19,7% (с 82,3±3,9 до 66,1±3,4 балла), 75 мг консты – на 18,6% (с 80,1±3,5 до 65,2±3,3 балла), тогда как у больных, получавших плацебо, – лишь на 8,3% (с 82±3,4 до 75,2±3,2 балла). К респондерам к окончанию терапии были отнесены 17% больных, получавших плацебо, тогда как при применении консты (в возрастающих дозировках) респондеров было 47, 48 и 39% соответственно.
   Динамика позитивной и негативной симптоматики, оцененная по соответствующим подшкалам, также статистически достоверно свидетельствует о преимуществах консты во всех дозировках перед плацебо.
   Побочные эффекты отмечены одинаково часто как у больных, получавших консту в различных дозировках, так и у больных в группе плацебо. Чаще всего отмечены головная боль (15–20%), ажитация (15–20%), бессонница (13–16%), диспепсия (7–9%), сонливость (5–10%), риниты (4–14%), запоры (5–7%), рвота (3%). Отмечено также небольшое увеличение массы тела больных, различия между констой и плацебо по этому признаку являлись статистически значимыми. Данный побочный эффект являлся дозозависимым – так, при применении 25 мг консты увеличение массы тела произошло в среднем на 0,5 кг, при применении 50 мг – на 1,2 кг и на
   1,9 кг у больных, получавших 75 мг препарата. В группе, получавшей плацебо, произошло уменьшение массы больных в среднем на 1,4 кг.
   Выраженность экстрапирамидной симптоматики по шкале ESRS до начала исследования оценивали у больных в среднем как легкую (так как они уже получали нейролептическую терапию ранее), она и не менялась в течение исследования ни в одной из групп. Статистически достоверных различий по данному побочному эффекту между плацебо и констой не выявлено. Экстрапирамидные расстройства отмечены у 13% больных, получавших плацебо, у 10% больных, получавших 25 мг консты, у 24% больных при дозе 50 мг консты и у 29% больных при дозе 75 мг. В назначении антипаркинсонических корректоров нуждались 13% больных в группе плацебо, 12% в группе больных, принимавших 25 мг консты, и по 23% больных в группах, получавших 50 и 75 мг препарата.
   Инъекции консты были малоболезненными и не сопровождались осложнениями, что соответствовало хорошей субъективной переносимости процедуры больными.
   В рамках другого 12-недельного двойного слепого исследования эффективность и переносимость консты сравнивали с рисперидоном в таблетированной форме у 527 больных шизофренией в состоянии ремиссии [6]. Статистически достоверных различий в клинической эффективности (по способности редуцировать психопатологическую симптоматику, оцениваемую по шкалам PANSS и общего клинического впечатления – CGI) между лекарственными формами не выявлено. Суммарный балл по шкале PANSS в процессе терапии констой уменьшился в среднем на 7,5%, а при приеме рисперидона в таблетках – на 8,7%. Побочные эффекты отмечены у 61 и 59% больных соответственно и при этом были одинаковыми в обеих группах. По мнению авторов, результаты данного исследования свидетельствуют, что помимо равной клинической эффективности и переносимости перевод больных с таблетированной формы рисперидона на внутримышечные инъекции пролонга должен переноситься пациентами достаточно легко и протекать без уменьшения эффективности лечения.
   Результаты нескольких открытых клинических исследований также представляют значительный интерес из-за больших выборок больных. Так, у 474 больных шизофренией и шизоаффективным психозом в состоянии ремиссии была изучена противорецидивная эффективность и переносимость консты в продолжительном (1 год терапии) открытом клиническом исследовании [30, 31]. Консту применяли в дозах 25, 50 и 75 мг каждые 2 нед. Результаты исследования показывают, что статистически достоверная редукция психопатологической симптоматики по шкале PANSS (суммарный балл) произошла во всех терапевтических группах. Анализ особенностей клинического действия, проведенный по 5-факторной модели шизофрении [29], показал достоверную эффективность 25 мг консты в отношении всех 5 факторов, 50 мг консты в отношении 4 факторов (позитивная, негативная симптоматика, дезорганизация мышления и тревога/депрессия) и 75 мг консты в отношении лишь 2 факторов (позитивная и негативная симптоматика). Количество госпитализаций в процессе годичной терапии констой было небольшим, и, кроме того, отмечена тенденция к нарастанию противорецидивного эффекта по мере увеличения сроков терапии. Так, среднее количество повторных госпитализаций в течение года составило 16%, при этом в первые 3 мес терапии обострение развилось у 38% больных из числа регоспитализированных, а в последние 3 мес – у 12%. Отмечено также сокращение средних сроков повторных госпитализаций более чем в 3 раза. Полученные данные согласуются с результатами открытого клинического исследования эффективности консты при годичном применении [37] у больных шизофренией, в котором подтвердилось нарастание противорецидивного эффекта препарата по мере увеличения длительности терапии. Кроме того, отмечен фармакоэкономический эффект, объяснявшийся значительным уменьшением обращаемости пациентов в консультативные амбулаторные кабинеты (70% обращений за консультациями пришлось на начало исследования и 30% – на его окончание).
   Переносимость терапии во всех группах была хорошей, лишь 5% больных прекратили терапию из-за побочных эффектов. Выраженность экстрапирамидной симптоматики постоянно снижалась в процессе терапии, при этом чаще всего отмечены гиперкинезы – в 13, 12 и 12% случаев при применении 25, 50 и 75 мг соответственно, акинетико-ригидный симптомокомплекс – в 6, 7 и 8% случаев и тремор – в 7, 4 и 4%. Позднюю дискинезию наблюдали в 0,6% случаев. Через 1 год терапии прибавка массы тела составила в среднем 2,3 кг.
   Высокий клинический эффект консты в дозировке 25 мг подтверждается результатами двойного слепого плацебо-контролированного исследования качества жизни больных шизофренией, проведенного N.Nasrallah и соавт. (2004 г.) [35]. Было показано, что через 12 нед терапии констой в дозе 25 мг статистически достоверное улучшение симптомов качества жизни произошло в 7 из 8 доменов шкалы социального функционирования (SF-36), при этом улучшившиеся показатели в большинстве случаев приблизились к норме, тогда как анализ эффективности консты в целом, без учета применяемых дозировок, выявил улучшения только в 5 доменах.
   В открытом клиническом исследовании на материале 166 больных, страдающих шизофренией и длительно получавших поддерживающую терапию галоперидолом деканоатом, флупентиксолом деканоатом, флуфеназином деканоатом и зуклопентиксолом деканоатом, было показано, что перевод их на терапию констой легко переносится и не только не приводит к временному ухудшению клинического состояния, часто возникающего при изменении терапии, но и сопровождается статистически достоверным уменьшением суммарного балла по шкале PANSS, а также улучшением оценок по шкалам общего клинического впечатления (CGI) и ESRS [40, 41].
   Польза перевода больных, страдающих шизофренией и шизоаффективным расстройством, с традиционных дюрантных нейролептиков на консту была показана в многоцентровом открытом исследовании, проведенном R.Lasser и соавт. (2003 г.) [26]. Были переведены на консту 725 больных шизофренией и шизоаффективным расстройством, находящихся в состоянии медикаментозной ремиссии с симптомами заболевания легкой степени выраженности или резидуальными симптомами и получающие поддерживающую терапию пролонгированными формами традиционных нейролептиков. Динамику состояния больных оценивали в течение 1 года с применением шкал PANSS и ESRS. У 25,9% больных после перевода на консту в разные сроки терапии произошло статистически достоверное уменьшение выраженности симптоматики по шкале PANSS. Более чем на 20% симптоматика уменьшилась у 52% больных, более чем на 40% – у 34% больных и более чем на 60% – у 16% больных. Анализ динамики синдромов с применением 5-факторной модели шизофрении показал достоверное улучшение состояния больных по 4 факторам. Наибольшую редукцию наблюдали в отношении негативной симптоматики, а различия отсутствовали в отношении фактора “возбуждение, враждебность”. Выраженность экстрапирамидной симптоматики была невысокой в начале исследования (в среднем 4,9±4,2 балла по шкале ESRS) и достоверно уменьшалась через 3 мес после перевода больных на консту по всем подшкалам, а к окончанию исследования средний суммарный балл составил 2,8±3,4. Методическая ценность исследования ограничена тем, что оно проводилось не путем сравнения двух одинаковых выборок, а при последовательном переводе единой группы пациентов с одного вида терапии на другой. Поэтому спонтанные тенденции течения заболевания к формированию ремиссии могли оказать существенное влияние на полученные результаты.
   Сравнительная оценка продолжительной (2-летней) фармакоэкономической эффективности консты, оланзапина и флуфеназина деканоата проводилась в испанском исследовании E.Baca и соавт. (2004 г.) [1] с использованием марковской модели “дерево принятия решений”. Были обнаружены достоверные экономические преимущества консты по сравнению с другими препаратами, реализующиеся за счет высокой противорецидивной эффективности и более низких суммарных прямых расходов. В некоторых других подобных исследованиях показано, что фармакоэкономическая эффективность консты в значительной мере определяется уменьшением продолжительности стационарного лечения и меньшей нагрузкой на медицинский персонал [16].