Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2003

Введение
   Коаксил – антидепрессант трициклической структуры, около 15 лет применяемый на практике для лечения депрессивных состояний. Его действие обусловлено стимуляцией адренергических и серотонинергических механизмов в головном мозге за счет угнетения обратного нейронального захвата медиаторов. В отличие от других представителей класса трициклических антидепрессантов, которые признаны эталонными при лечений депрессий (в частности, амитриптилин, имипрамин), коаксил обладает избирательным серотонинергическим действием – свойством усиливать обратный нейрональный захват серотонина пресинаптической мембраной, таким образом, уменьшая количество серотонина в синаптической щели [1, 2]. Коаксил не обладает другими нейрогенными свойствами трициклических антидепрессантов: не взаимодействует с a₁-адренергическими, Н₁-антигистаминовыми, мускариновыми, постсинаптическими серотониновыми рецепторами, благодаря чему не вызывает многочисленные побочные эффекты, свойственные традиционным трициклическим антидепрессантам.
   К настоящему времени как зарубежными, так и отечественными исследователями накоплен большой опыт терапевтического и профилактического применения коаксила у больных с депрессивными, в том числе склонными к рецидивированию, состояниями [3, 4].
   В 90-х годах XX столетия на многочисленных контингентах больных проведены исследования, в том числе многоцентровые, кратковременные и продолжительные, посвященные изучению терапевтической эффективности коаксила при больших депрессивных эпизодах, тревожно-депрессивных состояниях, депрессивных расстройствах субпсихотического и невротического уровней, при депрессивных состояниях у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, поражением желудочно-кишечного тракта [3, 5]. Значительное место было уделено изучению клинического эффекта коаксила в сопоставлении с другими трициклическими антидепрессантами (имипрамином, амитриптилином), а также и с представителями селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в частности, флюоксетина) [6–8].
   Были предприняты единичные попытки к изучению терапевтических особенностей воздействия коаксила в возрастном аспекте. К настоящему времени уже проведены исследования действия коаксила у лиц пожилого возраста. Отмечены высокие анксиолитические свойства тианептина, низкая частота побочных эффектов, что позволило применять препарат у лиц пожилого возраста с соматическими заболеваниями [9–11].
   Целью настоящего исследования явилось сравнительное изучение терапевтической эффективности и безопасности коаксила (тианептина) у больных с эндогенными депрессиями юношеского и зрелого возрастов.   

Результаты исследования
   Из 37 больных полный 42-дневный курс лечения коаксилом прошли 35 пациентов. Из исследования выбыли 2 больных: 2 после 3-й недели терапии в связи с инверсией фазы и развитием маниакального состояния; другому больному спустя 4 нед терапии (после 28-го дня) коаксил был отменен в связи с утяжелением депрессивного состояния и необходимостью изменения ему лечения.
   По конечному результату лечения коаксилом по группе в целом положительный терапевтический эффект был высоким и наблюдался у 35 (94,6%) больных. При этом у 33 (89,2%) больных терапевтический эффект оценен как “значительный”, у 2 (5,4%) – как “умеренный”. У 1 (5,4%) больного имел место “незначительный” эффект и у 1 (5,4%) больного отмечено “ухудшение” состояния. Больные со “значительным” улучшением преобладали в первой из исследуемых подгрупп (94,1% против 85%).
   Терапевтическая эффективность коаксила подтвердилась при анализе динамики показателей шкал HDRS и CGI.
  

К началу терапии значения среднего суммарного балла по HDRS, отражающие степень тяжести депрессивного состояния, как в обеих группах сравнения, так и по группе в целом были близкими и составляли: 23,4 балла – по группе в целом, 23,9 – в первой подгруппе, 24,5 – во второй. В группе в целом к концу курсового лечения, т.е. к 42-му дню, средний суммарный балл снизился до 5,1 – в 4,6 раза, или на 78,54% (рис. 2). Сопоставление двух подгрупп показало, что конечный терапевтический эффект был существенно выше у больных юношеского возраста. Так, величина среднего суммарного балла снизилась у них с 24,5 балла до 2,5 балла, т.е. в 9,9 раза, или на 99%, в то время как у пациентов зрелого возраста – с 23,45 до 7,15 балла, т.е. лишь в 3,23 раза, или на 69,51%.
   Терапевтический эффект в динамике по группе в целом развивался достаточно интенсивно, уже в первые 2 нед терапии он достигал “умеренной” степени выраженности, а к 28-му дню лечения – степени “значительного” улучшения со снижением среднего суммарного балла по HDRS до 8,08, т.е. на 66,26%, в сравнении с изначальным его значением. В последующие 2 нед антидепрессивная активность препарата сохраняла тенденцию к нарастанию, лишь в более умеренном темпе.
   Схожие закономерности наблюдали в подгруппе больных зрелого возраста, “умеренное” улучшение достигалось ко 2-й неделе терапии, а к 4-й неделе терапевтический эффект достигал “значительного” уровня при редукции среднего суммарного балла HDRS на 57,6% и устойчиво сохранялся к 42-му дню терапии.

Терапевтический эффект коаксила у больных юношеского возраста достигал степени “умеренного” уже к концу 1-й недели, а к
   14-му дню – “значительного” (средний суммарный балл по шкале Гамильтона снижался до 11,5 балла, его редукция была на 52,1%); к 42-му дню терапии средний суммарный балл продолжал интенсивно снижаться, достигая 2,5 балла, его редукции в сравнении с от 0-м визитом была на 99%.
   Особенности терапевтического эффекта коаксила отчетливо обнаруживались и при оценке динамики тяжести клинического состояния пациентов по шкале CGJ (рис. 3). К началу терапии тяжесть депрессивного состояния в группах сравнения была сопоставимой, составляя 4,27; 4,25 и 4,29 градации соответственно. По группе в целом лишь к 28-му дню терапевтический эффект достигал “умеренной” степени выраженности, только к 42-му дню уровень тяжести депрессии снижался до “пограничного психического расстройства” и терапевтический эффект можно было определить как “значительный”. Схожие тенденции улучшения состояния, но в более замедленном темпе наблюдали у пациентов зрелого возраста: к 28-му дню терапии уровень тяжести депрессии определяли ниже “умеренной”, лишь к 42-му дню терапевтический эффект достигал уровня “значительного” при снижении уровня тяжести депрессии по шкале CGI до градации 1,95, т. е. до практического отсутствия признаков депрессивного состояния. У больных юношеского возраста, напротив, терапевтический эффект развивался значительно быстрее, к концу 2-й недели лечения показатель тяжести депрессии снизился до 2,1 градации (“пограничное психическое расстройство”). К 42-му дню у больных юношеского возраста исследуемый показатель тяжести депрессии оказался значительно ниже, чем в группах сопоставления (он снизился до градации 1,43).
   По конечному результату в группах сравнения преобладающими в спектре антидепрессивной активности коаксила были собственно тимолептический и стимулирующий эффекты препарата при некоторой меньшей выраженности седативного (анксиолитического). К моменту завершения лечения редукция среднего суммарного балла признаков шкалы Гамильтона, составляющих отдельные компоненты в спектре действия коаксила, в группах сопоставления для собственно тимолептического действия была на 86,6; 92,5; 83,3%, для анксиолитического эффекта – на 78,38; 89,19 и 70,28% и для стимулирующего – на 85,94; 91,18 и 82,76% соответственно. Полученные данные подтверждают мнение ряда отечественных исследователей о сбалансированном действии коаксила [12].
   На рис. 4–6 представлена динамика проявления всех трех видов терапевтического эффекта коаксила, что позволяет выявить их особенности на протяжении курса лечения, в том числе и в сопоставлении между собою.
  

На всех этапах лечения в группах сравнения лидировало собственно тимолептическое действие коаксила. У больных юношеского возраста оно обнаруживалось уже с 1-й недели терапии на уровне “умеренного” терапевтического эффекта (редукции среднего суммарного балла характеризующих его признаков на 32,5%), к 14-му дню – на уровне ““значительного” эффекта – редукция среднего суммарного балла на 55% (см. рис. 4). К этому времени больные отмечали существенное улучшение настроения, что сопровождалось оживлением их внешнего вида, улучшением процесса концентрации внимания, появлением желания к общению, веры в возможность выздоровления, исчезали присутствующие у ряда больных идеи самообвинения сверхценного характера. Такая тенденция устойчиво сохранялась до 42-го дня терапии, когда редукция среднего суммарного балла соответствующих симптомов была на 92,5%.
   Схожие закономерности проявления тимолептического действия коаксила, но при сравнительно меньших характеризующих его величинах, наблюдались и по группе в целом: к 14-му дню редукция соответствующих признаков достигала степени “значительного” улучшения (их средний суммарный балл уменьшался на 51,12%), а к 42-му дню средний суммарный балл падал до 0,6, а его редукция – на 86,67%.

У больных же зрелого возраста собственно тимолептическое действие препарата проявлялось более медленно и было менее интенсивным. К концу 2-й недели оно достигало лишь “умеренной” степени выраженности и только к 28-му дню – “значительной” с редукцией среднего суммарного балла на 66,67%, К завершающему визиту величина среднего суммарного балла (0,8) и степень его редукции (на 83,3%) по своим значениям приближались к аналогичным показателям по группе в целом, но были сравнительно ниже, чем у больных юношеского возраста.
  

Стимулирующий эффект препарата по конечному результату занимал как бы промежуточное положение между его собственно тимолептическим и анксиолитическим действием. При этом если в течение первых 2 нед терапии в своих проявлениях он значительно отставал от собственно тимолептического и седативного эффектов препарата, то уже на 3-й неделе существенно нарастал и в дальнейшем, несколько отставая от собственно тимолептического, опережал его анксиолитическое действие. В группах сравнения общие тенденции проявления стимулирующего действия коаксила совпадали (см. рис. 5). Так, по всем трем группам к 14-му дню лечения с учетом степени редукции среднего суммарного балла отражающих его признаков шкалы Гамильтона можно было говорить об “умеренном” терапевтическом эффекте, а к 28-му дню терапии – о “значительном”. Больные отмечали, что чувствуют себя бодрее, возвращался интерес к окружающему миру, оживали активность и желания. У ряда больных это сопровождалось легким усилением чувства внутреннего беспредметного беспокойства, выявляющегося лишь при расспросе. Но по завершающему результату стимулирующее действие коаксила оказалось более выраженным в подгруппе больных юношеского возраста. Динамика среднего суммарного балла соответствующих стимулирующему эффекту группы признаков, в сопоставлении с его значением на 0-м визите, показала снижение его на 85,94; 91,18; 82,76% соответственно. Анксиолитический эффект коаксила развивался постепенно, при этом по степени интенсивности на протяжении первых   2 нед лечения он опережал его стимулирующий эффект (см. рис. 6).

На этом этапе больные отмечали снижение чувства загрудинной тревоги, спокойнее воспринимали происходящие события, становились ровнее в поведении, не докучали, как прежде, окружающим беспокоящими их проблемами, содержание их мыслей приобретало более обыденный характер, спокойнее становился сон. Однако спустя 2 нед терапии анксиолитический эффект препарата становился менее заметным. Но к этому времени у больных юношеского возраста проявления анксиолитического эффекта уже достигали степени “значительного” улучшения, а в двух других группах пациентов “значительное” улучшение по показателям анксиолитического действия устанавливалось лишь к 28-му дню. К завершающему визиту наиболее отчетливо анксиолитический эффект был выражен также у больных юношеского возраста, средний суммарный балл соответствующих ему симптомов по группам сравнения составил 0,8; 0,4; 1,1 соответственно, а степень его редукции – 78,38; 89,19 и 70,28% соответственно. Можно предположить, что такое отставание анксиолитического действия коаксила от двух других его эффектов (собственно тимолептического и стимулирующего) связано с тем, что после 2–3-й недели терапии оно было “замедлено” отчетливо возрастающим стимулирующим эффектом препарата.
   Анализ терапевтической активности коаксила с учетом степени тяжести депрессивных состояний и типа депрессивного синдрома показал высокую терапевтическую эффективность коаксила при тяжелых депрессиях: у всех 4 больных с тяжелыми депрессиями был обнаружен “значительный” эффект. Среди 21 больного с депрессивными состояниями средней степени тяжести у 19 (90,4%) терапевтический эффект был “значительным”; у 1 (4,7%) пациента улучшение было “умеренным” и еще у 1 (4,7%) пациента наблюдали “ухудшение” в виде нарастания глубины депрессивного состояния после 4-й недели терапии, что привело к необходимости вывести его из исследования и изменить у него антидепрессивную терапевтическую тактику.
   Сопоставление терапевтического эффекта с типом депрессивного состояния показало, что “значительный” эффект наблюдался у всех больных с апатоадинамическими депрессиями. По частоте “значительного” терапевтического эффекта к ним приближались пациенты с тоскливыми депрессиями, лишь у одного из них развилось ухудшение состояния. При тревожных депрессивных состояниях у 93,7% больных эффект был “значительным” и лишь в 1 случае – “умеренным”.   

Переносимость коаксила
    По группе в целом клинические и биохимические показатели крови оказались без изменения на протяжении терапии. Возникающие нестойкие изменения в уровне базофилов, креатинина, СОЭ были единичными и клинически незначимыми. Уровень артериального давления, измеряемый в двух положениях, стоя и лежа, также отличался устойчивостью, с некоторыми колебаниями в сторону повышения или снижения в пределах 5 мм рт. ст. У некоторых больных наблюдали колебания частоты пульса в пределах 4–10 уд/мин, также клинически незначимые.
   У 25 (67,6%) больных, в том числе с повышенным питанием, масса тела на протяжении терапии не изменилась. Незначительное увеличение массы тела в пределах до 3 кг у 6 больных было связано с восполнением массы тела, потерянной во время развития депрессии. Уменьшение массы тела в таких же пределах у других 6 пациентов объяснялось их желанием “похудеть” с соблюдением низкокалорийной диеты по мере улучшения состояния и у 1 больного – с весенним обострением гастрита.
   Побочные эффекты терапии были редки и наблюдались всего у 2 (2,4%) больных зрелого возраста. В одном случае были жалобы на головокружение, развившееся сразу же после приема таблетки коаксила, непродолжительное по времени. У этой же пациентки отмечена однократно жалоба на кратковременное чувство онемения в ногах. Другая больная отнесла к побочным явлениям повышение аппетита, продолжительностью около 2 нед, и запоры, беспокоящие ее в течение недели и спонтанно устранившиеся. Среднее количество побочных явлений на 1 больного было, таким образом, крайне низким и составило 0,1. Другие 2 больных отметили преходящее усиление тревожности на 3-й неделе терапии, что, очевидно, было связано с проявлением стимулирующего эффекта препарата и представляло нежелательное явление.