Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2008

Среди патофизиологических концепций депрессивных расстройств ведущее положение по-прежнему занимает моноаминовая гипотеза, которая объясняет механизм тимоаналептического (собственно антидепрессивного) действия антидепрессантов нормализацией функции центральных нейротрансмиттерных систем. Наиболее важная роль отводится восстановлению серотонинергической, норадренергической и (в меньшей степени) дофаминергической активности в головном мозге. Однако моноаминовая гипотеза не позволяет полностью объяснить ни патогенез депрессии, ни клинические эффекты антидепрессантов, что стимулирует разработку альтернативных концепций, которые предоставили бы для поиска новых препаратов этой группы с улучшенными профилями эффективности и безопасности. В рамках современных концепций патофизиологии депрессии исследуются роль других нейротрансмиттеров центральной нервной системы (глутамат, гамма-аминомасляная кислота – ГАМК), внутриклеточные системы передачи сигналов в нейронах, клеточные мембраны (калиевые каналы), нейроэндокринная функция (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарно-щитовидная системы), иммунная система (цитокины) и др. (P.Gold и соавт., 1988; P.Martin и соавт., 1989; G.Nowak и соавт., 1995; R.Petrie и соавт., 2000; T.Theoharides и соавт., 2004; D.Slattery и соавт., 2005 и др.).
В числе наиболее перспективных мишеней воздействия антидепрессантов рассматривают систему циркадианной регуляции биологических ритмов. В соответствии с циркадианной гипотезой свойственные депрессии проявления аномальной циркадианной ритмичности, включая суточные колебания симптомов, преимущественно с ухудшением в утренние часы и улучшением к вечеру, нарушения сна и многие другие как поведенческие, так и физиологические функции (включая изменения суточных профилей гормональной секреции), представляют собой не только типичные клинические проявления депрессивного расстройства, но и непосредственно связаны с одним из ключевых патогенетических факторов депрессии – дизрегуляцией циркадианных ритмов (F.Hallberg, 1968; F.Goodwin и соавт.; A.Wirz-Justice, T.Wehr, 1982; H.Schulz, R.Lund, 1985 и др.). Соответственно, предполагается, что фармакологическая коррекция циркадианных ритмов может способствовать эффективной терапии депрессии.
Центральным звеном циркадианной системы является парное супрахиазматическое ядро (СХЯ) в области гипоталамуса, которое считается главным водителем суточного ритма. Ведущая роль в реализации функции СХЯ как регулятора циркадианного ритма принадлежит гормону мелатонину, центральный синтез которого осуществляется в эпифизе (шишковидное тело). Секреция мелатонина имеет отчетливый циркадианный ритм – повышение в ночное время и снижение до минимального уровня в течение дня. Усиление секреции мелатонина в ночное время связано с нарастанием активности ключевого фермента в синтезе мелатонина – серотонин-N-ацетилтрансферазы. Активность фермента регулируется циклом чередования света и темноты через адренергический контроль со стороны цАМФ транскрипции и протеосомального протеолиза (J.Gastel и соавт., 1998).
Именно мелатонин привлекает основное внимание современных исследователей в контексте потенциально связанного с регуляцией циркадианной ритмичности механизма действия современных и будущих антидепрессантов. В настоящее время получены убедительные доказательства значимого снижения концентрации мелатонина в сыворотке крови пациентов, страдающих депрессией. В связи с этим предполагается, что способность корректировать редуцированные уровни мелатонина у больных депрессией может быть важным дополнительным (наряду с моноаминергическим) компонентом механизма тимоаналептического действия антидепрессантов1.
Для подтверждения данной гипотезы выполнен ряд исследований влияния различных антидепрессантов на сывороточные концентрации мелатонина. Было установлено, что трициклический антидепрессант дезипрамин и (+)-оксапротилина способны стимулировать синтез мелатонина. Оба вещества являются мощными ингибиторами пресинаптического обратного захвата норадреналина (НА). Поскольку ночное повышение уровня мелатонина происходит под влиянием адренергического механизма с участием цАМФ, предполагается, что блокада обратного захвата НА под влиянием дезипрамина и оксапротилина приводит к повышенной стимуляции адренергических рецепторов эпифиза и как следствие – повышению секреции мелатонина.
Результаты исследований антидепрессантов класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), позволяющие предположить значительные различия между препаратами в контексте их влияния на сывороточные уровни мелатонина, противоречивы. Установлено, что флуоксетин редуцирует концентрации мелатонина в крови, по мнению авторов, это может быть связано со снижением содержания в цитоплазме серотонина, который является предшественником мелатонина.
Феварин (флувоксамин) – другой представитель класса СИОЗС, напротив, существенно повышает концентрации мелатонина в крови. Одним из возможных объяснений такого эффекта может быть взаимодействие между Феварином (флувоксамином) и мелатонином на уровне печеночного метаболизма.
Мелатонин подвергается быстрой биотрансформации в печени с образованием двух основных метаболитов – 6-гидроксимелатонина и N-ацетилсеротонина. Показано, что мелатонин почти полностью метаболизируется изоферментами подсемейства цитохромов CYP1A2 при минимальном участии CYP2C19. Феварин является ингибитором нескольких изоферментов цитохромов P-450, включая ключевые ферменты метаболизма мелатонина CYP1A2 и CYP2C19, что дает основания предположить возможность значимого подавления печеночного метаболизма мелатонина под влиянием Феварина (флувоксамина). В пользу этого предположения свидетельствуют и данные о выраженном повышении биодоступности мелатонина после его перорального приема при одновременном назначении флувоксамина.
S.Hartter и соавт. (J Clin Psychopharmacology 2001; 21: 167–74) предприняли специальное исследование влияния флувоксамина на процессы 6-гидроксилирования и O-деметилирования мелатонина in vitro в сравнении с другими антидепрессантами, а также селективным ингибитором CYP1A2 фурафиллином, которое будет подробно рассмотрено ниже.
Исследование проводили на материале образцов печени трех доноров (HL1-HL3), давших согласие на использование органов в научных целях (одобрено местным этическим комитетом). Для сравнительного тестирования антидепрессантов применяли рекомбинантные изоферменты CYP1A2 и CYP3A4 человека с верифицированной каталитической активностью.
В ходе исследования наряду с Феварином (флувоксамином) оценивали эффекты трех других СИОЗС – пароксетина, флуоксетина и циталопрама, а также двух трициклических антидепрессантов (ТЦА) – имипрамина и дезипрамина.
Установлено, что Феварин в концентрации более 0,2 мкМ в отличии от остальных исследуемых антидепрессантов значительно подавляет метаболизм мелатонина: образование 6-гидроксимелатонина (метаболита мелатонина) не обнаруживается ни при одной из использовавшихся концентраций мелатонина (1 и 10 мкМ). Образование второго основного метаболита мелатонина, N-ацетилсеротонина, снижалось более чем на 90% при концентрации флувоксамина 1,0 мкМ.
Для подтверждения ингибирующего эффекта Феварина на метаболизм мелатонина использовали фурафиллин, который является селективным блокатором активности изофермента CYP1A2 (основного изофермента метаболизма мелатонина). При концентрации мелатонина 1 мкМ и фурафиллина 20 мкМ образование 6-гидроксимелатонина полностью подавлялось. Образование N-ацетилсеротонина снижалось примерно на 10% (по сравнению с контролем без добавления фурафиллина). Эти данные подтверждают релевантность избранной экспериментальной модели для оценки влияния антидепрессантов на метаболизм мелатонина.
Таким образом, в результате исследования S.Hartter и соавт. (2001 г.) уточнены процессы метаболизма мелатонина и получены данные о значимых различиях между антидепрессантами по степени влияния на биотрансформацию мелатонина в организме человека.
Во-первых, показано, что мелатонин, по всей видимости, является селективным субстратом печеночного изофермента CYP1A2.
Во-вторых установлена мощная блокада метаболизма мелатонина под влиянием Феварина (флувоксамина), который является ингибитором изофермента CYP1A2. Учитывая, что в исследовании S.Hartter и соавт. подавление биотрансформации мелатонина отмечалось при концентрациях Феварина, соответствующих терапевтическим концентрациям этого антидепрессанта (в диапазоне 0,1–1,0 мкМ), авторы считают обоснованным предположить значительное снижение метаболизма in vivo на фоне применения терапевтичексих доз Феварина.
Таким образом, в контексте влияния на метаболизм мелатонина Феварин (флувоксамин) представляется уникальным антидепрессантом как среди СИОЗС, так и среди антидепрессантов других групп. С позиций циркадианной гипотезы депрессии можно предположить, клинически положительное влияние Феварина на метаболизм основного гормона регуляции биологических ритмов мелатонина участвует в реализации суммарного терапевтического действия флувоксамина наряду с механизмом селективного подавления обратного захвата серотонина.