Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2008

С момента своего появления бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ), воздействующие на рецепторную ГАМК-систему, остаются в числе основных средств для лечения тревожных расстройств. Выраженные и быстро проявляющие себя анксиолитические свойства, положительный профиль безопасности и доступная стоимость – основные аргументы в их пользу, позволяющие им до настоящего времени прочно удерживать свои позиции, несмотря на появление новых средств. В связи с нежелательностью проведения длительных курсов лечения БДТ из-за потенциальной возможности развития лекарственной зависимости в качестве альтернативы были предложены такие новые фармакологические препараты, как антидепрессанты селективного действия или буспирон. Однако незначительная выраженность их непосредственных клинических эффектов, проявляющихся после приема разовой дозы, подразумевает необходимость проведения длительных курсов терапии, в связи с чем существовавшие до момента их появления рекомендации по терапии тревожных нарушений претерпели существенные изменения. Тем не менее потребность в терапевтических схемах, предусматривающих прием «по необходимости», остается. Это относится к таким ситуационно-зависящим тревожно-фобическим проявлениям, как изолированные фобические симптомы (например, страх публичных выступлений), реактивно-обусловленные тревожные состояния, симптоматика круга «простых фобий» и ряд других.
Завершение терапии с применением бензодиазепинов нередко осложняют появляющиеся сразу после ее начала изменения в состоянии пациента, «зеркально отражающие» фармакологическое действие этих препаратов (по механизму лекарственного «рикошета») либо реминисцирующие прежде выраженные психопатологические проявления (рецидив невротического состояния), являющиеся основной причиной неудачного исхода отмены. Структура перечисленных расстройств во многом перекрывается симптоматикой невротического состояния, по поводу которого проводилось лечение (тревога, инсомния, чувство внутреннего напряжения, взбудораженность, раздражительность, явления гиперестезии и др.), что в значительной мере затрудняет их диагностику и усложняет коррекцию. Основные мероприятия по предотвращению или коррекции указанных нарушений – соблюдение схемы последовательной отмены или назначение заместительной терапии – не всегда приводят к успеху (А.С.Аведисова, 2007; Д.В.Ястребов, 2007).
К сожалению, адекватной замены БДТ для широкого амбулаторного применения до недавнего времени не существовало. Гистаминергические препараты не смогли полноценно выступить в этом качестве в связи с преобладанием седативного эффекта над анксиолитическим, что в существенной степени нарушает способность пациента к выполнению повседневных функций.
В последнее время благодаря целенаправленному поиску стали появляться новые ГАМКергические соединения, включая производные меркаптобензимидазола, обладающие селективным анксиолитическим потенциалом. В опытах ex vivo эти соединения предотвращали падение бензодиазепиновой рецепции в нейрональных мембранах, полученных от животных с выраженной реакцией страха, и восстанавливали нарушенную эндогенную регуляцию связывания лиганда бензодиазепинового рецептора. Таким образом, общий механизм действия этих соединений характеризуется как регуляция мембранно-рецепторных взаимодействий в процессе формирования эмоционально-стрессовой реакции, в результате чего блокируются изменения, ведущие к снижению связывающей способности бензодиазепинового рецептора, и, таким образом, предотвращается падение ГАМК-трансмиссии и анксиогенный эффект. По данным экспериментальных исследований, клинические эффекты меркаптобензимидазолов определяются анксиолитическим действием, не сопровождающимся в широком диапазоне доз гипноседативными проявлениями и миорелаксацией в широком диапазоне доз.
В настоящее время прошел цикл необходимых клинических исследований и зарегистрирован для практического применения в нашей стране представитель описанного класса соединений – препарат Афобазол1. Фармакокинетические параметры позволяют определить его как препарат короткого действия. Афобазол быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, достигая максимальной концентрации менее чем через 1 ч. Период полувыведения препарата также составляет около 1 ч. При этом после приема Афобазола его действие лишь частично напрямую зависит от текущей концентрации в плазме крови – в основном это касается стимулирующего эффекта. В то же время уровень ситуационной тревожности (отражающей анксиолитическое действие) после однократного приема препарата не обнаруживает тенденции к прямому нарастанию в соответствии со снижением содержания Афобазола в крови.
Сравнение с эталонными БДТ показало, что собственно анксиолитический эффект Афобазола уступает таковому диазепама и феназепама, но превосходит эффект медазепама. Отмечается определенное сходство соотношения анксиолитического действия тестовых доз Афобазола с выявленным у анксиолитиков «дневного» типа действия – например гидазепама (Д.В.Чумаков, 2004).
В серии клинических исследований была показана эффективность препарата в отношении таких показаний, как генерализованное тревожное расстройство (А.С.Аведисова, 2006; Г.Г.Незнамов, 2006; А.Б.Смулевич, 2006), расстройства адаптации (А.Б.Смулевич, 2006), ипохондрические нарушения (В.Э.Медведев, 2006). Было показано, что в рекомендованной дозе (до 60 мг/сут) Афобазол, несколько уступая в отношении анксиолитических свойств БДТ, обладает целым рядом преимуществ. В их числе необходимо отметить следующие: отсутствие нежелательных лекарственных взаимодействий, явлений «поведенческой токсичности», миорелаксации и выраженной седации, хорошую переносимость. Вместе с тем до настоящего времени отсутствуют какие-либо данные о возможности манифестации нежелательных явлений в результате одномоментной отмены терапии препаратом, как это происходит с БДТ. На наш взгляд, эти данные могли бы представлять интерес в связи с необходимостью определения рекомендаций для практического применения.
Целью настоящего исследования стало изучение возможности развития состояний, свойственных ряду транквилизаторов при одномоментной отмене терапии Афобазолом (в дозах от 30 до 60 мг/сут) у пациентов с диагнозом генерализованного тревожного расстройства, получавших его в течение минимум 8 нед и достигших ремиссии. Исследование выполнено в рамках работы по изучению эффектов Афобазола и разработке рекомендаций по его применению, проводимой в отделении новых средств и методов терапии ФГУ ГНЦССП им. В.П. Сербского (дир. – акад. РАМН Т.Б.Дмитриева).

Материалы и методы
В исследование были включены 30 пациентов обоего пола в возрасте от 19 до 62 лет (средний возраст 42,4 года) с диагнозом генерализованного тревожного расстройства, получавших терапию Афобазолом.
Критериями включения были возраст больных старше 18 лет, диагноз генерализованного тревожного расстройства, наличие информированного согласия.
Исключали больных с расстройствами психотического спектра, хроническим алкоголизмом, наркоманией, сопутствующими органическими заболеваниями ЦНС и тяжелой соматической патологией, тяжелыми аллергическими реакциями в анамнезе, суицидальными попытками и суицидальным поведением в анамнезе согласно объективным сведениям.
Настоящая выборка случайным образом была разделена на 2 равные группы по 15 человек. Первая группа пациентов получала Афобазол в дозе 30 мг/сут, вторая – 60 мг/сут. Длительность курса терапии в обеих группах составила 8 нед. Данные об эффективности Афобазола в отношении основного расстройства опубликованы в отдельной работе (А.С.Аведисова, 2006).
После завершения основного курса терапии длительностью 8 нед Афобазол отменяли пациентам одномоментно без назначения плацебо или какой-либо заместительной терапии.

Методы оценки


Для оценки динамики проявлений тревоги как основного нарушения, возникающего при отмене Афобазола и определяющего возможность рецидива, использовали шкалу тревоги Гамильтона (HARS) и шкалу WAT. Также регистрировали все нежелательные явления, возникшие в ходе исследования. Обследование пациентов проводили при завершении терапии, потом ежедневно в течение 1 нед (рис. 1).
Статистическую обработку материала производили с использованием программы GraphPad Prism 4.0c (http://www.graphpad.com). Проводили анализ переносимости (survival analisys), при котором в качестве аналогичного рецидиву события рассматривали возвращение симптоматики основного расстройства либо негомологичных ему новых нарушений (анализ Каплана–Мейера). Для оценки показателей рейтинговых шкал в качестве метода дисперсионного анализа использовали непараметрический критерий Краскела–Уоллиса.
Демографические и клинические характеристики выборки представлены в табл. 1.



Результаты исследования
У 9 (30%) пациентов в течение 7 дней после отмены Афобазола зарегистрировано возникновение симптоматики, конгруэнтной первоначальному тревожному расстройству; при этом уровень этих проявлений позволил не возобновлять прием препарата, и они произвольно разрешились к 7-му дню отмены. Среди основных клинических проявлений в первые дни после отмены доминировали ощущение беспокойства, тревога, сопровождающиеся чувством внутреннего напряжения и в отдельных случаях (2 наблюдения) неглубокими транзиторными инсомническими расстройствами. Сравнение этих данных с результатами отмены БДТ (65–85% возврата к приему БДТ) позволяет квалифицировать этот показатель как весьма благоприятный (А.С.Аведисова, 2007; Д.В.Ястребов, 2007).
Сравнение, проведенное между двумя группами пациентов, показало, что в большей мере эти нарушения регистрировались в группе пациентов с дозировкой Афобазола 30 мг/сут (40%) в сравнении с 20% в группе с дозировкой 60 мг/сут, хотя в соответствии с результатами логарифмического рангового теста эти различия и не являлись статистически достоверными (рис. 2).


Психопатологически структура ассоциированных с отменой Афобазола симптомов также различалась в зависимости от назначенной дозы препарата. Отмена препарата в дозе 30 мг/сут вызывала у пациентов незначительное увеличение тревоги (в среднем на 11% по шкале HARS) преимущественно за счет психического ее компонента, в то время как при отмене Афобазола в дозе 60 мг большинство пациентов практически не предъявляли жалоб на появление тревоги, но отмечали появление чувства дневной слабости, вялости, длившееся от 2 до 4 дней. Эти различия могут быть проиллюстрированы графиком динамики показателей шкалы HARS в двух группах (рис. 3, табл. 2). Также интересно отметить, что даже после отмены препарата сохранялась тенденция к положительной динамике состояния с последующим снижением тревоги (14% редукция в группе пациентов, получавших 30 мг Афобазола в сутки, и 18% редукция в группе пациентов, получавших 60 мг Афобазола в сутки).




Сходная динамика в разных группах больных отмечена и при анализе показателей шкалы WAT: на 2-й день отмены отмечено максимальное значение суммарного балла, которое в зависимости от дозы было различным (средние значения – 10,1 для дозы 30 мг/сут и 8,1 для дозы в 60 мг/сут на 2-й день отмены). Выраженность этих нарушений была незначительной и не достигала уровня клинической значимости, благодаря чему они выявлялись лишь при целенаправленном расспросе и никогда не достигали уровня спонтанно предъявляемых жалоб. С 4-го (для дозы 60 мг/сут – с 3-го дня отмены) отмечена устойчивая тенденция к обратному развитию манифестировавших с момента отмены отдельных симптомов тревоги, оцениваемых шкалой WAT (Warry/беспокойство – Anxiety/тревога – Tension/напряжение) до первоначального (при дозировке 30 мг/сут) или меньше первоначального (при дозировке 60 мг/сут) уровня (рис. 4).

Заключение
Полученные результаты свидетельствуют, что однократная отмена курсового приема Афобазола не вызывает сходных с бензодиазепинами проявлений синдрома отмены. Динамика состояния пациентов, принимавших Афобазол в дозе 30 мг/сут, может быть расценена как развитие рецидива тревожного расстройства по завершении лекарственной ремиссии, в то время как у пациентов, принимавших Афобазол в дозе 60 мг/сут, обнаружены минимальные проявления, связанные с активирующим действием препарата и развившиеся предположительно по механизму «лекарственного рикошета». Необходимо отметить, что в отличие от истинного «лекарственного рикошета», описываемого для других анксиолитиков (Д.В.Ястребов, 2007), в данном случае симптоматика, ассоциированная с отменой препарата, обнаруживала обратную связь с его дозой, благодаря чему выраженность ее у пациентов, принимавших 60 мг Афобазола в сутки, была минимальной. Этот факт заставляет предположить, что терапевтическое действие препарата на активном этапе терапии (более выраженное при большей дозировке) не позволяет развиться симптомам, конгруэнтным основному невротическому состоянию после ее завершения.
Сравнение полученных при отмене Афобазола эффектов с таковыми, возникающими при отмене БДТ, показывает, что эта симптоматика ни по своему профилю (кратковременные транзиторные тревожные проявления субклинического уровня), ни по своей выраженности не соответствует свойственному БДТ синдрому отмены, при котором в течение очерченного периода времени постепенно развивается целый спектр неврологических, соматовегетативных и психических (включая поведенческие) симптомов, нередко имеющих тенденцию к затяжному персистированию, что является основной причиной возврата к приему бензодиазепинов.