Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2009

Исследование сравнительной эффективности Колме и дисульфирама при лечении хронического алкоголизма у женщин №01 2009

Номера страниц в выпуске:45-48
Аверсивная терапия традиционно остается одним из основных методов лечения алкоголизма в России и входит в Федеральные стандарты лечения, регламентированные Приказом МЗ РФ №140. Эффективность аверсивной терапии существенно повышается у мотивированных больных, а также при проведении психотерапевтического вмешательства [2]. В плане альтернативы дисульфираму особый интерес представляет цианамид (Колме©), который существенно менее токсичен, чем дисульфирам. Его взаимодействие с этанолом вызывает меньше опасных побочных эффектов, чем дисульфирам-алкогольная реакция.
Аверсивная (сенсибилизирующая) терапия алкоголизма была внедрена в медицинскую практику в середине ХХ столетия. Из-за отрицательных последствий действия основного сенсибилизирующего препарата дисульфирама (нарушение обмена тиамина, протеинов, негативное влияние на иммунитет, токсические гепатиты, тромбофлебит, интоксикационные психозы и др.) аверсивная терапия хотя и утратила свои позиции в странах Запада, однако, по данным J.Burst (2004 г.), только в США от 150 000 до 200 000 человек ежегодно принимают препараты, содержащие дисульфирам [1]. Аверсивная терапия традиционно остается одним из основных методов лечения алкоголизма в России и входит в Федеральные стандарты лечения, регламентированные Приказом МЗ РФ №140. Эффективность аверсивной терапии существенно повышается у мотивированных больных, а также при проведении психотерапевтического вмешательства [2]. В плане альтернативы дисульфираму особый интерес представляет цианамид (Колме©), который существенно менее токсичен, чем дисульфирам. Его взаимодействие с этанолом вызывает меньше опасных побочных эффектов, чем дисульфирам-алкогольная реакция [3, 4].
Препарат назначают внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляет 0,036–0,075 г. (3 мг в 1 капле, 12–25 капель 2 раза в сутки с интервалом в 12 ч). Препарат имеет жидкую форму, лишен вкуса, бесцветен, удобен в использовании. Выпускается в виде 6% раствора (60 мг в 1 мл) для приема внутрь в ампулах по 15 мл в упаковке по 4 ампулы. Для развития терапевтического эффекта требуется сравнительно небольшая доза препарата (12–25 капель 2 раза в день).
Имеются единичные плацебо-контролируемые исследования по оценке эффективности и безопасности применения Колме. Первое было проведено J.Peachey и соавт. и показало безопасность применения препарата при краткосрочных курсах у больных алкоголизмом с ненарушенной функцией щитовидной железы и другой выраженной соматической патологией [5, 6]. Не было обнаружено и гепатотоксического действия препарата. Вместе с тем исследователи не выявили статистически значимых отличий в клиническом эффекте Колме и плацебо. H.Niederhofer и соавт. (2003 г.) в Зальцбургской клинике Кристиана Доплера (Австрия) провели контролируемое плацебо исследование эффективности цианамида в группе из 26 подростков в возрасте от 16 до 19 лет [7]. Исследование продолжалось 3 мес. Оценивались длительность абстиненции, частота рецидивов, отказ от лечения, время до рецидива или выхода из терапии. Средняя продолжительность абстиненции оказалась достоверно выше среди принимавших цианамид, причем его побочные эффекты не отличались от таковых в группе плацебо. Авторы сделали вывод о том, что цианамид является эффективным и хорошо переносимым фармакологическим средством, которое также может быть включено в психосоциальные и поведенческие психотерапевтические программы лечения подростков, страдающих алкоголизмом. О целесообразности сочетания фармакотерапии дисульфирамом или цианамидом с поведенческой и психосоциальной терапией пишут и норвежские авторы [8]. H.Annis и J.Peachey (1992 г.) в сравнительном контролируемом исследовании показали, что результаты 18-месячных катамнезов пациентов, получавших цианамид, были лучше у пациентов, дополнительно проходивших поведенческое психосоциальное консультирование, чем в группе получавших традиционное лечение [9].
Изучение терапевтической эффективности и безопасности применения препарата Колме при комплексной терапии алкогольной зависимости в сравнении с традиционным лечением у мужчин в возрасте от 25 до 60 лет проводилось в ННЦ наркологии в Москве [10]. Исследование показало хорошую эффективность Колме при комплексном лечении больных с алкогольной зависимостью на этапе формирования ремиссии. Применение препарата позволило значительно снизить количество ранних рецидивов и, соответственно, улучшить качество ремиссии. Колме хорошо сочетался с психофармакологическими и другими препаратами, не усиливая и не ослабляя их действия, не оказывал угнетающего влияния на общее (психофизическое) состояние пациентов. Прием препарата при рекомендуемом режиме дозирования не вызывал ухудшения функций печени или каких-либо других значительных побочных эффектов. Колме существенно не влиял на динамику психопатологических, соматовегетативных и неврологических нарушений в структуре постабстинентного состояния и на этапе формирования ремиссии, однако способствовал стабилизации состояния пациентов благодаря улучшению качества ремиссий. Сравнительное исследование эффективности тетурама (дисульфирам) в дозе 12,5 мг/сут и Колме в дозе от 45 до 75 мг/сут проводилось на базе кафедры наркологии РМАПО МЗ РФ и наркологического диспансера №6 г. Москвы [11, 12]. Анализируя данные по Колме, авторы пришли к выводу, что в отличие от тетурама (дисульфирам) данный препарат в процессе терапии больных алкоголизмом продемонстрировал ряд преимуществ, которые заключаются в его форме (жидкая форма), скорости сенсибилизирующего эффекта, достаточной выраженности самой реакции, мягкости течения реакции, отсутствии грубых побочных расстройств, гибкой регуляции назначения препарата; относительно позитивном восприятии больных самого препарата.
Таким образом, имеется достаточное количество работ, свидетельствующих об эффективности препарата Колме в становлении ремиссии при хроническом алкоголизме. Настоящая работа является первым исследованием, посвященным оценке эффективности препарата Колме на становление ремиссии у женщин, страдающих алкоголизмом.

Дизайн, материалы и методы исследования
В исследование были включены женщины, страдающие алкоголизмом, добровольно обратившиеся за медицинской помощью в государственные учреждения «Межрайонный наркологический диспансер №1», «Городская наркологическая больница», муниципальное учреждение «Центр современных наркологических технологии», ЗАО Медицинский центр «Астромед» после купирования синдрома отмены и постабстинентных аффективных нарушений (допускалось как амбулаторное, так и стационарное лечение) не ранее чем через 10 сут после последнего употребления алкоголя. При условии удовлетворительного самочувствия врачом отменялись назначенные лекарственные средства, влияющие на функции центральной нервной системы.
Результаты лечения оценивались в течение 6 мес в процессе 5 визитов. Первый визит: не ранее чем через 10 дней и не позднее 14 дней после последнего употребления алкоголя. Второй визит: через 1 нед после 1-го визита (1 нед лечения). Третий визит: через 2 нед после 2 визита (3 нед лечения). Четвертый визит: через 3 нед после 3 визита (1 мес и 2 нед лечения). Пятый визит: через 6 нед после 4-го визита (3 мес лечения). Шестой визит: через 12 нед после 5-го визита (6 мес лечения).
Исследование включало сбор информации о самочувствии за период между визитами (по возможности информация верифицировалась со слов родственников), клиническую оценку состояния, заполнение психометрических шкал. При подозрении на алкогольное опьянение проводилось исследование содержания этанола в выдыхаемом воздухе с помощью алкотестера.
Эффективность препаратов оценивалась по числу срывов, рецидивов и количеству больных, выбывших из программы, включая случаи отказа от лечения с любой мотивировкой. Высокой считалась эффективность, когда пациент на протяжении всего 12-недельного исследования находился в ремиссии без срывов и рецидивов; умеренной, когда за период исследования отмечалось до 2 срывов; слабой, когда отмечалось от 3 до 5 срывов или 1 рецидив массированной алкоголизации. Отсутствие эффекта фиксировалось, когда пациент выбывал из исследования по причине частых срывов (более 5) или 2 рецидивов. Срывом считалось однократное употребление алкоголя на фоне лечения, рецидивом – возобновление хронической алкоголизации на период более 2 дней с отказом или без отказа от приема препаратов.
Из программы исключались больные с частыми срывами (более 5 раз за период исследования) или более чем 1 рецидивом на фоне лечения исследуемыми препаратами, стойкими выраженными аффективными расстройствами и другими психическими заболеваниями, которые манифестировали во время лечения и потребовали специальной терапии свыше 1 мес, острыми соматическими заболеваниями, потребовавшими отмены исследуемых препаратов. Причины выхода из исследования во всех случаях верифицировались по результатам беседы с родственниками.
Лечение исследуемыми препаратами проходило под контролем биохимических исследований уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинина, щелочной фосфатазы, билирубина, клинического анализа крови. Биохимические исследования выполнялись на этапе скрининга, через 3 (3-й визит) и 6 нед (4-й визит) после начала лечения.
В исследовании участвовали 45 женщин, страдающих алкоголизмом, ранее не лечившихся препаратом Колме и дисульфирамом. В группу Колме (ГК) вошли женщины от 30 до 44 лет (средний возраст 36,6±4,0 года) с продолжительностью заболевания от 5 до 12 лет (в среднем 8±3 года). В группу дисульфирама (ГД) вошли женщины от 32 до 48 лет (средний возраст 38,4±5,2 года) с продолжительностью заболевания от 4 до 14 лет (в среднем 9±4 года).
Колме назначался в растворе в суточной дозе 50 мг, разделенной на 2 приема. Во вторые 3 мес лечения при отсутствии срывов допускалось снижение дозы Колме до 25 мг. Дисульфирам (тетурам) назначался в таблетках в суточной дозе до 1000 мг (по схеме постепенного в течение 1 нед повышения дозы от 250 мг и постепенного снижения до 750 мг/сут через 1,5 мес после начала лечения), с допустимым снижением дозы до 500 мг при отсутствии срывов во вторые 3 мес лечения.
Все больные были обследованы с помощью шкал депрессии и тревоги Гамильтона, а также по методике САН (самочувствие, активность, настроение) в динамике.

Результаты и их обсуждение
В результате рандомизации были образованы две группы: ГК (22 человека) и ГД (23 человека).
Биохимические исследования показателей крови больных показало, что до начала лечения наблюдается повышение активности АЛТ и АСТ практически у всех обследованных пациентов. Достоверные различия между группами отсутствовали. Однако уже к 6-й неделе лечения активность всех ферментов уменьшилась. Снижение показателя АЛТ в основной группе по сравнению с контрольной произошло приблизительно равномерно (42,1±0,12 и 43,3±0,11; p>0,05). К концу лечения активность АЛТ и АСТ у больных, оставшихся в исследовании, соответствовала норме или в среднем до 15% превышала норму без достоверных различий между группами. Активность АСТ в обеих группах также существенно снизилась, в среднем оставаясь незначительно повышенной по сравнению с нормой (на 5–10%). Межгрупповые отличия были недостоверными. Таким образом, активность сывороточных ферментов (АЛТ, АСТ) в процессе терапии как в ГК, так и в ГД продемонстрировала равномерную благоприятную динамику. Значимых изменений уровней креатинина, билирубина, щелочной фосфатазы, а также показателей клинического анализа крови в исследуемых группах не выявлено.
При исследовании сердечно-сосудистой системы отмечались значительные колебания артериального давления (АД) и пульса в обеих группах. Однако повышение АД имело место в основном у женщин старше 40 лет и расценивалось как проявление гипертонической болезни. Кроме того, повышение АД и тахикардия отмечались у пациенток обеих групп, осмотренных в неотложном порядке по случаю рецидива на фоне аверсивной терапии.
При психологическом исследовании были проанализированы отклонения показателей, указывающих на состояние эмоциональной сферы. По данным тестирования, в начале исследования в обеих группах настроение было незначительно снижено: средние показатели по Шкале Гамильтона (депрессия) составили 15,1±1,1 в ГК и 16,9±0,9 в ГД. В обеих группах до начала терапии отмечалась повышенная тревожность: 9,7±0,7 в ГК и 8,6±1,0 в ГД по шкале Гамильтона (тревога). По мере лечения показатели депрессии и тревоги достоверно снижались разными темпами, но к 6-й неделе практически нормализовались в ГК и ГД (табл. 1, 2).
10-t1.jpg

10-t2.jpg

Анализ показателей методики САН за период исследования в сравниваемых группах (табл. 3) показал положительную равномерную динамику по всем шкалам.
10-t3.jpg

Высокая эффективность терапии отмечалась у 40% пациентов в ГК и 45% испытуемых в ГД, т.е. была незначительно выше в группе пациенток, получавших дисульфирам (табл. 4).
10-t4.jpg

Вместе с тем лиц, выбывших из исследования по причине возобновления алкоголизации, оказалось более чем в 3 раза меньше в ГК. Это происходило за счет большего числа пациенток (50%) с умеренной и слабой эффективностью, но оставшихся в программе. Практически у всех пациенток из ГК по их субъективной оценке и отчетам родственников отмечалось существенное снижение количества потребляемого алкоголя в период срывов или коротких однократных рецидивов. Подобное встречалось существенно реже в ГД, где срыв чаще перерастал в рецидив с массивной алкоголизацией и последующим отказом от лечения и выбытием из программы исследования.
Срывы (однократное употребление алкоголя) имели место у 3 пациенток из ГК; у 2 из них срывы привели к единичным рецидивам. Любопытно, что у всех пациенток срывы и рецидивы отмечались в течение первых 6 нед приема Колме. В оставшийся период исследования у этих больных отмечалась устойчивая ремиссия. Употребление алкоголя на фоне приема препарата сопровождалось следующими эффектами: через 15–20 мин после употребления алкоголя у пациенток появлялись чувство сдавливания в груди, тахикардия, тошнота, одышка, рвота, диарея, дрожь, гиперемия лица, гипергидроз, слабость, распирающая боль в голове, неприятное сжатие в области висков. В большинстве случаев повышалось АД, ноги становились «ватными», появлялась неприятная слабость. На фоне этого состояния интенсивность влечения к алкоголю резко падала, и в большинстве случаев больные прекращали алкоголизацию. Длительность реакции не превышала 45–50 мин, указанные расстройства в большинстве случаев не требовали медикаментозной коррекции и в дальнейшем самостоятельно купировались в течение дня (до 12 ч); наиболее длительно сохранялась астеническая симптоматика. При этом опасных нарушений со стороны сердечно-сосудистой, пищеварительной, дыхательной, эндокринной систем не отмечалось. После нормализации состояния пациенты на следующий день продолжали прием Колме и воздерживались от употребления алкоголя, боясь повторения реакций. Все они вошли в группу лиц с ремиссией. Больные в целом высоко оценивали эффективность проводимой терапии (табл. 4).
Еще у 5 (25%) пациенток отмечались неоднократные (3–4) срывы и единичные рецидивы. Две из них сознательно отказывались от приема Колме за 1–2 дня до срыва, при этом если последний прием препарата происходил хотя бы за 1 день до срыва, аверсивной реакции не было. Три пациентки на фоне продолжающегося приема Колме во время рецидива ежедневно возобновляли прием алкоголя в течение 3–4 дней, несмотря на тяжелые реакции. Эти женщины отличались особенно выраженным патологическим влечением к алкоголю с систематической формой злоупотребления. Тем не менее они удерживались в программе, прекратив алкоголизацию после проведения детоксикационной терапии. Следует отметить, что со слов этих больных и их родственников, количество употребляемого во время рецидива алкоголя было существенно меньше (в 2–3 раза), чем во время рецидивов до проведения сенсибилизирующей терапии. Со слов больных, несмотря на срывы, терапия препаратом Колме им «все равно помогла», «не дала совсем сорваться», «затормозила запой» (табл. 5).
10-t5.jpg

Две пациентки в 1-й месяц исследования самостоятельно прекратили прием препарата, отказались от его дальнейшего приема, ушли в длительный рецидив и выбыли из программы.
Иная ситуация наблюдалась в ГД. Хотя на протяжении всего исследования в ГД больных с полной ремиссией было на 1 случай больше, чем в ГК, число пациентов, выбывших из программы, оказалось в 3 раза больше (6 человек). Это также происходило в первой половине исследования.
Во время срыва в ГД аверсивная реакция была существенно сильнее, что приводило к отказу от приема препарата практически у всех больных. Если срыв приобретал характер рецидива, то реакция на фоне отмены препарата ослабевала, больная продолжала алкоголизироваться и выбывала из программы. Именно поэтому, на наш взгляд, в исследовании смогла удержаться только 1 женщина, которой после 4 срывов родственники на дом вызывали нарколога, проводившего детоксикацию. В противном случае ее, скорее всего, ждал длительный рецидив (см. табл. 4, 5). Подводя итоги сказанному, следует отметить, что срыв на фоне терапии дисульфирамом, как правило, заканчивался рецидивом, чего не отмечалось на фоне лечения препаратом Колме.
Обращает также на себя внимание, что большинство срывов и рецидивов в обеих группах приходится на первые недели аверсивной сенсибилизирующей терапии (69%). Иными словами, 1-й месяц является своего рода «критическим», по истечении которого число рецидивов уменьшается. Вероятно, это связано с мотивацией больных на проводимое лечение. У лиц с низкой мотивацией слабая эффективность лечения проявляется уже на этапе становления ремиссии, что соответствует данным литературы [13, 14]. По нашим данным, соматическое и психическое состояние больных не оказало существенного влияния на результат лечения. Более того, пациентки с выявленными нарушениями депрессивно-тревожного спектра через 3 мес лечения достоверно лучше соблюдали режим приема препаратов во вторые 3 мес приема как Колме, так и дисульфирама. Во вторые 3 мес лечения только 1 пациентка из ГД была исключена из исследования из-за рецидива. В обеих группах имела место тенденция нарушения режима приема препаратов. При этом в ГД зафиксированы случаи полного отказа от приема препарата на фоне сохраняющейся трезвости, тогда как в ГК были характерны случаи «перемежающегося» приема, когда пациент самостоятельно «назначал» и «отменял» препарат, но не отказывался от приема полностью.
На основании проведенного исследования можно говорить о достаточной эффективности сенсибилизирующей терапии у женщин, страдающих алкоголизмом, на этапе становления ремиссии. Значимых побочных эффектов лечения на протяжении 6-месячного курса не выявлено. Как и для других видов противоалкогольной терапии, для становления полноценной ремиссии важной оказалась высокая мотивация больного на лечение. И Колме, и дисульфирам при пероральном приеме в течение первых 12 нед имеют равную эффективность (у 2/3 пациенток). Достоверно судить о сравнительной эффективности препаратов во вторые 3 мес лечения трудно, так как в обеих группах нарушался режим их приема. Вместе с тем пациентки, принимавшие Колме, лучше удерживались в лечебной программе, несмотря на единичные срывы, чем пациентки, получавшие дисульфирам, у которых срыв чаще сопровождался прекращением приема препарата и переходил в длительный рецидив с исключением из программы исследования.
Объяснить более высокую успешность Колме можно следующим образом. Дисульфирам во всех его привычных формах сильно дискредитировал себя в представлениях больных алкоголизмом (в настоящем исследовании использовался дисульфирам отечественного производства). По нашим наблюдениям, больные охотнее принимали Колме во многом потому, что данный препарат представляет собой новинку, которая, по их представлениям, может оказаться более эффективной, чем известные средства. Следует признать удачной и лекарственную форму Колме, позволяющую соблюдать больному и его родственникам определенный ритуал приема препарата. «Жесткая» реакция дисульфирама при нарушении режима трезвости, по-видимому, обладает двояким психологическим воздействием на больного. С одной стороны, появляется глубокий страх перед срывом, с другой – нежелание дальше лечиться из-за страха сорваться и вновь пережить неприятное состояние. «Пить я, может быть, еще и буду, но лечиться – точно нет», – заявила одна из пациенток, принимавших дисульфирам. Феномен в рабочем порядке мы назвали «обратная аверсия». Впрочем, в случаях срыва на фоне приема Колме также наблюдались сильно выраженные реакции, но значительно реже, чем при лечении дисульфирамом.
Все зарегистрированные в исследовании жалобы пациенток укладываются в представление о течении ремиссии у больных алкоголизмом. При этом в одних случаях имела место постепенная стабилизация состояния за счет редукции патологического влечения и астеновегетативных нарушений, в других – ундулирующий вариант течения, при котором периоды относительного благополучия сменяются периодами появления астеновегетативной и аффективной симптоматики [14]. Кроме того, весьма значимыми представляются не клинические, а психологические феномены. Изменение режима сопровождения больных через 3 мес лечения, возможно, спровоцировало пессимистические переживания. В процессе психотерапии вектор ответственности за результат лечения был полностью переведен на самого пациента и его родственников. Хотя за пациентками оставалось право посещать врача, они оказались без регламентированной поддержки (после детоксикации и скрининга в первые 3 мес больные совершили 5 визитов к врачу, а в следующие 3 мес планировали только 1 в конце программы).
Целью настоящего исследования не являлось сравнение результатов лечения препаратами с результатами лечения другими методами, в частности директивными («кодирование», «подшивка» и т.п.). Тем не менее можно отметить ряд важных обстоятельств. Во-первых, директивные методы исключают течение ремиссии с периодическими срывами, так как практически во всех случаях первый прием алкоголя фатально приводил к рецидиву. Во-вторых, отмечается резкое сокращение продолжительности ремиссии при повторном лечении. В-третьих, эти методы в настоящее время достаточно себя дискредитировали, и больные часто просили назначить другое лечение. Однако вера в эффективность директивных методов лечения алкоголизма еще сильна среди больных, и этот факт нельзя не учитывать. Не исключено, что сочетание директивной психотерапии и лечения Колме или препаратами дисульфирама будет способствовать успешной стабилизации ремиссии.

Выводы
1. Условиями для проведения успешной аверсивной терапии являются высокая мотивация больного на лечение, наличие родственников, заинтересованных в результатах терапии.
2. Психические и соматические нарушения, выявленные у больных, получавших аверсивную терапию, соответствуют представлениям о типичных проявлениях постабстинентных расстройств на этапе становления ремиссии.
3. Лечение Колме и Дисульфирамом необходимо проводить под контролем биохимических показателей крови.
4. Препарат Колме (цианамид) является эффективным средством противорецидивного лечения алкоголизма у женщин.
5. Интенсивность реакции на алкоголь Колме и дисульфирама в целом сопоставима. Вместе с тем результаты лечения Колме в совокупности оказались выше, чем дисульфирамом: пациентки, принимавшие Колме, лучше удерживались в лечебной программе, несмотря на срывы, тогда как у пациенток, получавших дисульфирам, после срыва в большинстве случаев развивался рецидив с полным прекращением приема препарата.
6. Позитивные эффекты Колме объясняются следующими причинами: 1) больные воспринимают Колме как новое средство лечения алкоголизма с нетрадиционным способом приема; 2) больные легче возобновляют прием Колме, так как его аверсивные эффекты мягче, чем у дисульфирама.
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 1689
Предыдущая статьяОпыт применения нового атипичного антипсихотика Инвеги® (палиперидон) в психиатрической практике: клинические случаи
Следующая статьяКупирующая терапия шубообразной шизофрении: эффективность современных антипсихотических средств и дифференциация их назначения
Прямой эфир