Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№06 2009

Введение
В последние годы появляется все больше лекарственных средств, обладающих широким спектром фармакологической активности, сочетающим анксиолитические, ноотропные, стимулирующие и другие свойства. В значительной мере это связано с целенаправленным поиском и разработкой таких препаратов, а также с выявлением новых компонентов в действии уже существующих при их детальном изучении. Препараты с такими свойствами являются проблемными с позиций традиционных классификаций психотропных и нейротропных средств [2, 6, 8], в связи с чем в ряде работ предлагается называть их «транквилоноотропами» или «ноотранквилизаторами». Теоретически представляется вполне обоснованным практическое применение указанных средств при сложной и полиморфной клинической картине различных патологических состояний, при которых традиционно применяют комбинированную терапию. К такой патологии относятся органические поражения головного мозга, в частности те их варианты, при которых когнитивные нарушения сочетаются с неврозоподобной, в том числе псевдоневрастенической симптоматикой [14, 24–26]. Психиатры такие расстройства чаще рассматривают в рамках психоорганического синдрома, неврологи – как различные варианты энцефалопатий. Следует отметить, что относительно негрубые проявления психоорганических расстройств и легкие и умеренные нарушения когнитивной сферы в настоящее время приобретают все большую значимость с медицинской и социальной точек зрения. С терапевтических позиций все большую актуальность заслуживает разработка новых эффективных направлений лечения негрубых интеллектуально-мнестических нарушений, обозначаемых как «мягкое» когнитивное снижение [10–12, 22, 37, 38, 51, 53], «умеренное когнитивное расстройство» [37, 20–22], под которыми понимается ухудшение когнитивных функций, обусловленное патологическими или возрастными изменениями мозга и существенно не влияющее на бытовую, профессиональную и социальную деятельность [10, 11, 20, 21, 37, 39, 46, 47, 53]. Они весьма распространены в населении (от 25 до 55% у лиц старше 60 лет), причем их частота повышается с увеличением возраста [16, 18, 42, 44, 49, 50]. Примерно в 30% случаев умеренные когнитивные нарушения обусловлены сосудистым поражением головного мозга [12, 22, 37, 43]. Эти ранние проявления когнитивных расстройств без проведенной адекватной терапии в 15% случаев трансформируются в деменции и, соответственно, являются более перспективными с точки зрения возможности эффективных терапевтических вмешательств [12, 20, 38, 40, 47, 48, 50, 51]. При лечении этих расстройств используются препараты различных групп: вазоактивные средства, ноотропы, антигипоксанты и антиоксиданты, препараты, обладающие нейротрансмиттерным, нейротрофическим и нейромодуляторным эффектом [2, 6, 10–12, 15, 17, 21, 22, 29]. Как правило, в структуре комплексной терапии применяется сочетание препаратов, обладающих ноотропными свойствами, и других средств с психотропным действием, адресованным к проявлениям неврозоподобной симптоматики.
Одним из препаратов, обладающих широким спектром терапевтического действия, применяемым в неврологической, психиатрической, терапевтической и хирургической практике, является мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) [3–5, 7–9, 19, 23]. Препарат был синтезирован в Институте химической физики им. Н.Н.Семенова РАН и фармакологически детально изучен в НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН. Благодаря своему механизму действия и широкому спектру фармакологических эффектов (антиоксидантный, церебропротективный, антигипоксический, анксиолитический, антистрессорный, ноотропный, вегетотропный, противосудорожный; улучшение и стабилизация мозгового метаболизма и кровоснабжения головного мозга; улучшение микроциркуляции и реологических свойств крови, подавление агрегации тромбоцитов; активация иммунной системы) мексидол оказывает влияние на основные звенья патогенеза различных заболеваний, связанных с процессами свободнорадикального окисления и кислородозависимыми патологическими состояниями [3–5, 7, 8, 30, 31]. Свои фармакологические эффекты мексидол реализует по крайней мере на трех уровнях – нейрональном, сосудистом и метаболическом.
Указанные фармакологические свойства препарата явились предпосылкой к целенаправленному исследованию особенностей действия и изучению эффективности мексидола, применяемого в качестве терапевтического средства у больных с органическими поражениями головного мозга различного генеза, в клинической картине которых неглубокие когнитивные нарушения сочетались с неврозоподобными расстройствами.

Материал и методы
Изучение действия препарата проведено у больных двух групп: 1) с органическим поражением головного мозга травматического генеза [диагностические рубрики по МКБ-10 «Посткоммоционный синдром» F07.2 и «Органическое астеническое расстройство в связи с травмой головного мозга» F06.60] – 15 человек в возрасте от 18 до 45 лет (3 мужчин, 12 женщин, средний возраст 37±5,8 года); 2) с органическим поражением головного мозга сосудистого генеза (диагностическая рубрика «Органическое эмоционально-лабильное (астеническое) расстройство в связи с сосудистыми заболеваниями головного мозга» F06.61) – 16 человек в возрасте от 45 до 77 лет (2 мужчин, 14 женщин, средний возраст 58±3,7 года). У больных 1-й группы заболевание явилось следствием перенесенных (от 2 до 10 лет назад) черепно-мозговых травм (повторных сотрясений или ушибов головного мозга легкой и средней тяжести). У больных 2-й группы патология головного мозга обусловлена хроническим сосудистым заболеванием – гипертонической болезнью или церебральным атеросклерозом. Для исследования отбирали больных без обострений и декомпенсации сопутствующей соматической патологии, признаков хронического алкоголизма, лекарственной и наркотической зависимости. Наличие у пациентов психоорганического синдрома подтверждено параклиническими исследованиями (ЭЭГ, РЭГ, М-эхо, у 13 больных также компьютерной томографией головного мозга) и нейропсихологическим обследованием. У 19 больных имелись соматические заболевания в состоянии компенсации: у 12 – гипертоническая болезнь, у 10 – церебральный атеросклероз, у 7 – ишемическая болезнь сердца, у 4 – хронический бронхит, у 1 – бронхиальная астма, у 1 – ревматоидный артрит, у 3 – язвенная болезнь, у 7 – хронический холецистит, у 4 – миома матки, у 10 – остеохондроз позвоночника. Больные, принимавшие соматотропную терапию (6 человек – антигипертензивные средства, нитраты), продолжали ее прием без изменения дозы лекарственных средств на протяжении всего периода применения мексидола.
Дизайн работы был следующим: у отобранных для исследования больных, получавших препараты, обладающие психотропной активностью, проводили их отмену на срок не менее 7 дней. Далее на протяжении 5–7 дней больные получали плацебо для исключения плацебо-чувствительных пациентов. Мексидол применяли в таблетированной лекарственной форме в дозе 500 мг/сут, распределенной на 2 приема. Продолжительность терапии составляла 28–42 дня.
Использовали методики врачебной оценки и самооценки состояния: унифицированную систему оценки клинико-фармакологического действия психотропных препаратов [1], позволяющую оценить количественную (баллированную) выраженность психопатологической и соматовегетативной симптоматики в процессе терапии, а также дать характеристику конкретных фармакологических эффектов на основании ранее разработанной группировки соответствующих симптомов [32], шкалу тревоги Гамильтона [45]; тест дифференцированной самооценки состояния [13]; шкалу оценки ситуационной и личностной тревоги Спилбергера–Ханина [36]. Для оценки ноотропного эффекта также использованы шкала оценки познания [52] и компьютеризированная методика психофизиологического обследования, позволяющая проводить квантифицированную оценку параметров внимания, простой и сложной сенсомоторной реакций, оперативной зрительной памяти и интегрального параметра успешности операторской деятельности [27, 28].
Обработку результатов исследования производили с использованием критерия Манна–Уитни, критерия Уилкоксона и точного критерия Фишера – двусторонний вариант (стандартная статистическая программа STATISTICA).

Результаты
Представляя и анализируя полученные результаты, необходимо отметить, что у исследованных больных с пост-травматическим (1-я группа) и сосудистым поражением головного мозга (2-я группа) имелись определенные различия в клинической картине психоорганических расстройств, что позволяло провести оценку действия мексидола на более объемной «мишени» терапевтического воздействия. У больных с посттравматическим поражением ЦНС выраженность расстройств была относительно неглубока и ограничивалась преимущественно церебрастенией с легкими дисмнестическими нарушениями (трудностями запоминания и воспроизведения информации), метеопатией, цефалгиями, плохой переносимостью духоты, жары, езды в транспорте. Суммарный балл по короткой шкале познания у этих больных составил 9,93±2,11, способность концентрации внимания и счета – 2,80±0,42, кратковременная память на текущие события – 2,13±0,34, долговременная память – 1,86±0,69, деятельность и самообслуживание – 2,01±0,40 балла. У 8 из них церебрастенические расстройства сочетались с выраженными соматовегетативными нарушениями и тревогой, у 1 в структуре психорганического синдрома имелись ипохондрические проявления. Нарушения ночного сна у 6 больных этой группы были в основном представлены затрудненным засыпанием, у 8 – поверхностным сном с частыми пробуждениями.
Клиническая картина нарушений у больных с органическим заболеванием головного мозга сосудистого генеза отличалась большей выраженностью церебрастении и интеллектуально-мнестических расстройств, нередко сочетавшихся с проявлениями очаговой корковой патологии (афазия, акалькулия и т.д.). Они характеризовались более грубыми нарушениями кратковременной и долговременной памяти, при этом в первую очередь страдали усвоение и фиксация текущей информации. Суммарный балл по короткой шкале познания у них составлял 11,19±2,25, способность концентрации внимания и счета – 3,18±0,61, кратковременная память на текущие события – 2,56±0,54, долговременная память – 2,25±0,56, деятельность и самообслуживание – 2,18±0,53 балла. Несмотря на отсутствие статистически достоверных различий (по критериям Фишера, Манна–Уитни) указанных показателей у изученных групп больных по выраженности когнитивных расстройств, отмечавшиеся отличия при клинической оценке проявлялись довольно отчетливо. У больных 2-й группы также имелись нарушения мышления в виде некоторой его вязкости, обстоятельности, плохой переключаемости, у 9 из них сочетавшиеся с общим снижением уровня личности. У них отмечено обеднение словарного запаса, ухудшение способности к обобщению, абстрагированию, выявлялись сложности в подборе слов, построении речи, в математических подсчетах. Повышенная утомляемость, снижение жизненного тонуса выявлены у всех больных этой группы, они проявлялись в быстро наступающем чувстве слабости после незначительных нагрузок, которая порой не проходила даже после отдыха. Это состояние у 8 из 16 больных этой группы сопровождалось дневной сонливостью, у 5 – апатичностью, неверием в свои силы, у 14 – повышенной раздражительностью, у 13 – тревожностью и тревожными опасениями, у 12 – недержанием аффекта, у 13 – легко возникающими эмоциональными реакциями в виде повышенной обидчивости, гипертрофированной ранимости, сенситивности, плаксивости по незначительному поводу. Ночной сон у 9 пациентов характеризовался трудностями засыпания, у 10 – нарушениями глубины ночного сна и частыми пробуждениями, у 5 – расстройствами пробуждения. Значительно чаще по сравнению с 1-й группой у этих больных отмечены соматовегетативные расстройства: головная боль (11 больных), подъем артериального давления (8 больных), головокружения (8 больных), повышенная потливость (8 больных).
У исследованных больных терапевтическое действие мексидола при курсовом применении в суточной дозе 500 мг проявлялось прежде всего в быстро реализующемся ослаблении тревоги, повышенной раздражительности, аффективной лабильности, астенических нарушений и расстройств ночного сна, во влиянии на проявления апатии, дневной сонливости, а к 28-му дню и на нарушения внимания и памяти (табл. 1). При терапии выявлено целостное, гармоничное действие препарата на неврозоподобные и психоорганические расстройства. Обращала на себя внимание естественность для больных наступающих изменений, улучшение состояния они часто не связывали с действием препарата, указывали на его хорошую переносимость.


Описанная динамика психопатологической симптоматики и особенности действия препарата принципиально не различались у больных молодого возраста с посткоммоционным синдромом и пожилого – с сосудистой патологией головного мозга.
Спектральные характеристики действия мексидола, проявляющегося у больных с органическим поражением ЦНС (табл. 2), свидетельствуют о широком спектре фармакологических эффектов у препарата в виде сочетания анксиолитического, «мягкого» стимулирующего, ноотропного и вегетонормализующего.


При этом не выявлено статистически достоверных различий между выраженностью отдельных эффектов у больных с посттравматическим и сосудистым поражением ЦНС. Указанная композиция различных компонентов психотропной активности мексидола вполне соответствует результатам экспериментальных [3–5, 7, 8] и ранее проведенных клинических исследований [34, 35], а также первичному позиционированию препарата как анксиолитика с ноотропным компонентом действия [9, 30, 31].


Следует особо отметить отсутствие у мексидола в терапевтических дозах проявлений седации и сопоставимость его транквило-активирующего эффекта с действием атипичных анксиолитиков. Динамика показателей шкалы Гамильтона и психологических тестов при терапии мексидолом у больных с органическим поражением ЦНС травматического и сосудистого генеза (рис. 1) показывает уменьшение показателей тревоги по шкале Гамильтона и ситуационной тревожности по методике Спилбергера–Ханина, подтверждающие отчетливое анксиолитическое действие препарата.
Улучшение показателей самочувствия, активности и настроения, отмечающееся с 1-й недели терапии и более отчетливо проявляющееся к ее завершению (см. рис. 1), вероятно, детерминировано активирующим компонентом действия мексидола и косвенно характеризует его хорошую переносимость. Анализируя терапевтические изменения показателей субъективной оценки состояния, можно также отметить отсутствие достоверных различий в их динамике у исследованных больных разных групп при тенденции к их большей выраженности у больных более молодого возраста с посттравматическими расстройствами.
Особого внимания заслуживает оценка ноотропного действия мексидола, так как в проведенных ранее исследованиях эффективность его применения у аналогичного контингента больных связывалась с наличием у препарата анксиолитического действия [33].


По данным показателей короткой шкалы оценки познания, к 3-й неделе терапии у пациентов обеих групп отмечено достоверное улучшение концентрации внимания и счета, а у больных с органическим поражением ЦНС травматического генеза также достоверно улучшались показатели кратковременной памяти (рис. 2).
Достоверное улучшение показателей долговременной памяти в обеих группах было выявлено с 4-й недели лечения. Эти результаты соответствуют данным о ретардации специфического ноотропного эффекта, который проявляется начиная со 2-й недели терапии. Обращают на себя внимание различия во времени возникновения, достоверного улучшения показателей кратковременной памяти на текущие события у больных анализируемых групп. Для пациентов 1-й группы это улучшение отмечено с 14-го дня, а для 2-й группы – с 28-го дня. Эти данные могут быть объяснены большей выраженностью ноотропного действия мексидола у пациентов молодого возраста с органическим поражением ЦНС травматического генеза, а также большей тяжестью и, соответственно, определенной резистентностью, торпидностью мнестических расстройств у пожилых больных с органическим поражением ЦНС сосудистого генеза.
Следовательно, полученные клинические данные подтверждают результаты экспериментальных исследований о наличии у мексидола ноотропного эффекта, а также позволяют полагать, что терапевтически значимым является и ноотропное и транквило-активирующее действие.
Одним из важных аспектов действия психотропных препаратов является их влияние на показатели психофизиологического состояния, отражающие отдельные параметры когнитивных функций и имеющие существенное значение для достижения эффективности терапии.


При оценке динамики психофизиологического состояния у исследуемых больных при применении мексидола (рис. 3) выявлено достоверное улучшение показателей процента ошибок в реакции выбора, внимания (объем и устойчивость), памяти, простой зрительно-моторной реакции и интегрального показателя успешности операторской деятельности. Значительно улучшались также параметры реакции на движущийся объект и реакции выбора при минимальной динамике показателя процента точных попаданий в РДО. Значимых различий по влиянию мексидола на психофизиологическое состояние больных с органическим поражением ЦНС травматического и сосудистого генеза не выявлено.
Анализ терапевтической эффективности мексидола у исследуемых групп пациентов показал, что при его применении эффективность терапии у больных с органическим поражением ЦНС травматического генеза была несколько выше, чем у больных с органическим поражением ЦНС сосудистого генеза (66,7 и 61,5% соответственно).
Отмеченные нежелательные явления при терапии мексидолом были единичными, кратковременными и слабовыраженными: миорелаксация у 7 (23%) человек, головная боль у 7 (23%), нарушение координации у 1 (3%), подъем артериального давления у 4 (13%), дневная сонливость у 3 (10%), нарушение ночного сна у 1 (3%) пациента.

Заключение
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о том, что по спектру психотропной активности мексидол можно отнести к особой группе препаратов, сочетающих анксиолитическое, активирующее и ноотропное действие. Выявленное положительное влияние мексидола на неврозоподобные расстройства, нарушения внимания, памяти и познавательной деятельности при хорошей переносимости препарата позволяет полагать возможность и перспективность его применения при умеренных когнитивных нарушениях различного генеза, в том числе при наличии в клинической картине церебрастенических и тревожных нарушений, а также при терапии психоорганических расстройств в геронтопсихиатрической практике.