Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2014

Резюме. В ходе национальной обсервационной многоцентровой программы ПУЛЬС установлено, что врачи-кардиологи успешно выявляют такие симптомы депрессии, как гипотимия, ангедония, астения, нарушения сна и когнитивных функций. Доказана высокая терапевтическая эффективность и переносимость Вальдоксана (агомелатина) в стандартных дозах при лечении легких и умеренных депрессивных расстройств в кардиологической практике в Российской Федерации. На фоне комбинированной терапии основные гемодинамические показатели улучшаются или остаются стабильными.
Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, депрессия, агомелатин.

Treatment of mild and moderate Major Depressive Disorder with Valdoxane (agomelatine) in patients with cardiovascular disorders: results of the National Observational Multicenter Study PULSE

V.E.Medvedev
Department of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic pathology
People’s Friendship University of Russia, Moscow

Summary. The results of National observational multicenter study PULSE show that cardiologists can successfully detect such depressive symptoms as hypothymia, anhedonia, asthenia, sleep disturbances, cognitive impairments. High therapeutic efficacy and tolerability of Valdoxane (agomelatine) has been shown in standard dosing in treatment of mild and moderate depressive disorders in cardiovascular patients in Russian Federation. On the top of combined therapy main hemodynamic indices improve or stay stable.
Key words: cardiovascular disorders, depression, agomelatine.

Введение

Актуальность проблемы терапии депрессии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) определяется нарастающей распространенностью аффективных расстройств среди пациентов кардиолога. По статистике депрессия среди пациентов терапевтических стационаров выявляется чаще, чем в популяции [1]. В крупных отечественных эпидемиологических исследованиях обнаружено, что каждый 4-й пациент терапевта, кардиолога, невролога имеет клинически выраженную депрессию и нуждается в терапии антидепрессантами [1–3].
Психофармакотерапия депрессивных больных с ССЗ осуществляется с использованием различных групп тимолептических препаратов [4]. При этом затруднения, отмечающиеся при назначении антидепрессантов, связаны с неблагоприятным влиянием многих препаратов на гемодинамические показатели, их взаимодействием с кардиотропными веществами и зачастую – с возрастным снижением активности цитохромов, определяющих метаболизм лекарственных препаратов. Соответственно, терапевтические мероприятия применительно к рассматриваемому контингенту больных требуют особенно тщательного наблюдения: на первый план выдвигаются характеристики антидепрессивного препарата, связанные с его переносимостью и безопасностью.
Согласно результатам многочисленных исследований [3, 5, 6] особый интерес вызывает возможность использования для лечения депрессий у пациентов с различными заболеваниями антидепрессанта Вальдоксан (агомелатин). В неврологической, онкологической и психиатрической практике Вальдоксан зарекомендовал себя как высокоэффективный препарат с широким профилем действия и хорошей переносимостью [7–13].
Целью национальной обсервационной многоцентровой программы ПУЛЬС являлось получение и уточнение дополнительных данных о терапевтической эффективности и переносимости Вальдоксана (агомелатина) в стандартных дозах при лечении легких и умеренных депрессивных расстройств в кардиологической практике в РФ.

Материалы и методы

В исследование включались пациенты обоего пола в возрасте от 18 до 65 лет, страдающие ССЗ, набравшие не менее 11 баллов по подшкале депрессии Госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS и с диагностированным по критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра депрессивным эпизодом легкой или средней степени тяжести без психотических симптомов, суицидальных мыслей и намерений и сезонных изменений состояния. Для женщин с сохранной детородной функцией облигатным условием участия в программе являлось применение адекватных медицинских средств контрацепции. Все больные давали письменное согласие на участие в обсервационном исследовании.
Критерии невключения: наблюдение у психиатра и/или прием любых психотропных препаратов, алкоголизм или наркомания в анамнезе, установленная ранее индивидуальная непереносимость агомелатина или неудовлетворительный эффект Вальдоксана при применении в адекватной дозе (не менее 25 мг/сут) и адекватной длительности (не менее 4 нед) в анамнезе, тяжелые соматические, включая онкологические, гепатологические или неврологические заболевания в стадии декомпенсации, прием препаратов – ингибиторов цитохрома CYP1A2 (ципрофлоксацин), беременность или кормление грудью, лактазная недостаточность, галактоземия, глюкозо-галактозная мальабсорбция. Лечение депрессии продолжалось 12 нед, в течение которых пациент осматривался врачом на четырех обязательных визитах: визите включения (В1), через 3 (В2), 6 (В3) и 12 нед терапии.
Для оценки состояния пациентов при каждом осмотре использовалась батарея психометрических инструментов: Госпитальная шкала тревоги и депрессии HADS, шкала общего клинического впечатления для оценки врачом тяжести (CGI-S) и изменения (CGI-I) состояния пациента, Визуальная аналоговая шкала, подшкала реактивной тревожности шкалы тревоги Спилбергера–Ханина, индекс ипохондрии Whitly, Опросник качества жизни SF-36.
Безопасность терапии оценивалась по спонтанным жалобам пациентов и динамике основных соматических показателей. Стандартизированное рутинное соматическое обследование больных включало среди прочего биохимический анализ крови, измерение артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), массы тела.
Полученные результаты проходили статистическую обработку с помощью специализированной компьютерной программы.

Результаты исследования

В программе приняли участие 293 врача из 46 регионов РФ. Первый пациент был отобран в октябре 2012 г., последний из 896 пациентов включен в апреле 2013 г. В ходе исследования из него преждевременно выбыли 20 больных (2,2% от числа включенных). Таким образом, окончательную выборку составили 876 пациентов.
Социодемографические характеристики страдающих депрессией пациентов с ССЗ представлены в табл. 1.



Из представленных в табл. 1 данных видно, что среди пациентов с ССЗ депрессии легкой или средней степени тяжести развиваются преимущественно у работающих женщин с высшим образованием в возрасте старше 50 лет (средний возраст включенных в исследование пациентов 51,4±9,9 года), состоящих в браке.
Помимо основных ССЗ у части пациентов в выборке имела место хроническая компенсированная патология других систем и органов (табл. 2).
Перечень наиболее назначаемой соматотропной терапии, которую принимали более 5% пациентов, приведен в табл. 3.



При включении в исследование в выборке преобладали пациенты (538 наблюдений; 60%) с депрессиями средней тяжести. У остальных больных (358 наблюдений; 40%) диагностирован депрессивный эпизод легкой степени. Среди симптомов депрессии, диагностированных кардиологами, помимо сниженного настроения, преобладали нарушения сна, астения, когнитивные нарушения и ангедония (рис. 1). Реже на приеме врачам удавалось выявить идеи малоценности, снижение либидо, изменения аппетита.

Эффективность терапии

Эффективная суточная доза Вальдоксана (агомелатина) составила 25 мг у 758 (86,5%) больных, 50 мг – у 118 (13,5%). По Госпитальной шкале депрессии и тревоги HADS сумма баллов в ходе терапии статистически значимо снижалась на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим (p<0,00001); рис. 2. При этом на 12-й неделе терапии доля пациентов в ремиссии (менее 7 баллов по шкале) составила 84,6% (741 наблюдение).
При прицельной оценке динамики выраженности реактивной тревоги по Опроснику Спилбергера–Ханина также установлено статистически достоверное уменьшение тревоги на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим (p<0,00001); рис. 3. К моменту окончания исследования число пациентов с выраженной реактивной тревожностью сократилось с 840 (95,9%) до 131 (15%), а с низким уровнем тревоги, напротив, увеличилось с 2 (0,2%) до 220 (25,1%).
Одним из наиболее частых симптомокомплексов у пациентов в выборке являлась ипохондрия, причиной которой могло быть наличие как серьезного соматического заболевания, так и собственно аффективных (тревожно-депрессивных) расстройств. Целенаправленная оценка позволила установить высокую эффективность Вальдоксана (агомелатина) при редукции ипохондрии. Как и другие показатели, индекс ипохондрии (Whitely) в ходе терапии уменьшался с очень высокой степенью достоверности (p<0,00001); рис. 4. На момент окончательной оценки состояния число больных с выраженной ипохондрией сократилось в 4,45 раза – с 784 (89,5%) до 176 (20,1%) наблюдений.
По шкале CGI-S врачи фиксировали увеличение общей эффективности терапии по числу больных со «значительным улучшением» до 69,3%. Общая оценка тяжести состояния больного по шкале CGI-S свидетельствовала о постоянном увеличении доли пациентов в ремиссии или в «пограничном состоянии» (рис. 5). И, напротив, к концу терапии статистически достоверно снижается число больных с оценкой «умеренно» и «значительно болен» – с 92,9 до 20,9%. При этом субъективная оценка самочувствия больными по ВАШ в ходе терапии также статистически достоверно улучшается (с 7 до 2,9 балла) с очень высокой степенью достоверности (p<0,00001) на каждом следующем визите по сравнению с предыдущим (p<0,00001).
В целом оценка эффективности терапии Вальдоксаном (агомелатином) врачами и пациентами оказалась сходной: как «хорошую» и «отличную» ее охарактеризовали 96% врачей и 97% пациентов из числа завершивших исследование (рис. 6).

Безопасность терапии

Переносимость терапии Вальдоксаном (агомелатином) депрессий легкой и средней степени тяжести у пациентов с ССЗ можно признать хорошей. Из 20 больных, досрочно выбывших из программы, лишь у 5 – причиной выбывания явились субъективно непереносимые нежелательные явления – НЯ (усиление тревоги и возбуждение, усиление бессонницы, головокружение). «Отличной» посчитали переносимость терапии 82% врачей и 75% больных (рис. 7). Желание при необходимости продолжить лечение препаратом выразили 83,6% пациентов.
Динамика основных соматовегетативных показателей больных в выборке на фоне комбинированной антидепрессивной и соматотропной (кардиотропная) терапии представлена в табл. 4.



Масса тела пациентов после 12 нед терапии статистически достоверно (p<0,00001) меньше, чем до начала терапии, хотя различие и невелико. Важно подчеркнуть, что уменьшение массы тела для больных с ССЗ зачастую является положительным фактором.
ЧСС, уровень систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД пациентов после 12 нед терапии статистически достоверно (p<0,00001) меньше, чем до начала терапии. Положительная динамика этих показателей может отражать как эффективность кардиотропной терапии, так и влияние комплексной терапии, включающей Вальдоксан (агомелатин). Действие последнего может объясняться нормализацией психического состояния больных, сопровождающейся у части из них уменьшением соматопсихической лабильности, в том числе частоты и выраженности обострений соматических симптомов, при синергическом типе течения ССЗ [14].
Основные биохимические показатели крови, отражающие работу печени (аспартатаминотрансфераза – АСТ, аланинаминотрансфераза – АЛТ, g-глутамилтрансфераза – ГГТ, щелочная фосфатаза – ЩФ, общий билирубин) после 12 нед терапии статистически значимо больше, чем до начала терапии, однако не превышают верхних границ установленной нормы. Увеличение показателей может быть обусловлено как влиянием любого из принимаемых пациентами препаратов комбинированной терапии, так и условиями проведения анализов в российских лабораториях, где зачастую используют разные методики, результаты приводятся в разных единицах измерения, а разброс границ нормы очень велик: минимальные значения параметров отличаются от максимальных часто в 10–100 раз (об этом, в частности, свидетельствуют большие значения стандартных отклонений).

Качество жизни

Результаты обработки данных, полученных с помощью Опросника качества жизни SF-36, свидетельствуют о высокой оценке пациентами с ССЗ эффективности и безопасности терапии депрессии Вальдоксаном (агомелатином); рис. 8.
Приведенные на рис. 8 показатели качества жизни позволяют охарактеризовать два интегральных параметра шкалы SF-36: физический и психический компоненты здоровья. Значения обоих компонентов начиная с первых недель до завершения исследования статистически значимо увеличиваются в сравнении с исходными (p<0,00001); рис. 9.

Заключение

Результаты российской национальной обсервационной многоцентровой 12-недельной программы ПУЛЬС свидетельствуют о высокой терапевтической эффективности и переносимости Вальдоксана (агомелатина) в стандартных дозах (25 или 50 мг/сут) при лечении депрессивных расстройств в кардиологической практике в РФ.
Наиболее часто при ССЗ депрессии легкой или средней степени тяжести развиваются у работающих женщин с высшим образованием в возрасте старше 50 лет, состоящих в браке. При этом важно подчеркнуть, что врачам-кардиологам без особых затруднений удается выявить такие ключевые симптомы депрессии, как гипотимия, ангедония, астения, нарушения сна и когнитивных функций.
В ходе терапии Вальдоксаном (агомелатином) выраженность депрессии, тревоги и ипохондрии статистически достоверно (p<0,00001) снижается уже через 3 нед. Число пациентов в ремиссии за 12 нед лечения достоверно увеличивается до 84,6%.
Переносимость терапии Вальдоксаном оценивают как отличную 82% врачей и 74,9% пациентов.
Динамика соматовегетативных показателей отражает положительное влияние комбинированной соматотропной и антидепрессивной терапии, не сопряженное с развитием или потенцированием значимых НЯ. Влияние Вальдоксана (агомелатина) на ЧСС, уровень АД может объясняться нормализацией психического состояния больных, сопровождающейся уменьшением соматопсихической лабильности, в том числе частоты и выраженности обострений соматических симптомов, при синергическом типе течения ССЗ [14].
Наконец, качество жизни пациентов в ходе терапии статистически значимо улучшается с очень высокой степенью достоверности (p<0,00001) по всем показателям физического функционирования, ролевой деятельности, телесной боли, общего здоровья, жизнеспособности, социального функционирования, эмоционального состояния, психического здоровья, а также по двум интегральным показателям, соответствующим физическому компоненту здоровья и психическому компоненту здоровья.
Проведенная программа позволяет сделать вывод о возможности широкого и безопасного применения врачами-кардиологами Вальдоксана (агомелатина) для лечения депрессии у пациентов с ССЗ.

Сведения об авторах

Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПК МР ФГБОУ ВПО РУДН. E-mail: melkorcord@mail.ru