Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2011

Эффективность воздействия новейшего антидепрессанта агомелатина на расстройства циркадианного цикла отдых–активность, депрессивные и тревожные симптомы у пациентов с большим депрессивным расстройством: рандомизированное двойное слепое сравнение с сертрали №01 2011

Автор:Kasper S., Hajak G., Wulff K.

Номера страниц в выпуске:65-76

Почти у всех пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) обнаруживают психомоторные нарушения, аномальные изменения циркадианных ритмов (например, смещение на более раннее или позднее время фазы ритмов гормональной секреции, температуры тела или деятельности сердца) и нарушения сна.

Почти у всех пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) обнаруживают психомоторные нарушения [1], аномальные изменения циркадианных ритмов [2] (например, смещение на более раннее или позднее время фазы ритмов гормональной секреции, температуры тела или деятельности сердца [3]) и нарушения сна [4]. Существует тесная связь между регуляцией сна и циркадианных ритмов и регуляцией настроения [5, 6]. Циркадианные ритмы контролируются супрахиазматическим ядром – биологическими часами в гипоталамусе, в котором при посмертных исследованиях тканей головного мозга пациентов с депрессией обнаруживают патологические изменения [7]. Нарушения сна относятся к главным симптомам депрессии: более 90% пациентов отмечают расстройства сна, неблагоприятно влияющие на функционирование в дневное время [8]. Кроме того, нарушения сна относятся к наиболее частым резидуальным симптомам, связанным с неполной ремиссией и, следовательно, с повышением риска рецидивов и повторных депрессивных эпизодов [9, 10]. Соответственно нарушения сна часто становятся ведущей причиной обращения пациентов с депрессией за медицинской помощью, а улучшение сна является важным фактором повышения комплаентности к фармакотерапии [11].
Хотя эффективная терапия депрессии обычно сопровождается улучшением сна, антидепрессанты, такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, меняют его архитектуру, а некоторые даже вызывают его нарушения, особенно в начале терапии [11–13]. Примерно 35% пациентов, получающим терапию СИОЗС, дополнительно назначают гипнотики для коррекции индуцированных СИОЗС нарушений сна и тревоги [14]. Некоторые антидепрессанты, включая амитриптилин, тразодон и миртазапин, вызывают седацию и улучшают сон, но могут вызывать сонливость в дневное время [11–12].
Психомоторная заторможенность или ажитация считаются ядерными симптомами депрессии, особенно при депрессивных состояниях с явлениями меланхолии, поэтому психомоторные дисфункции являются ключевыми симптомами для пациентов с депрессией. Психомоторная дисфункция при БДР проявляется нарушениями 24-часового профиля моторной активности [1, 15, 16].
Предполагается, что актиграфические измерения являются более объективными показателями оценки психомоторной дисфункции, чем шкала заторможенности. В соответствии с данными одного из последних исследований относительная амплитуда (ОА), которая рассчитывается пропорцией активности в дневное и ночное время, также служит информативным показателем психомоторных нарушений [17]. Можно предположить, что нормализация циркадианного цикла отдых–активность до развития эффекта повышения настроения может инициировать раннее общее клиническое улучшение и, следовательно, способствовать комплаентности пациента к терапии.
Агомелатин – первый мелатонинергический антидепрессант, действует как мощный агонист MT1/MT2-рецепторов и обладает свойствами антагониста 5-HT2C -рецепторов [18, 19]. Оба рецепторных механизма соучаствуют в реализации антидепрессивного эффекта агомелатина [20, 21]. Последний способен ресинхронизировать нарушенные циркадианные ритмы как в экспериментальных моделях депрессии у животных [22], так и у здоровых молодых мужчин [23]. Эффективность агомелатина при большой депрессии подтверждена в плацебо-контролируемых исследованиях [24–26] и в исследованиях с очным сравнением с активными препаратами [27, 28]. Агомелатин оказывает более быстрое и благоприятное влияние на субъективные показатели сна и функционирование в дневное время в сравнении с венлафаксином, начиная у же с 1-й недели лечения [27], а также корректирует объективные нарушения сна у пациентов с депрессией [29].
Целью настоящего исследования была оценка эффективности агомелатина в сравнении с сертралином с особым вниманием к показателям циркадианного цикла отдых–активность у амбулаторных пациентов с БДР. Сертралин был выбран в качестве препарата сравнения в связи с его активирующими свойствами [30] и эффектами на архитектуру сна (с нормализацией пропорции дельта-сна) у пациентов с депрессией [31], сходными с эффектами агомелатина [29].
Предполагалось, что агомелатин будет улучшать цикл отдых–активность быстрее, чем сертралин, при сопоставимом улучшении цикла отдых–активность вследствие редукции депрессии через 6 нед терапии.
Главной задачей исследования было подтвердить, что агомелатин (25–50 мг/сут) улучшает циркадианный цикл отдых–активность быстрее, чем сертралин, у амбулаторных пациентов с БДР. Дополнительные задачи включали оценки влияния агомелатина на эффективность и латентность сна по показателям актиграфии, эффективности редукции симптомов депрессии и тревоги в сравнении с сертралином и переносимости.
Для высокой точности анализа использовалась актиграфия как метод объективного измерения циркадианных профилей отдыха и активности пациентов. В исследовании использовались миниатюрные устройства с креплением на запястье, которые позволяли выполнять амбулаторные измерения в течение нескольких недель, когда пациенты находились в естественных для них условиях с минимальными изменениями привычного образа жизни [32]. В исследованиях сна и хронобиологии показано, что актиграфия является ценным методом непрямого измерения сна и 24-часового цикла сон–бодрствование, однако этот метод редко использовался для оценки эффектов антидепрессантов у пациентов с БДР [16].

Методы
Выполнено международное двойное слепое рандомизированное поисковое исследование с параллельными группами, которое проводилось с 2005 по 2006 г. в 37 центрах из 6 Европейских стран (Франция, Германия, Австрия, Испания, Италия и Польша) у амбулаторных пациентов с БДР, требующих терапии антидепрессантами. Дизайн исследования представлен на рис. 1.
Исследование проводилось в соответствии с принципами Качественной клинической практики E6 Международной конференции по гармонизации (CPMP/ICH/135/95) и Хельсинской декларации, Финляндия, 1964 г. (пересмотр в Токио, 2004). Исследование было одобрено соответствующими местными этическими комитетами. В исследовании участвовали только пациенты, давшие письменное информированное согласие.
В исследовании был предусмотрен период отмывки, соответствовавший периодам полужизни препаратов предыдущей терапии. Длительность периода отмывки составляла минимум 1 нед и увеличивалась до 2 нед, если пациент получал ранее ингибиторы моноаминоксидазы и до максимум 5 нед, если пациент получал терапию флуоксетином или тразодоном. Соответствовавшие критериям отбора пациенты методом рандомизации распределялись для терапии агомелатином 25 мг/сут или сертралином 50 мг/сут в течение 6 нед. В ходе исследования предусматривалось четыре визита: 0-я неделя (стартовый) и каждые 2 нед (2, 4 и 6-я недели).
Через 2 нед терапии допускалось повышение дозы агомелатина до 50 мг/сут или сертралина до 100 мг/сут в случае недостаточного улучшения в соответствии с заранее составленными критериями. Оценка соответствия этим критериям и повышение дозы осуществлялись централизованно с применением интерактивной голосовой системы ответов; ни исследователь, ни пациент не получали этой информации. Доза сертралина 50 мг/сут считается стандартной эффективной и оптимальной терапевтической дозой, которая может повышаться по 50 мг/сут у пациентов, не обнаруживающих адекватного терапевтического эффекта в течение 2–4 нед лечения в соответствии с рекомендациями производителя [33].
На протяжении исследования все пациенты получали по 2 таблетки внутрь однократно в сутки, независимо от назначенного препарата и суточной дозы. Все таблетки имели идентичный внешний вид от включения до завершения периода терапии у всех пациентов. Упаковки и маркировки также были полностью идентичными.

Обучение оценщиков
В исследовании участвовали опытные клиницисты, прошедшие до начала исследования обучение процедурам измерений с установкой согласованности оценок. До начала и в процессе исследования исследователи обучались диагностике депрессии и оценке по 17-пунктовой шкале депрессии Гамильтона (HDRS) с использованием видеоматериалов с записями интервью пациентов.

Пациенты
В исследование включались амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 60 лет с основным диагнозом «БДР, единичный или рекуррентный эпизод умеренной или тяжелой степени по критериям DSM-IV-TR [34]», подтвержденным кратким нейропсихиатрическим вопросником (Mini-International Neuropsychiatric Interview) [35], с баллом HDRS≥22 и суммарным баллом ≥3 по пунктам HDRS №5 (инсомния: середина ночи) и №6 (инсомния: ранние утренние часы). У пациентов не должно было быть сезонного характера обострений аффективного расстройства, психотических или кататонических симптомов, послеродовой депрессии, а продолжительность текущего депрессивного эпизода должна была составлять не менее 4 нед. Пациенты исключались из исследования при наличии:

высокого риска самоубийства или суицидальных попыток в течение последних 6 мес (балл ≥2 по пункту №3 шкалы HDRS);
биполярного расстройства;
симптомов тревоги, например текущего панического, обсессивно-компульсивного, посттравматического стрессового или острого стрессового расстройства;
злоупотребления или зависимости от психоактивных веществ в течение последних 12 мес;
резистентной к антидепрессантам депрессии в анамнезе;
электросудорожной терапии или формальной психотерапии в течение последних 3 мес;
светотерапии, начавшейся в пределах последних 2 нед;
расстройств сна, включая обструктивное апноэ во сне и синдром беспокойных ног;
неврологических расстройств (деменция, судорожные состояния и инсульт);
ожирения с функциональными нарушениями;
серьезных или нестабильных соматических заболеваний (неоплазия, сердечно-сосудистая или легочная патология либо неконтролируемый диабет типа 1 и 2).

В ходе исследования запрещались для применения и отменялись до начала исследования другие антидепрессанты, гипнотики, анксиолитики и нейролептики; длительность периода отмены варьировала в зависимости от периода полужизни препарата. Если требовался период отмывки гипнотика или анксиолитика, его прием должен был быть прекращен не позже визита отбора.

Актиграфия
В ходе исследования от визита отбора до окончания 6-й недели терапии проводилась непрерывная запись профилей отдых–активность пациентов путем регистрации движений кисти с 2-минутными интервалами с помощью мониторов активности (Actiwatch Plus, Cambridge Neurotechnology Ltd. [CNT], Cambridgeshire, United Kingdom)[17, 36, 37]. Пациенты носили актографы на запястье недоминантной руки, снимая их только на время принятия душа или купания. Пациенты должны были нажимать кнопку маркера событий перед засыпанием и незамедлительно после пробуждения, чтобы регистрировать эти события на актиграмме. Кроме того, пациенты должны были ежедневно регистрировать распорядок сна, записывая время засыпания и время пробуждения после мониторинга активности. Эти данные сопоставлялись для определения корректного времени сна и бодрствования. Данные актиграфии загружались в компьютер, в котором генерировались актограммы, отражающие профили отдых–активность с помощью пакета программного обеспечения Actiwatch Activity and Sleep версии 7 (CNT). Затем на распечатки актограмм ежедневно вручную вносилась информация из дневников пациентов (42 дня на пациента) для верификации соответствия с маркерами в данных актиграфии с целью определения время засыпания и пробуждения и редактировались пробелы в данных, связанных с приемом душа/купанием.

Измерения эффективности
Эффективность влияния на циркадианный цикл отдых–активность
Анализ записей актиграфии проводился централизованно и вслепую. С помощью программ актиграфического анализа выявлялись «циркадианные» характеристики и показатели «сна». Для определения циркадианных параметров использовался непараметрический анализ циркадианных ритмов (Non-Parametric Circadian Rhythms Анализ; NPCRA), который предусматривал совмещение всех ежедневных данных (примерно 7 дней от полуночи до полуночи) для формирования среднего суточного профиля активности на каждой неделе исследования. ОА циркадианного цикла отдых–активность пациента, которая определялась на основании записей актиграфии, использовалась для оценки изменений циркадианных профилей сна и бодрствования в ходе терапии. ОА цикла отдых–активность рассчитывали как разность между средним уровнем активности в течение 10 наиболее активных часов (M10) и 5 ч минимальной активности (L5) за 24-часовой, деленная на сумму M10 и L5. Показатель варьировал от 0 до 1.

ОА=M10-L5/M10+L5
Различие между M10 и L5 отражает амплитуду ритма. Более высокие значения ОА свидетельствуют о ритме с более высокой амплитудой, который считается нормальным и характерен для людей, не страдающих депрессией.

Эффективность влияния на сон
Для объективной оценки изменений сна в ходе терапии использовались данные актиграфии. Вторая программа позволяет получить большое количество параметров сна на основании актиграфии. Алгоритм анализа сна, заложенный в программе CNT, использовался для определения начала, завершения, латентности, эффективности сна и средней продолжительности эпизодов бодрствования каждой ночью. Эффективность терапии оценивалась по показателям эффективности (процент времени сна за весь период пребывания в постели), латентности сна (интервал между укладыванием в постель и началом сна) и средней продолжительности пробуждений, которая определялась делением суммарной длительности бодрствования в периоде сна на соответствующее число пробуждений.
Субъективные показатели сна оценивались с помощью вопросника для оценки сна Leeds (Leeds Sleep Eval¬uation Questionnaire; LSEQ) [38], стандартизованной валидизированной шкалы для самооценки, предназначенной для измерения нарушений сна в условиях клиники. Вопросник содержит 10 пунктов, каждый из которых измеряется по 100-миллиметровой визуальной аналоговой шкале (Visual analog scale; VAS); результаты измерения группируются по 4 баллам, которые отражают легкость засыпания (складывается из 3-компонентных пунктов VAS), субъективное качество сна (2 пункта VAS), легкость пробуждения (2 пункта VAS) и целостность поведения после пробуждения (3 пункта VAS, оценивающие уровень бодрствования и неповоротливости после вставания).
Вопросы LSEQ оценивают изменения в ходе лечения относительно состояния пациента до начала терапии исследования; соответственно стартовых измерений не проводилось. В отсутствие формальных стартовых показателей середина шкалы на уровне 50 мм интерпретируется как отсутствие изменений в исходном (до начала исследования) состоянии пациента и может использоваться в качестве стартового значения [39]. Вопросник LSEQ заполнялся пациентами на 2, 4 и 6-й неделе.
Финальный показатель каждого пункта рассчитывается вычитанием из 100 мм соответственно – чем выше балл, тем больше улучшение сна на фоне терапии.

Эффективность влияния на симптомы депрессии и тревоги
Эффективность влияния препарата исследования на депрессии и тревогу оценивалась исследователями на каждом визите с помощью 17-пунктовой шкалы HDRS [40] и шкалы тревоги Гамильтона (HARS) [41] соответственно. Кроме того, эффективность влияния терапии на тяжесть заболевания и общее улучшение состояния пациента оценивались с помощью шкалы общего клинического впечатления – улучшение (CGI) [42], пункты 1 (тяжесть заболевания) и 2 (общее улучшение) соответственно. Респондерами считали пациентов с редукцией стартового суммарного балла HDRS на минимум 50%. У пациентов с суммарным баллом HDRS≤6 на момент последнего измерения квалифицировалась ремиссия. В соответствии с показателями общего улучшения пациенты с баллом 1 или 2 считались респондерами, а у пациентов с баллом 1 квалифицировали ремиссию.

Оценка безопасности
Нежелательные явления, сообщавшиеся пациентами, регистрировались на каждом визите. Также оценивались и регистрировались все соматические жалобы, спонтанно сообщаемые пациентом или выявленные при обследовании. Исследователь регистрировал диагноз, если нежелательное явление персистировало, дату его начала, исход, предпринятые обследования, дату ремиссии или стабилизации. Исследователь также оценивал нежелательные явления на предмет их тяжести, связи с терапией и серьезности.
На 0 и 6-й неделях измерялись индекс массы тела , артериальное давление (АД) и частота сердечных сокращений (ЧЧС). Запись электрокардиограммы в 12 отведениях проводилась на 0-й неделе и в случае исключения из исследования. Биохимические и гематологические показатели измерялись на 0-й и 6-й неделях, а также в случае преждевременного исключения из исследования.

Комплаентность
Комплаентность оценивали методом подсчета возвращенных таблеток. Комплаентность оценивали на каждом визите, затем рассчитывали общую комплаентность за период от 0 до 6-й недели.

Статистический анализ
Для оценки эффективности использовались две выборки пациентов:

выборка для анализа параметров актиграфии (AAS), предусматривавшего оценку объективных показателей сна. Включала всех рандомизированных пациентов, принявших минимум 1 дозу терапии исследования, имеющих минимум 1 надежное стартовое значение и минимум 1 надежное послестартовое значение f ОА;
полная выборка для анализа (FAS), предусматривавшего оценку других показателей эффективности. Выборка включала всех рандомизированных пациентов, принявших минимум 1 дозу терапии исследования и имевших минимум 1 послестартовое значение (кроме актиграфических показателей) за 6 нед терапии.

В рамках главного анализа терапевтические группы сравнивали по выборкам AAS с помощью модели смешанных эффектов с повторными измерениями (MMRM), включая факторы терапии, времени и взаимодействия терапия–время в качестве фиксированных эффектов и стартовое значение ОА (0-я неделя) в качестве коварианты: (1) в контексте динамики среднего значения ОА (выражается как изменение стартового значения) во времени (1–6-я недели) и (2) в первые 3 послестартовые измерения (1–3-я недели). Процедура Hochberg [43] использовалась для сравнения терапевтических групп на 1–3-й неделях для учета множественности тестов. Сходный анализ проводился для оценки среднего уровня активности в течение 10 наиболее активных (M10) и 5 наименее активных часов (L5) (дополнительные анализы).
Модель основного анализа также использовалась в выборке AAS для оценки средней эффективности и латентности сна, а также длительности пробуждений (все показатели оценивались как изменение стартовых значений) с целью определения общего эффекта терапии за 6 нед лечения и эффекта терапии (значение p в сравнении с 5%) на каждом послестартовом измерении (1–6-я недели) (дополнительные анализы).
Различие между группами агомелатина и сертралина по суммарным баллам HDRS оценивались в выборке FAS методом двустороннего ковариационного анализа с включением факторов терапии, центра (случайный эффект) и суммарного балла HDRS на 0-й неделе (стартовые значения) в качестве коварианты, на 2-й неделе (дополнительный анализ) и на момент последнего послестартового измерения. Сходный анализ проводился для оценки баллов ядерных симптомов депрессии по HDRS (по Bech – суммарный балл по пунктам 1, 2, 7, 8, 10 и 13) и суммарных баллов HDRS с исключением пунктов для оценки сна. Оба показателя выражались как изменение стартовых значений на момент последнего послестартового измерения (дополнительные анализы). Тест c2 использовался для оценки респондеров на 2-й неделе (post hoc анализ) с учетом последнего послестартового значения и для оценки уровня ремиссии по последним послестартовым значениям (post hoc анализ).
Двусторонний t-тест Student для независимых выборок проводился в выборке FAS для сравнения терапевтических групп по баллам пунктов инсомнии шкалы HDRS (суммарный балл по пунктам 4, 5 и 6) на 2-й и 6-й неделях, а также на момент последнего послестартового изменения, по пунктам 1 и 2 шкалы CGI с использованием последних послестартовых значений и баллов по пунктам вопросника LSEQ «засыпание» и «качество сна» на 2-й неделе и для последних значений по пункту 1 вопросника LSEQ (post hoc анализы). Различия между группами агомелатина и сертралина по суммарным баллам HARS, баллам подшкал и суммарным баллам с исключением пунктов для оценки сна определялись в выборке FAS методом одностороннего ковариационного анализа с включением стартовых значений в качестве ковариант для оценки изменений стартовых баллов на момент последнего послестартового измерения (post hoc анализы).
Дескриптивный анализ параметров безопасности проводился в соответствующей выборке, которую составили все включенные пациенты, принявшие минимум 1 дозу терапии исследования.

Результаты
Пациенты
Из 372 пациентов, прошедших скрининг, 313 были рандомизированы для терапии агомелатином (154 пациента) или сертралином (159 пациентов) в течение 6 нед. Возраст рандомизированных пациентов варьировал от 18 до 60 лет, средний±SD возраст составил 43,9±10,3 лет, 70,6% были женского пола. В соответствии с критериями DSM-IV-TR всем пациентам был поставлен диагноз БДР, преимущественно умеренной степени (74,4%) со средним баллом HDRS 26,3±2,9. У большинства пациентов (70,3%) зафиксирован рекуррентный эпизод, среднее число предыдущих эпизодов составило 2,9±2,8, средняя продолжительность текущего эпизода – 4,7±4,2 мес.
Распределение пациентов в ходе исследования от стартового визита до 6-й недели представлено на рис. 2.
C 0-й до 6-й недели из исследования выбыл 51 пациент (16,3%), из них 21 (13,6%) из группы агомелатина и 30 (18,9%) из группы сертралина. Основными причинами исключения были нежелательные явления (6,1%), немедицинские причины (4,2%) и недостаточная эффективность (3,8%). Процент преждевременно выбывших пациентов был ниже в группе агомелатина, чем в группе сертралина, особенно по причине нежелательных явлений (3,2% пациентов в группе агомелатина и 8,8% в группе сертралина) и недостаточной эффективности (2,6% и 5,0% соответственно). В подгруппе пациентов с повышением суточной дозы на 2-й неделе (25,3% рандомизированных пациентов в группе агомелатина и 24,5% в группе сертралина) не было ни одного случая преждевременного исключения между
2-й и 6-й неделями из числа пациентов, получавших агомелатин, против 6 преждевременно выбывших пациентов, получавших сертралин, причем 4 из них были исключены из-за недостаточной эффективности. Всего полностью завершили весь период исследования (от 0-й до 6-й недели) 262 пациента, из них 133 (86,4%) в группе агомелатина и 129 (81,1%) в группе сертралина.
Комплаентность к терапии составила 94,3% в группе агомелатина и 93,0% в группе сертралина.
Стартовые демографические и клинические характеристики пациентов из выборки FAS по терапевтическим группам представлены в табл. 1. Значимых различий между группами по стартовым показателям не обнаружено. В выборке AAS, данные которой использовались для анализа главного критерия эффективности и актиграфических параметров сна, стартовые характеристики и основные показатели эффективности рандомизированных пациентов также были одинаковы в обеих группах. Средние ± SD стартовые значения ОА составили 0,87±0,08 в группе агомелатина и 0,85±0,11 в группе сертралина, без различий между группами (p=0,105, дополнительный анализ).
Шестерых рандомизированных пациентов (4 в группе агомелатина и 2 в группе сертралина) не включали в выборку FAS, так как они не принимали терапию исследования или не прошли послестартовые оценки эффективности по рейтинговым шкалам и вопросникам. Выборку FAS составили 150 пациентов, получавших терапию агомелатином, и 157 пациентов, получавших терапию сертралином. Выборку AAS составили 233 пациента (73% от выборки FAS: агомелатин 117 [76%], сертралин 116 [73%]).

Эффективность влияния на циркадианный цикл отдых–активность
Среднее изменение стартовых значений ОА цикла отдых–активность на 1-й неделе было статистически достоверно более выраженными при терапии агомелатином в сравнении с сертралином (разница между группами:
-0,027; 95% ДИ, от -0,0478 до -0,0067; p=0,010 в сравнении с 0,017, процедура Hochberg).
В выборке AAS динамика средней ОА статистически различалась в группах агомелатина и сертралина (взаимодействие терапия–время, p=0,023). В группе агомелатина средняя ОА оставалась стабильной, тогда как в группе сертралина средняя ОА снижалась от 0-й до 1-й недели. Начиная со 2-й недели и далее средняя ОА в группе сертралина становилась сопоставимой с таковой в группе агомелатина без статистически достоверных различий между терапевтическими группами (p=0,184 на 2-й неделе и p=0,521 на 3-й неделе).
Среднее±SD стартовое значение средней активности за 10 наиболее активных часов (M10) повышалось на момент последнего послестартового измерения в группе агомелатина (386,6±6914,9), но снижалось в группе сертралина (-430,5±5934,2) со статистически достоверными различиями между терапевтическими группами в динамике показателя среднего M10 (взаимодействие терапия–время, p=0,006).
Среднее±SD стартовое значение средней активности за 5 наименее активных часов (L5) снижалось в обеих группах на момент последнего послестартового измерения:
-120,8±1302,8 в группе агомелатина и -366,8±1367,1 в группе сертралина; различия в динамике между группами приближались к статистически достоверным (взаимодействие терапия–время, p=0,121).

Эффективность влияния на параметры сна по данным актиграфии
Уже с конца 1-й недели и вплоть до завершения периода терапии средняя эффективность сна повышалась в группе агомелатина и снижалась в группе сертралина со статистически достоверными различиями на каждом этапе оценки в пользу агомелатина (общее различие между терапевтическими группами, p<0,001). Через 6 нед терапии изменение стартовых показателей эффективности сна составило 1,59±5,10% для агомелатина и -1,18±7,09% для сертралина со статистически достоверными различиями между группами в пользу агомелатина (p<0,001; рис. 3).
Сходным образом с конца 1-й и до 6-й недели средняя латентность сна снижалась в группе агомелатина, но повышалась в группе сертралина (-2,35±15,75 мин для агомелатина и +6,52±22,57 мин для сертралина, p<0,001) со статистически достоверными различиями в пользу агомелатина на каждом этапе оценки вплоть до завершения периода терапии (см. рис. 3).
Средняя длительность пробуждений снижалась при лечении агомелатином и повышалась при терапии сертралином, начиная с 1-й недели (-0,84±19,78 мин для агомелатина и +6,92±30,13 мин для сертралина, p=0,004); различия также были статистически достоверными на 6-й неделе (p=0,018).

Эффективность влияния на субъективные показатели сна
В выборке FAS отмечалось снижение 4 средних баллов LSEQ в течение 6-недельного периода терапии в обеих терапевтических группах. На 2-й неделе (первое измерение) отмечалось достоверно более выраженное улучшение засыпания по LSEQ при терапии агомелатином (61,61±16,63 мм) в сравнении с сертралином (54,21±16,99 мм) (разница между группами 7,40; 95% ДИ, 3,38–11,41; p<0,001). При последнем измерении средний балл оставался выше в группе агомелатина, но без статистически достоверных различий между терапевтическими группами. Показатель качества сна обнаруживал достоверно более выраженное улучшение на 2-й неделе при терапии агомелатином (60,60±18,25 мм) в сравнении с сертралином (54,39±19,99 мм) (разница между группами 5,21; 95% ДИ, 0,67–9,75; p=0,025). При последнем измерении улучшение средних баллов было одинаковым в группе агомелатина (67,63±19,51 мм) и в группе сертралина (64,61±20,92 мм) без значимых различий.
В выборке FAS улучшение показателей легкости пробуждения и целостности поведения по LSEQ измерения за весь период терапии было одинаковым в обеих терапевтических группах (рис. 4).
В выборке FAS стартовый балл инсомнии по шкале HDRS (сумма баллов по пунктам 4, 5 и 6) снижался на момент последнего измерения со статистически достоверными различиями между терапевтическими группами в пользу агомелатина на 0,67 (95% ДИ, 0,26–1,08; p=0,001).
Такое превосходство агомелатина над сертралином также отмечалось на 2-й неделе (различия между терапевтическими группами 0,43; 95% ДИ, 0,04–0,81; p=0,030) и на
6-й неделе (различия между терапевтическими группами 0,40; 95% ДИ, 0,01–0,79; p=0,043).

Эффективность влияния на депрессивные симптомы
Шкала депрессии Гамильтона
В выборке FAS уже на 2-й неделе терапии снижение стартового суммарного балла HDRS отмечалось в обеих терапевтических группах: с 26,1±2,8 до 18,9±6,4 для агомелатина и с 26,5±3,0 до 20,3±5,8 для сертралина, с тенденцией в пользу агомелатина в различиях между терапевтическими группами (различие 1,06; 95% ДИ, от -0,08 до 2,21; p=0,069). Процент респондеров на 2-й неделе был достоверно выше в группе агомелатина (20,0%), чем в группе сертралина (10,9%), со статистически достоверными различиями между терапевтическими группами в пользу агомелатина 9,10% (95% ДИ, 1,05–17,16; p=0,027).
Через 6 нед терапии агомелатин превосходил сертралин по средней редукции финальных баллов HDRS (суммарные баллы HDRS составили 10,3±7,0 и 12,1±8,3 соответственно) с различиями между терапевтическими группами в пользу агомелатина 1,68 (95% ДИ, 0,15–3,20; p=0,031) при последнем измерении (табл. 2). На момент последнего измерения суммарный балл HDRS с исключением пунктов для оценки сна (пункты 4, 5 и 6) составил 8,6±6,0 в группе агомелатина и 9,7±6,8 в группе сертралина с различиями между терапевтическими группами 1,03 (95% ДИ, от -0,22 до 2,29; p=0,107). Снижение стартовых баллов ядерных симптомов по критерию Bech свидетельствовало о превосходстве агомелатина в абсолютных значениях
(-7,9±4,0) в сравнении с сертралином (-7,6±4,6) с различиями между терапевтическими группами 0,33 (95% ДИ, от -0,45 до 1,11; p=0,406).
Процент респондеров за 6 нед терапии составил 70% в группе агомелатина и 61,5% в группе сертралина с различием в 8,5% (95% ДИ, -2,12 до 19,05; p=0,119) при последнем измерении. Процент пациентов в ремиссии (суммарный балл HDRS≤6) через 6 нед терапии составил 32,7% в группе агомелатина и 28,8% в группе сертралина при последнем измерении с различием 3,82 (95% ДИ, от -6,52 до 14,16; p=0,469).

Шкала общего клинического впечатления
В выборке FAS за 6 нед терапии среднее снижение стартовых баллов шкалы CGI тяжесть заболевания на момент последнего измерения было достоверно более выраженным при терапии агомелатином (от 4,7±0,7 до 2,5±1,1) в сравнении с сертралином (от 4,7±0,7 до 2,8±1,3) (различие 0,28; 95% ДИ, 0,01–0,56; p=0,043). Среднее снижение балла шкалы CGI общее улучшение со 2-й недели до последнего измерения было более выраженным в группе агомелатина (1,8±1,0) в сравнении с группой сертралина (2,1±1,2) (различие 0,29; 95% ДИ, 0,04–0,54; p=0,023).
Через 6 нед терапии процент респондеров составил 83,3% при терапии агомелатином и 76,9% при терапии сертралином, а процент пациентов в ремиссии был равен 46,7% при терапии агомелатином и 37,8% при лечении сертралином.

Эффективность влияния на симптомы тревоги
В выборке FAS за 6 нед терапии снижение стартового суммарного балла HARS при последнем измерении было достоверно более выраженным в группе агомелатина (среднее снижение –14,5±9,8) в сравнении с группой сертралина (среднее снижение -13,1±11,0) (различие 2,34; 95% ДИ, 0,43–4,26; p=0,017).
Снижение стартовых суммарных баллов HARS за исключением пунктов для оценки сна было достоверно более выраженным для агомелатина (-12,4±9,1), чем для сертралина (-11,4±10,0) (различие 1,89; 95% ДИ, 0,16–3,62; p=0,033). Превосходство агомелатина над сертралином дополнительно выявлено при сравнении финальных баллов психической тревоги по HARS (различие 1,26; 95% ДИ, 0,11–2,40; p=0,031) и соматической тревоги по HARS (различие 1,00; 95% ДИ, 0,11–1,90; p=0,028).

Безопасность
В выборке безопасности частота связанных с терапией нежелательных явлений (СТНЯ) составила 48,0% (n=73) в группе агомелатина и 49,1% (n=78) в группе сертралина. СТНЯ, встречавшиеся чаще, чем у 5% пациентов, перечислены в табл. 3. Наиболее частыми нежелательными явлениями в обеих терапевтических группах были головная боль, сухость во рту и диарея. Слабость чаще отмечалась в группе агомелатина (5,9%), чем в группе сертралина (1,3%), тогда как гипергидроз развивался только в группе сертралина (5%). Суммарное число СТНЯ, ставших причиной преждевременной отмены терапии, было в 4,5 раза больше в группе сертралина (18 пациентов – 11,3%) в сравнении с агомелатином (4 пациента –2,6%) преимущественно за счет психических расстройств, таких как тревога, депрессия, утрата либидо, ажитация, инсомния и расстройства сна (5,7% против 0% соответственно). Что касается динамики биологических параметров, то не было обнаружено клинически значимых изменений ни в одной из терапевтических групп, за исключением γ-глутамил трансферазы (ГГТ), среднее повышение которой составило 8,0±110,0 U/L в группе агомелатина в связи с высокими значениями у одного пациента с алкоголизмом, у которого отмечалось превышение верхней границы нормы (ULN) для ГГТ более чем в 30 раз, для аспартат аминотрансферазы более чем в 6 раз, аланин аминотрансферазы более чем в 3 раза, билирубина более чем в 1 раз, а также зарегистрированы высокие уровни глюкозы и триглицеридов. Значимых изменений в витальных показателях (масса тела, АД, ЧЧС и ЭКГ) не отмечалось ни в одной из терапевтических групп. Случаев смерти во время исследования не зафиксировано.

Обсуждение
Это первое сравнение двух антидепрессантов (агомелатина и сертралина) с разными механизмами действия по эффективности воздействия на циркадианный ритм и цикл сон–бодрствование в соответствии с показателем относительной амплитуды (ОА) у пациентов с БДР. Запястная актиграфия использовалась для объективных измерений организации цикла сон–бодрствование и качества сна у пациентов с БДР. Непрерывная запись движений в области запястья позволила получить 24-часовые показатели бодрствования–активности (непрерывные интенсивные движения) и сна–отдыха (редуцированное число движений) на протяжении нескольких недель.
В нашем исследовании мы измеряли ОА циркадианного цикла отдых–активность–параметр, который обеспечивает нормализованное значение амплитуды циркадианного ритма и позволяет проводить индивидуальные сравнения. ОА использовалась как показатель эффекта агомелатина в контексте восстановления циркадианных ритмов у пациентов с депрессией. В соответствии с нашей гипотезой предполагалось, что нарушения ночного сна, включая засыпание, непрерывность и/или пробуждения в совокупности с заторможенностью и дремотой в дневное время приводят к редукции ОА, а улучшение указанных функций сна, напротив, способствует ее повышению. Такое предположение не обязательно верно для ажитированных пациентов, у которых улучшение происходит в противоположном направлении (хотя это будет зависеть от качества их сна). В данном исследовании среднее изменение стартовых показателей ОА на 1-й неделе было достоверно более выраженным при терапии агомелатином в сравнении с сертралином. В целом ОА оставалась относительно стабильной при терапии агомелатином, тогда как сертралин вызывал ее снижение на 1-й неделе терапии и лишь в последующем обеспечивал сопоставимый с агомелатином эффект, начиная со 2-й недели лечения. Со 2-й недели ОА оставалась достаточно стабильной и одинаковой в обеих терапевтических группах вплоть до завершения исследования, даже несмотря на значимую редукцию депрессивного состояния за этот период времени, т.е. мы не обнаружили прямых корреляций между динамикой ОА и симптомами депрессии. Отсутствие таких корреляций можно объяснить тем, что показатель ОА не обладает необходимой чувствительностью в изученной популяции амбулаторных пациентов с депрессией и, вероятно, не является адекватным показателем для измерения циркадианных изменений у пациентов с высокими стартовыми значениями ОА.
Интересным представляется тот факт, что пациенты с низкими значениями ОА страдали наиболее тяжелыми депрессивными состояниями, в связи с чем можно предположить, что ОА может быть более адекватным маркером для госпитальных пациентов с меланхоличексими депрессиями. Такое предположение согласуется с результатами единственного на сегодня исследования [16], в котором оценивался циркадианный цикл отдых–активность у 26 госпитализированных пациентов с БДР (включая 5 биполярных пациентов) в течение 4-недельной терапии трициклическими антидепрессантами (кломипрамин, мапротилин или тримипрамин в дозе 150 мг/сут) в комбинации со стабильной и умеренной терапией гипнотиками. Авторы сообщают о низкой амплитуде циркадианного ритма отдых–активность на момент начала терапии и позитивных корреляциях между клинической динамикой и 24-часовыми изменениями уровня активности. Однако малое число пациентов и возможное влияние гипнотиков на уровень активности ограничивают возможности интерпретации полученных данных [16]. В настоящее время продолжаются другие исследования с использованием метода актиграфии и анализа ОА, которые позволят уточнить ценность этого показателя у пациентов с БДР, получающих фармакотерапию, и подтвердить предположение о его изменении при таких состояниях.
Определение параметра ОА на основании 5 ч наилучшего ночного сна и 10 ч наибольшей активности в дневное время представляется дискуссионным, поскольку возникает вероятность стирания существенной редукции различий в состоянии пациентов и соответственно чувствительности измерений.
Сегодня доступны лишь ограниченные сведения о чувствительности показателя ОА к связанным с депрессией психомоторным нарушениям и эффектам терапии антидепрессантами. Раньше запястная актиграфия использовалась преимущественно в исследованиях сна и хронобиологии, в которых этот метод оказался достаточно ценным, обеспечивая возможность непрямых и неинвазивных измерений сна [32, 44–47] и цикла сон–бодрствование.
Хотя актиграфия не предусматривает прямого измерения сна, она позволяет оценить объективные его показатели (например, латентность и эффективность). В исследовании с участием здоровых субъектов показано, что такие полученные с помощью актиграфии параметры сна в целом хорошо коррелируют с данными полисомнографической электроэнцефалографии (ЭЭГ) сна [47], несмотря на то, что и не являются ее идентичными показателями. Пациент, спокойно лежащий в кровати в состоянии бодрствования на протяжении нескольких часов, практически не отличается от спящего субъекта, хотя следует учитывать ограниченность данных. Наряду с таким ограничением актиграфия имеет преимущество измерения сна в течение нескольких недель (такое невозможно для ЭЭГ), что обеспечивает возможность усредненной оценки поведения за длительные периоды и, следовательно, повышает надежность результатов.
Полученные нами данные о превосходстве агомелатина в сравнении с сертралином по степени улучшения эффективности сна и латентности в целом представляются статистически и клинически значимыми. В результате анализа актиграфии обнаружено достоверное сокращение латентности сна и длительности пробуждений наряду с достоверным повышением эффективности сна с 1-й по 6-ю неделю лечения у пациентов, получавших агомелатин, в сравнении с пациентами, получавшими сертралин.
Кроме того, в соответствии с показателями вопросника LSEQ пациенты, получавшие терапию агомелатином, отмечали более легкое засыпание и улучшение качества сна уже на 2-й неделе, тогда как в группе сертралина сходное улучшение в показателях «легкость пробуждения» и «целостность поведения после пробуждения» отмечалось позднее 2-й недели терапии. Одинаковое улучшение в периоде от 2 до 6-й недели в обеих терапевтических группах свидетельствует, что позитивный эффект агомелатина на функционирование в дневное время реализуется параллельно эффекту стимуляции состояния бодрствования, свойственного сертралину [48].
В соответствии с баллами по пунктам сна шкалы HDRS при терапии агомелатином инсомния редуцировалась на 2-й, а при назначении сертралина – на 6-й неделе лечения. В совокупности установленные различия подтверждают благоприятное влияние агомелатина на архитектуру сна и функционирование в дневное время у пациентов с БДР, отмеченное в предыдущих исследованиях [27, 29].
Накопленные на сегодня данные подтверждают антидепрессивную эффективность [25, 26, 49, 50] и противотревожные свойства [25] агомелатина у пациентов с БДР. Превосходство агомелатина над сертралином по показателям шкал HDRS и CGI может быть отчасти связано с более выраженным улучшением баллов по пунктам оценки нарушений сна, которые являются ядерным компонентом депрессивного состояния. Однако различия в пользу агомелатина в сравнении с сертралином, хотя и не достигавшие уровня статистической достоверности, сохранялись и после вычета баллов инсомнии из суммарного балла HDRS, а также сохранялись с достоверными различиями в пользу агомелатина после удаления пунктов инсомнии из расчета суммарного балла HARS.
Подобное превосходство агомелатина, которое также наблюдалось в очном сравнительном исследовании с флуоксетином [51] по суммарным баллам HDRS и в сравнительном исследовании с венлафаксином по баллам общего улучшения по шкале CGI [27], может рассматриваться как подтверждение более высокой эффективности агомелатина в сравнении с указанными антидепрессантами. Эффективность агомелатина может быть обусловлена комбинацией собственно антидепрессивного эффекта с дополнительными свойствами, такими как улучшение ночного сна и состояния в дневное время, и профилем переносимости. Полученные результаты представляют особый интерес, поскольку в последнее время предполагается, что сертралин превосходит другие антидепрессанты новых поколений по эффективности и переносимости [52].
Установленное превосходство агомелатина также может быть связано с особенностями выборки исследования, для отбора в которую требовалось, чтобы сумма баллов по пунктам 4 и 5 шкалы HDRS была не менее 3. Целью такого критерия включения было повышение вероятности низких значений ОА и исключение пациентов, потенциально более чувствительных к агомелатину. Кроме того, как было показано ранее, указанные 2 пункта HDRS характеризуются высокой чувствительностью к эффекту антидепрессантов [53], как и 6 пунктов, составляющие ядерные симптомы по Bech [54].
Мы осознаем определенные недостатки проведенного исследования. Одним из ограничений является выбор поискового показателя в качестве главного критерия эффективности. Показано, что показатель относительной амплитуды недостаточно чувствителен к изменениям в состоянии пациентов и, вероятно, не обеспечивает адекватной характеристики циркадианного цикла отдых–активность у амбулаторных пациентов с депрессией в течение 6 нед терапии. Агомелатин обладает особыми фармакологическими свойствами с тропностью к мелатонинергическим рецепторам, в связи с чем представляется целесообразным искать различные подходы и маркеры для оценки клинических проявлений подобных отличий от других антидепрессантов. С этой целью в нашем большом исследовании проводились ежедневная запись актиграфии на протяжении 7 нед и дополнительный анализ суммарного ночного и дневного времени, что позволит использовать более информативный маркер, чем ОА. В нашем исследовании получен ряд актиграфических данных, не конвертированных в ОА, содержащих убедительные доказательства раннего влияния на ночной сон и состояние дневного бодрствования.
Кроме того, использованный в описанном исследовании режим дозирования сертралина нельзя считать оптимальным, учитывая назначение этого препарата в вечернее время [33]. Однако такой режим назначения не противоречит официальной инструкции по применению сертралина, в которой производитель не указывает какого-либо предпочтительного времени суток для его приема.
Отсутствие плацебо-контроля можно рассматривать как методологический недостаток, однако группа плацебо предполагает другое искажение данных, связанное с проблемой набора репрезентативной выборки пациентов с депрессией [55].
Вопросник LSEQ считается ценным инструментом для субъективной оценки сна пациентом в ходе терапии [11], даже с учетом того обстоятельства, что отсутствие стартовых измерений может рассматриваться как потенциальный фактор искажения результатов. Вопросник LSEQ, разработанный для оценки сна в исследованиях фармакологических средств, является валидизированным и чувствительным методом измерения субъективных параметров сна и поведения после пробуждения [38]. Этот вопросник характеризуется высокой внутренней согласованностью и тест–ретест надежностью и уже использовался во многих клинических исследованиях для оценки влияния антидепрессантов на сон в ходе терапии депрессии [56]. Результаты нашего исследования согласуются с ранее опубликованными данными о раннем улучшении засыпания и качества сна, начиная со 2-й недели лечения (первое измерение). Профиль переносимости агомелатина является приемлемым, как уже было показано ранее [25, 27, 28, 57], и более благоприятным в сравнении с сертралином. Частота связанных с терапией нежелательных явлений была низкой, при этом не выявлено никаких значимых изменений в витальных показателях и биологических параметрах, за исключением случая высокого содержания γ-глутамил трансферазы, связанного с описанными выше аномальными показателями функции печени у одного пациента, страдавшего алкоголизмом. Частота преждевременных исключений была ниже при терапии агомелатином, причем доля пациентов с преждевременной отменой терапии исследования из-за нежелательных явлений в группе агомелатина была в 3 раза меньше, чем в группе сертралина. Единственным нежелательным явлением, которое встречалось чаще при терапии агомелатином и возникало преимущественно в первые 2 нед лечения, была слабость, отмечавшаяся у 5,9% пациентов, получавших агомелатин, и у 1,3% пациентов, получавших сертралин. Это различие не влияло на динамику ОА.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о более благоприятном влиянии агомелатина на изменения амплитуды циркадианного цикла отдых–активность и сон–бодрствование у пациентов с депрессией на 1-й неделе лечения, проявляющемся быстрым улучшением ночного сна и функционирования в дневное время. Ранний благоприятный эффект на цикл сон–бодрствование может способствовать повышению эффективности терапии в отношении симптомов депрессии и тревоги, что подтверждают результаты 6-недельной терапии агомелатином в сравнении с сертралином. В ходе дополнительного анализа большой базы данных, содержащих стартовые показатели актиграфии при БДР, могут быть получены дополнительные сведения об отдельных показателях циркадианного ритма и сна, которые предположительно являются предикторами терапевтического эффекта.

*S.Kasper, G.Hajak, K.Wulff, J.Witte, G.Hoogendijk, A.Montejo, E.Smeraldi, J.Rybakowski, M.Quera-Salva, A.Wirz-Justice, F.Picarel-Blanchot, F.Bayle
Efficacy the Novel Antidepressant Agomelatine on the Circadian отдых–активность Cycle and Depressive and Anxiety Symptoms
in Patients With Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-Blind Comparison With Sertraline

Список исп. литературыСкрыть список

1. Volkers AC, Tulen JH, van den Broek WW et al. Motor activity and autonomic cardiac functioning in major depressive disorder. J Affect Disord 2003; 76 (1–3): 23–30.
2. Germain A, Kupfer DJ. Circadian rhythm disturbances in depression. Hum Psychopharmacol 2008; 23 (7): 571–85.
3. Wirz–Justice A, Campbell IC. Antidepressant drugs can slow or dissociate circadian rhythms. Experientia 1982; 38 (11): 1301–9.
4. Benca RM, Peterson MJ. Insomnia and depression. Sleep Med 2008; 9 (suppl. 1): 3–9.
5. Birchler–Pedross A, Schroder CM, Munch M et al. Subjective well-being is modulated by circadian phase, sleep pressure, age and gender. J Biol Rhythms 2009; 24 (3): 232–42.
6. Boivin DB, Czeisler CA, Dijk DJ et al. Complex interaction of the sleep-wake cycle and circadian phase modulates mood in healthy subjects. Arch Gen Psychiatry 1997; 54 (2): 145–52.
7. Zhou JN, Riemersma RF, Unmehopa UA et al. Alterations in arginine vasopressin neurons in the suprachiasmatic nucleus in depression. Arch Gen Psychiatry 2001; 58 (7): 655–62.
8. Thase ME. Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia. J Clin Psychiatry 1999; 60 (suppl. 17): 28–31, discussion 46–8.
9. Judd LL, Akiskal HS, Maser JD et al. Major depressive disorder: a prospective study of residual subthreshold depressive symptoms as predictor of rapid relapse. J Affect Disord 1998; 50 (2–3): 97–108.
10. Cho HJ, Lavretsky H, Olmstead R et al. Sleep disturbance and depres¬sion recurrence in community-dwelling older adults: a prospective study. Am J Psychiatry 2008; 165 (12): 1543–50.
11. Wilson S, Argyropoulos S. Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature. Drugs 2005; 65 (7): 927–47.
12. Mayers AG, Baldwin DS. Antidepressants and their effect on sleep. Hum Psychopharmacol 2005; 20 (8): 533–59.
13. Bauer M, Bschor T, Pfennig A et al. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders in Primary Care. World J Biol Psychiatry 2007; 8 (2): 67–104.
14. Rascati K. Drug utilization review of concomitant use of specific sero¬tonin reuptake inhibitors or clomipramine with antianxiety/sleep medications. Clin Ther 1995; 17 (4): 786–90.
15. Jean–Louis G, Mendlowicz MV, Gillin JC et al. Sleep estimation from wrist activity in patients with major depression. Physiol Behav 2000; 70 (1–2): 49–53.
16. Raoux N, Benoit O, Dantchev N et al. Circadian pattern of motor ac¬tivity in major depressed patients undergoing antidepressant therapy: relationship between actigraphic measures and clinical course. Psychiatry Res 1994; 52 (1): 85–98.
17. Winkler D, Pjrek E, Praschak–Rieder N et al. Actigraphy in patients with seasonal affective disorder and healthy control subjects treated with light therapy. Biol Psychiatry 2005; 58 (4): 331–6.
18. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. The novel melatonin agonist ago-melatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306 (3): 954–64.
19. Yous S, Andrieux J, Howell HE et al. Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor. J Med Chem 1992; 35(8): 1484–6.
20.Papp M, Gruca P, Boyer PA et al. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology 2003; 28 (4): 694–703.
21. Kasper S, Hamon M. Beyond the monoaminergic hypothesis: agomela-tine, a new antidepressant with an innovative mechanism of action. World J Biol Psychiatry 2009; 10 (2): 117–26.
22. Fuchs E, Schmelting B, Mocaer E. Effects of the novel antidepressant ago-melatine (S 20098) and f1uoxetine in chronically stressed tree shrews, an animal model of depression. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 338.
23. Krauchi K, Cajochen C, Mori D et al. Early evening melatonin and S-20098 advance circadian phase and nocturnal regulation of core body temperature. Am J Physiol 1997; 272 (4, Pt 2): 1178–88.
24. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (2): 93–100.
25. Loo H, Hale A, D\'haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatoninergic agonist and selective 5-HT2C-antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebo-controlled dose range study. Int Clin Psychopharmacol 2002; 17 (5): 239–47.
26. Olie JP, Kasper S. Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10 (5): 661–73.
27. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomela-tine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiatry 2007; 68 (11): 1723–32.
28. Kennedy SH, Rizvi S, Fulton K et al. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. J Clin Psychopharmacol 2008; 28 (3): 329–33.
29. Quera Salva MA, Vanier B, Laredo J et al. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10 (5): 691–6.
30. Hindmarch I, Bhatti JZ. Psychopharmacological effects of sertraline in normal, healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1988; 35 (2): 221–3.
31. Jindal RD, Friedman ES, Berman SR et al. Effects of sertraline on sleep architecture in patients with depression. J Clin Psychopharmacol 2003; 23 (6): 540–8.
32. Ancoli-Israel S, Cole R, Alessi C et al. The role of actigraphy in the study of sleep and circadian rhythms. Sleep 2003; 26 (3): 342–92.
33. Preskorn SH, Lane RM. Sertraline 50 mg daily: the optimal dose in the treatment of depression. Int Clin Psychopharmacol 1995; 10 (3): 129–41.
34. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC: American Psychiatric Association 2000.
35. Sheehan DV, Lecrubier Y, Harnett Sheehan K et al. The validity of the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI) according to the SCID-P and its reliability. Eur Psychiatry 1997; 12 (5): 232–41.
36. Dodd A, Hare DJ, Arshad P. The use of melatonin to treat sleep disorder in adults with intellectual disabilities in community settings the evaluation of three cases using actigraphy. J Intellect Disabil Res 2008; 52 (6): 547–53.
37. Lahti TA, Haukka J, Lonnqvist J et al. Daylight saving time transitions and hospital treatments due to accidents or manic episodes. BMC Public Health 2008; 8 (1): 74.
38. Parrott AC, Hindmarch I. Factor analysis of a sleep evaluation questionnaire. Psychol Med 1978; 8 (2): 325–9.
39. Zisapel N, Nir T. Determination of the minimal clinically significant difference on a patient visual analog sleep quality scale. J Sleep Res 2003; 12 (4): 291–8.
40. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23 (1): 56–62.
41. Hamilton M. The assessment of anxiety states by rating. Br J Med Psychol 1959; 32 (1): 50–5.
42. Guy W. ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology.US Dept Health, Education, and Welfare publication (ADM) 76–338. Rockville, MD: National Institute of Mental Health 1976: 218–22.
43. Hochberg Y. A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometrika 1988; 75 (4): 800–2.
44. Acebo C, LeBourgeois MK. Actigraphy. Respir Care Clin North Am 2006; 12 (1): 23–30.
45. Korszun A, Young EA, Engleberg NC et al. Use of actigraphy for monitoring sleep and activity levels in patients with fibromyalgia and depression. J Psychosom Res 2002; 52 (6): 439–43.
46. Rowe M, McCrae C, Campbell J et al. Actigraphy in older adults: comparison of means and variability of three different aggregates of measurement. Behav Sleep Med 2008; 6 (2): 127–45.
47. Sadeh A, Hauri PJ, Kripke DF et al. The role of actigraphy in the evaluation of sleep disorders. Sleep 1995; 18 (4): 288–302.
48. Saletu B, Grunberger J. Drug profiling by computed electroencephalo-graphy and brain maps, with special consideration of sertraline and its psychometric effects. J Clin Psychiatry 1988; 49: 59–71.
49. Goodwin GM, Emsley R, Rembry S. Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder, without evidence of a disconti uation syndrome. J Clin Psychiatry 2009; 70: 1128–37.
50. Kennedy SH, Guilleminault C. Antidepressant efficacy of agomelatine 25–50 mg versus venlafaxine 75–150 mg: two randomized, double-blind studies. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 319.
51. Hale A, Corral R, Mencacci R et al. Superior antidepressant efficacy of agomelatine vs fluoxetine in severe major depressive disorder pa¬tients: a randomised, double-blind study. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19: 418–9.
52. Cipriani A, Furukawa TA, Geddes JR et al. MANGA Study Group. Do randomized evidence support sertraline as first-line antidepressant for adults with acute major depression? a systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry 2008; 69 (11): 1732–42.
53. Santen G, Gomeni R, Danhof M et al. Sensitivity of the individual item of the Hamilton depression rating scale to response and its consequenc for the assessment of efficacy. J Psychiatr Res 2008; 42 (12): 1000–9.
54. Bech P, Gram LF, Dein E et al. Quantitative rating of depressive states. Acta Psychiatr Scand 1975; 51 (3): 161–70.
55. Melander H, Salmonson T, Abadie E et al. A regulatory apologia – a review of placebo-controlled studies in regulatory submissions of new-generation antidepressants. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18 (9): 623–7.
56. Zisapel N, Laudon M. Subjective assessment of the effects of CNS-activ drugs on sleep by the Leeds Sleep Evaluation Questionnaire: a review. Hum Psychopharmacol 2003; 18 (1): 1–20.
57. Montejo A, Prieto N, Terleira A et al. Better sexual acceptability of agomelatine (25 and 50 mg) compared with paroxetine (20 mg) in healthy male volunteers: an 8-week, placebo-controlled study using the PRSEXDQ-SALSEX scale [published online ahead of print November 21, 2008]. J Psychopharmacol.

1 января 2011

Количество просмотров: 1394

Предыдущая статья Эффективность антидепрессантов в условиях исследований и реальной клинической практики: современное состояние проблемы. Часть II (расширенный реферат)

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина №01 2011

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№01 2011