Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№03 2020

Резюме
Церебролизин® — это комплексный нейропептидный препарат, представляющий собой низкомолекулярный диализат продуктов кислотно-ферментативного гидролиза ткани головного мозга свиней. Он производится австрийской фирмой «Эвер Нейро Фарма ГмбХ» по специальной технологии, полностью соответствующей стандартам Good Manufacturing Practice (GMP). В Церебролизине идентифицированы 20 протеиногенных свободных L-аминокислот (в том числе аминокислоты, обладающие нейромедиаторными свойствами, такие, как глицин, глутамат, аспартат, либо являющиеся прекурсорами в биосинтезе моноаминов, как L-триптофан и L-фенилаланин), некоторые непротеиногенные аминокислоты с нейромедиаторными свойствами (например, ГАМК и D-серин), а также функционально активные и способные преодолевать ГЭБ «осколки» молекул, как минимум, 24 разных нейропептидов, в том числе β-эндорфина, энкефалинов, эндозепинов, нейропептида Y, целого ряда факторов роста нервных клеток, таких, как CNTF, GDNF, IGF-1, IGF-2. Благодаря содержанию этих функционально активных пептидомиметиков, Церебролизин оказывает комплексное нейропротективное, нейротрофическое, антиоксидантное, противовоспалительное, умеренное антидепрессивное и анксиолитическое, умеренное анальгетическое действие, способствует улучшению когнитивных функций, памяти и концентрации внимания больных, усиливает терапевтический эффект антидепрессантов, анксиолитиков, антипсихотиков, анальгетиков, антидементных препаратов, уменьшает экстрапирамидные и соматовегетативные побочные явления при лечении антипсихотиками и антидепрессантами. В данной статье мы подробно рассматриваем доказательную базу для применения Церебролизина® при аффективных и тревожных расстройствах, дементных состояниях.
Ключевые слова: Церебролизин®, нейропептиды, пептидомиметик, нейропротекция, аффективные расстройства, тревожные расстройства.
Для цитирования: Р. А. Беккер, Ю. В. Быков. Церебролизин® в психиатрии: механизмы действия и терапевтический эффект (Обзор литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2020; 3: 32–48.

Cerebrolysin® in psychiatric practice: mechanisms of action and therapeutic efficacy

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2

1David Ben Gurion University at Negev. 8410501, Israel, Be'er-Sheba;
2 Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310.

Abstract
Cerebrolysin® is a complex neuropeptide drug. It is a low-molecular-weight dialysate of the products of acidic and enzymatic hydrolysis of pig brain tissue. It is produced by the Austrian company Ever Neuro Pharma GmbH with a special technology that fully complies with the strictest requirements of Good Manufacturing Practice (GMP) standards. In this preparation, researchers have identified, in addition to 20 proteinogenic free amino acids (some of them being neurotransmitters, like glycine, aspartate and glutamate, or neurotransmitter precursors, like L-tryptophan and L-phenylalanine), active fragments of at least 24 different neuropeptides, including β-endorphin, enkephalins, endozepines, neuropeptide Y, as well as active fragments of several nerve cell growth factors, such as CNTF, GDNF, IGF-1, IGF-2. Cerebrolysin® also contains some non-proteinogenic amino acids that are active neurotransmitters, for example, GABA and D-serine. Researchers have also shown that these active fragments of neuropeptides, unlike their bigger parent molecules (for example, CNTF), are small enough to effectively cross the BBB, while still being functionally active at relevant neuropeptide receptors. Due to the action of its components at different neuropeptide receptors, Cerebrolysin® in animal experiments and in clinical practice shows complex neuroproprotective, neurotrophic, antioxidant, antiinflammatory, moderate antidepressant, anxiolytic, analgesic activity, as well as the ability to improve cognition, memory and attention of patients with different mental diseases. Cerebrolysin® also enhances or potentiates the therapeutic action of antidepressants, anxiolytics, antipsychotics, analgesics, anti-dementia drugs. In this article, we examine in detail the evidence base for the use of Cerebrolysin® in various mental pathologies affective and anxiety disorders, various dementias.
Keywords: Cerebrolysin®, neuropeptide, peptidomimetic, neuroprotection, neurotrophin, affective disorders, anxiety disorders.
For citation: R.A. Bekker, Yu.V. Bykov. Cerebrolysin® in psychiatric practice: mechanisms of action and therapeutic efficacy. Psychiatry and psychopharmacotherapy. 2020; 3: 32–48.  

Введение

История применения нейропептидов в психиатрии восходит к экспериментам итальянского врача, невролога и психиатра профессора Уго Черлетти, родоначальника современной электросудорожной терапии (ЭСТ). Уже на ранних этапах применения ЭСТ У. Черлетти отметил, что этот метод лечения часто ассоциируется с развитием выраженных когнитивных нарушений (КН) и с некоторыми другими нежелательными побочными эффектами (ПЭ). Чтобы избежать этих нежелательных явлений, У. Черлетти предложил, вместо проведения ЭСТ самим пациентам, вводить им низкомолекулярный гидролизат ткани головного мозга (ГМ) свиней или крупного рогатого скота, предварительно подвергнутых электросудорожному воздействию [Беккер Р. А. с соавт., 2019].
Основанием для такого предложения У. Черлетти была выдвинутая им гипотеза о том, что во время сеанса ЭСТ в ГМ человека или животного образуется некий гипотетический нейропептид — «эутимезин», якобы обладающий нормотимической активностью, то есть способностью стабилизировать настроение. Кроме того, У. Черлетти также считал, что ЭСТ, будучи «шоковым методом лечения», является своего рода «ослабленной разновидностью агонии», и что во время сеанса ЭСТ в ГМ человека или животного образуются некие гипотетические вещества пептидной структуры — «акроагонины», обладающие способностью повышать устойчивость ГМ к гипоксии и процессам умирания. По его мысли, именно этим и обуславливался терапевтический эффект ЭСТ [Беккер Р. А. с соавт., 2019].
Обе эти гипотезы У. Черлетти относительно механизмов действия ЭСТ в конечном итоге оказались неверными. Обнаружилось также, что введение пациентам низкомолекулярных гидролизатов ткани ГМ животных, подвергнутых электросудорожному воздействию, ни в коей мере не способно заменить саму ЭСТ или имитировать ее мощнейшее антидепрессивное, антиманиакальное, нормотимическое, антипсихотическое и анальгетическое действие [Беккер Р. А. с соавт., 2019].
Вместе с тем сама по себе разработанная У. Черлетти методика получения, очистки и последующего введения пациентам низкомолекулярных гидролизатов ткани ГМ животных отнюдь не умерла. Уже на ранних этапах применения этих препаратов У. Черлетти отмечал, что их внутримышечное введение пациентам ассоциируется с улучшением когнитивных функций и с умеренным антидепрессивным, анальгетическим и анксиолитическим эффектом (не сравнимым, однако, с силой антидепрессивного и анальгетического влияния ЭСТ) [Беккер Р. А. с соавт., 2019].
Сегодня мы знаем, что в ГМ образуются десятки тысяч, а по некоторым данным, даже более 100 тысяч различных нейропептидов, многие из которых играют роль важных регуляторных и сигнальных молекул (нейромедиаторов), например, нейрокинин-1 (NK-1, известный также как «субстанция P»), нейрокинины 2 и 3, нейропептид Y (NPY), орексины, эндорфины, энкефалины (эндогенные опиоиды), эндозепины (эндогенные аналоги бензодиазепинов) [Olfa MK et al, 2018], пепканы (эндоканнабиноиды пептидного строения) и пепстеры (пептидные аналоги нейростероидов, связывающиеся с теми же сайтами рецепторов, что и нейростероиды) [Emendato A et al, 2018], динорфин, ангиотензин II, брадикинин и другие [Sadock BJ et al, 2017].
Более того, некоторые давно известные пептиды, которые ранее считали выполняющими только и исключительно функции гормонов гипоталамуса или гипофиза, такие, как окситоцин, вазопрессин, кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ), тиротропин-рилизинг-фактор (ТРФ), оказались также и важными нейропептидами, производимыми определенными группами нервных клеток в определенных областях ГМ, находящихся за пределами гипоталамуса и гипофиза, и играющими роль регуляторных и сигнальных молекул именно в этих областях ГМ [Sadock BJ et al, 2017].
Некоторые же другие нейропептиды, такие, как CNTF или GDNF, являются важными факторами дифференцировки, роста и развития нервных клеток, а также факторами поддержания синаптической пластичности. Изучение процессов нейропептидной регуляции работы ГМ находится еще в самом начале пути. Нейропептидные системы ГМ сегодня гораздо менее изучены, чем, например, моноаминергические, глутаматергическая или ГАМКергическая. Тем не менее, уже понятно, сколь разнообразна и сколь огромна роль нейропептидов в ЦНС [Sadock BJ et al, 2017].
Одним из препаратов нейропептидной природы, широко применяемым в психиатрической практике более чем в 50 странах мира, является Церебролизин® (низкомолекулярный гидролизат ткани ГМ свиней) [Кузнецов В. Н. 2000; Громова О. А., 2007; Беккер Р. А. с соавт., 2019].
Показано, в частности, что Церебролизин® оказывает нейропротективное действие, способствует сохранению или улучшению синаптической пластичности (функциональности синапсов), и за счет этого улучшает сохранность имеющихся нейронных цепей. Это приводит к улучшению когнитивного функционирования и поведения больных с КН различного генеза (на почве дементных состояний, депрессивных и тревожных расстройств, расстройств шизофренического спектра (РШС), расстройств аутистического спектра (РАС) и др.) [Juárez I et al, 2011;Vázquez-Roque RA et al, 2012].
В настоящее время Церебролизин® является единственным доступным для практического применения в клинике препаратом, который содержит функционально активные фрагменты молекул таких важных нейротрофических факторов (НТФ), а также регуляторных и сигнальных молекул, как CNTF, GDNF, IGF-1, IGF-2, β-эндорфин, энкефалины (эндогенные опиоиды), эндозепины (эндогенные аналоги бензодиазепинов), пепканы (эндоканнабиноиды пептидного строения), нейропептид Y и другие [Masliah E, Díez-Tejedor E, et al, 2012].
Известно, что сами НТФ, содержащиеся в плазме крови, в норме не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Для того, чтобы увеличить проникновение НТФ из плазмы крови в ГМ, и тем самым способствовать нейрогенезу и лечению депрессий и КН, предлагаются такие методы, как локальное ультразвуковое или инфракрасное нагревание ГМ [Tsai SJ, 2015].
Показано, однако, что низкомолекулярные «осколки» молекул НТФ, сохраняющие их функциональную активность и содержащиеся в составе Церебролизина®, способны преодолевать ГЭБ и имитировать в ГМ действие именно тех эндогенных НТФ, функционально активными фрагментами которых они являются [Chen H et al, 2007; Sharma HS et al, 2011]. Нейропротективное и нейротрофическое действие Церебролизина® проявляется, в частности, в уменьшении или предотвращении апоптоза нейронов в неблагоприятных условиях [Menon PK et al, 2012].
Церебролизин® является низкомолекулярным полипептидным комплексным препаратом, получаемым при кислотно-ферментативном гидролитическом расщеплении ткани ГМ свиней. Производителем Церебролизина® является компания «Эвер Нейро Фарма ГмбХ», Австрия. Помимо содержащихся в Церебролизине® 20 протеиногенных свободных L-аминокислот (в том числе аминокислот, выполняющих нейромедиаторные функции, таких, как глицин, глутамат, аспартат, либо являющихся прекурсорами в биосинтезе моноаминов и диаминов, как L-триптофан, L-фенилаланин, L-гистидин), в нем также идентифицированы функционально активные «осколки», как минимум, 24 различных нейропептидов, включая CNTF, GDNF, β-эндорфин, энкефалины, эндозепины, пепканы, пепстеры, нейропептид Y и другие [Громова О. А., 2007, Ларикова ТИ, Черевикова Г. М., 2003, Chen и соавт. 2007]. 
Кроме того, в Церебролизине® содержатся также некоторые непротеиногенные свободные аминокислоты, обладающие нейромедиаторными свойствами и исходно имеющиеся в ткани ГМ свиней, такие, как γ-аминомасляная кислота (ГАМК), D-серин [Громова О. А., 2007, Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Эти свободные аминокислоты и функционально активные нейропептидные фрагменты, содержащиеся в Церебролизине®, способны преодолевать ГЭБ и оказывать сложное, комплексное нейропротективное, нейротрофическое, умеренное антидепрессивное, анксиолитическое и анальгетическое действие [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003; Громова О. А., 2007, Дюкова Г. М., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт, 2013].
Показано, что Церебролизин® способен повышать утилизацию глюкозы клетками ГМ, эффективность энергетического метаболизма в ГМ, уменьшать оксидативный стресс и свободнорадикальное повреждение нейронов ГМ при таких неблагоприятных воздействиях, как ишемия, гипоксия, травма, воздействие нейротоксинов или ионизирующей радиации [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003]. Благодаря наличию в Церебролизине® функционально активных «осколков» таких молекул, как CNTF, GDNF, IGF-1, IGF-2, он обладает нейропротективной и нейротрофической активностью, во многом аналогичной действию эндогенных факторов роста нервной ткани [Chen и соавт. 2007, Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003; Дюкова Г. М., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт, 2013].
За счет содержания в Церебролизине® функционально активных «осколков» естественных факторов роста нервных клеток, он влияет не только на нейрогенез (образование новых нейронов из стволовых клеток-предшественников), но также и на синаптическую пластичность и процессы синаптогенеза, на нейрональный спраутинг (образование новых аксонов и дендритов), способствует восстановлению или укреплению межнейронных синаптических связей, улучшению синаптической нейропередачи, в частности, в гиппокампе и префронтальной коре [Tatebayashi Y, 2003]. Он также положительно влияет на пластичность и устойчивость к вредным воздействиям мембран нейронов Г. М., способствует накоплению в них фосфолипидов [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003; Дюкова Г. М., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Все эти наблюдаемые в экспериментах на животных эффекты Церебролизина® транслируются в то, что в клинической практике Церебролизин® существенно замедляет или даже приостанавливает прогрессирование нейродегенеративных заболеваний [Ларикова Т. И, Черевикова Г. М., 2003].
Между тем, известно, что выраженным снижением секреции НТФ, их уровней в ликворе и в плазме крови, ослаблением интенсивности процессов нейрогенеза и синаптогенеза, повышением уровней маркеров оксидативного и свободнорадикального стресса, повышенной гибелью нервных клеток от апоптоза сопровождаются не только нейродегенеративные заболевания, но также депрессивные и тревожные состояния [Stahl SM, 2013]. Более того, предполагается, что именно эти нарушения лежат в самой основе патогенеза депрессивных и тревожных состояний, а также являются причиной наблюдаемых при них КН [Stahl SM, 2013].
Кроме того, известно также, что все без исключения эффективные антидепрессанты (АД), а также целый ряд других эффективных методов лечения депрессивных или тревожных состояний, таких, как ЭСТ, транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС), кетамин и другие, — приводят к выраженному повышению секреции НТФ и к стимуляции процессов нейрогенеза и синаптогенеза, к повышению нейропластичности и синаптической пластичности, снижению гибели нервных клеток от апоптоза [Stahl SM, 2013].
Постулируется, что именно этот эффект является общим конечным механизмом реализации антидепрессивного и противотревожного действия как АД, так и ЭСТ, ТМС, кетамина и других эффективных методов лечения депрессивных и тревожных состояний [Stahl SM, 2013].
Создание низкомолекулярных НТФ-миметиков не-пептидной природы, которые бы не расщеплялись ферментами в ЖКТ и сохраняли активность при приеме внутрь, а также были бы способны легко преодолевать ГЭБ, ныне рассматривается как одна из весьма перспективных целей при разработке новых АД, новых анксиолитиков (АЛ) и антидементных препаратов, или препаратов, улучшающих когнитивные функции больных [Stahl SM, 2013].
В свете этого, неудивительно, что Церебролизин®, будучи де-факто НТФ-миметиком пептидной природы (поскольку он содержит фрагменты молекул НТФ, способные преодолевать ГЭБ и сохраняющие активность родительских молекул), в клинической практике способствует улучшению настроения больных, снижению уровня тревожности, повышению эффективности лечения депрессивных и тревожных состояний, а также улучшению умственной деятельности больных с этими состояниями, уменьшению связанных с депрессией и тревогой КН [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Нейропротективное и нейротрофическое действие Церебролизина® проявляется не только в активизации процессов нейрогенеза (созревания и дифференцировки нейронов), процессов нейронального спрутинга (разрастания и ветвления аксонов и дендритов) и синаптогенеза (образования новых синапсов) [Tatebayashi Y, 2003], но и в повышении под его влиянием биосинтеза целого ряда регуляторных и рецепторных белков, а также белков-транспортеров различных нейромедиаторов, и в увеличении количества и плотности рецепторов на мембранах нервных клеток. Он также активизирует биосинтез и кругооборот самих нейромедиаторов [Дюкова Г. М., 2012].
В силу этого, не является удивительным то, что Церебролизин® в клинической практике способен усиливать (потенцировать) действие различных психотропных препаратов, в частности, АД, АЛ, антипсихотиков (АП), антидементных препаратов, повышать эффективность психофармакологического лечения депрессивных и тревожных расстройств, дементных состояний, психозов [Дюкова Г. М., 2012].
Помимо уже описанных выше нейропротективного, антиапоптотического и нейротрофического эффектов, при применении Церебролизина® также регистрируется ослабление воспалительной реакции нейроглии, уменьшение секреции глиальными клетками воспалительных цитокинов, уменьшение глутамат-опосредованной и кальций-опосредованной эксайтотоксичности, снижение образования свободных радикалов (активных форм кислорода), снижение окислительного и нитрозативного стресса в нейронах [Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Известно, что естественные процессы саногенеза (выздоровления) при спонтанном окончании депрессивной фазы также включают в себя усиление секреции НТФ, снижение окислительного и нитрозативного стресса в нейронах, усиление нейрогенеза и синаптогенеза в гиппокампе, снижение секреции воспалительных цитокинов и уменьшение воспалительной активации нейроглии [Stahl SM, 2013]. Церебролизин®, активируя все эти процессы, способствует, тем самым, естественному саногенезу, и, как следствие, более эффективному лечению депрессии [Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Интересно отметить, что такие патологические процессы, как повышенное образование в ЦНС β-амилоида и ухудшение его выведения из нервной ткани, повышенный расход тау-белка, — процессы, которые, как принято считать, лежат в основе патогенеза болезни Альцгеймера (БА) — в меньшей степени и с меньшей интенсивностью наблюдаются также при депрессивных и тревожных состояниях, в том числе и у молодых людей. Более того, иногда депрессия или выраженная тревога на несколько лет опережает развитие БА у пожилого человека, служа ее своеобразным клиническим «предвестником». Это может указывать на некоторую общность патогенеза депрессий, тревожных состояний и БА, например, на то, что в основе всех трех патологий лежит нейровоспаление [Stahl SM, 2013].
Возможно, что накопление β-амилоида и тау-связанная патология в действительности не являются этиологической первопричиной БА, а являются лишь вторичным признаком, своеобразным «маркером» или следствием нейровоспаления, как такового. Это может объяснить, почему повышенная секреция β-амилоида и ухудшение его выведения из ЦНС, хотя и менее выраженные, чем при БА, систематически обнаруживаются не только при ней, но и при депрессивных и тревожных состояниях, в том числе у молодых людей. Ведь в этиологии и патогенезе депрессии и тревоги тоже играет существенную роль нейровоспаление. К повышению секреции β-амилоида и ухудшению его выведения может приводить именно оно. Поэтому воздействие на механизмы нейровоспаления ныне признается очень перспективным подходом к лечению и БА, и депрессий, и тревожных состояний, и ряда других ассоциированных с нейровоспалением заболеваний, таких, как шизофрения и другие РШС [Stahl SM, 2013].
Известно также, что все эффективные АД, а также другие эффективные методы лечения депрессий, такие, как ЭСТ, способствуют, кроме прочих своих эффектов (противовоспалительного и др.), также и снижению образования β-амилоида, которое повышено при депрессиях. Возможно, что это тоже играет роль в механизмах нейропротективного и антидепрессивного действия АД и ЭСТ [Stahl SM, 2013].
Между тем, для Церебролизина® тоже показана способность уменьшать образование β-амилоида, улучшать его выведение из нервной ткани и положительно влиять на тау-связанную патологию (возможно, за счет противовоспалительного действия, или за счет влияния на уровень оксидативного стресса и свободных радикалов) [Álvarez A с соавт., 2011].
Церебролизин® в РФ включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. Проведенные в России многочисленные крупные многоцентровые исследования, полностью соответствующие стандартам Good Clinical Practice (GCP), подтвердили высокую эффективность и безопасность применения Церебролизина® в клинической практике. Высокая достоверность полученных результатов гарантируется совпадением результатов нескольких независимых клинических исследований, которые были обобщены в систематических обзорах российских авторов [Богдан А.Н. c соавт., 2012].
Церебролизин® обычно хорошо переносится больными. Он является одним из самых безопасных среди психотропных и нейротропных препаратов. Важно, что Церебролизин® не обладает какой-либо клинически значимой поведенческой токсичностью. В частности, он не оказывает седативного действия, не влияет негативно на концентрацию внимания, на скорость реакции и на способность к вождению машины или к управлению опасными механизмами [Богдан А. Н. c соавт, 2012].

Доказательная база для применения Церебролизина® при различных психических патологиях

Депрессивные расстройства
Гипотезы о механизмах действия Церебролизина® при депрессивных расстройствах
Как известно, исторически первой научной гипотезой, пытавшейся объяснить этиологию и патогенез депрессивных состояний и механизмы действия АД, была так называемая «моноаминовая теория». В рамках этой теории постулировалось, что развитие депрессивных состояний связано с уменьшением концентраций основных моноаминов (серотонина и/или норадреналина и/или дофамина) в синаптической щели, а терапевтический эффект АД связан именно с повышением под их влиянием моноаминергической нейротрансмиссии. Были выдвинуты два варианта этой гипотезы — «серотониновая» (придававшая наибольшее значение в этиопатогенезе депрессивных состояний снижению именно серотонинергической нейротрансмиссии) и «катехоламиновая» (придававшая, напротив, больший вес в механизмах развития депрессий нарушениям катехоламинергической — норадренергической и/или дофаминергической — нейропередачи) [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Достаточно быстро обнаружилось, что оба варианта «моноаминовой» гипотезы — как «серотониновая», так и «катехоламиновая» — страдают чрезмерным упрощенчеством и не могут объяснить все наблюдаемые факты, например, тот факт, что повышение концентраций моноаминов в синаптической щели при воздействии АД может отмечаться уже в первые часы, однако их терапевтический эффект наступает гораздо медленнее, и обычно начинает проявляться лишь через 2–3 недели [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Чтобы объяснить эти факты, была предложена так называемая «синтетическая разрешающая теория», объединявшая постулаты как «серотониновой», так и «катехоламиновой» гипотез. Согласно этой теории, снижение стресс-ограничивающей серотонинергической нейропередачи является необходимым «разрешающим», или предрасполагающим фактором для развития депрессии, но само по себе не является достаточным условием для ее развития. А снижение катехоламинергической (норадренергической и/или дофаминергической) нейропередачи на фоне уже имеющейся слабости стресс-ограничивающей серотонинергической системы как раз и становится «пусковым механизмом» для развития депрессии, но само по себе, в отсутствие исходной слабости стресс-ограничивающих систем, запустить ее не способно [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Кроме того, эта «синтетическая разрешающая теория» также постулировала, что терапевтический эффект АД не связан непосредственно с повышением концентраций моноаминов в синаптической щели, а обусловлен постепенно развивающимися при этом вторичными изменениями, такими, как нормализация чувствительности (даунрегуляция и десенситизация) пре- и постсинаптических моноаминовых рецепторов, снижение патологически повышенной активности оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники», усиление секреции НТФ, таких как GDNF и CNTF, и, в конечном итоге, усиление нейрогенеза и предотвращение апоптоза нервных клеток, снижение воспалительной активности нейроглии и секреции воспалительных цитокинов и др. Именно тем, что все эти эффекты развиваются постепенно, ныне объясняют запаздывание развития терапевтического эффекта АД по отношению к повышению ими концентраций моноаминов в ЦНС [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Оставаясь в рамках «моноаминовой теории» в ее исходном варианте, можно отчасти объяснить антидепрессивное действие Церебролизина® содержанием в нем таких важных прекурсоров моноаминов, как L-триптофан, 
L-фенилаланин — предшественник тирозина, а также наблюдаемыми при его применении, за счет косвенных механизмов, изменениями в экспрессии и чувствительности моноаминергических рецепторов и белков-транспортеров моноаминов [Громова О. А., 2007, Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003]. В самом деле, известно, что дополнительное введение L-триптофана способно оказывать антидепрессивное действие [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012; Быков Ю. В. с соавт., 2013].
Позднее было показано, что нейрохимические изменения, свойственные депрессивным состояниям, отнюдь не ограничиваются моноаминергическими системами, и затрагивают множество других нейромедиаторных систем мозга, прежде всего его стресс-ограничивающие системы, в частности, ГАМКергическую, эндозепиновую, эндоканнабиноидную, эндогенную опиоидную (эндорфиново-энкефалиновую), нейростероидные и другие [Быков ЮВ с соавт, 2013; Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Это привело к очередному уточнению «синтетической разрешающей теории». Согласно ее обновленной версии, «разрешающую» роль в развитии депрессивных состояний играет врожденная или приобретенная слабость не только и даже не столько серотонинергической системы, а сразу нескольких стресс-ограничивающих систем (например, ГАМКергической, эндозепиновой, эндоканнабиноидной, эндогенной опиоидной и/или нейростероидной). При этом ослабление одной из них вносит сравнительно малый вклад в общую предрасположенность больного к депрессивным состояниям, но суммация и амплификация «небольших» неблагоприятных генетических дефектов в каждой из этих систем (genetic stacking) дает большой эффект. На фоне этой пониженной устойчивости к стрессам, снижение катехоламинергической (норадренергической и/или дофаминергической) нейропередачи становится «пусковым механизмом» развития депрессии, как и в предыдущей версии «синтетической разрешающей теории» [Быков ЮВ с соавт, 2013; Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
В рамках этой обновленной версии «синтетической разрешающей теории», антидепрессивное действие Церебролизина® можно отчасти объяснить содержанием в нем таких важных антистрессовых веществ нейропептидной или аминокислотной структуры, как свободная ГАМК, биологически активные фрагменты эндозепинов, β-эндорфина, энкефалинов, пепканов и пепстеров, и, соответственно, его комплексным модулирующим воздействием на такие стресс-ограничивающие системы мозга, как эндогенная опиоидная (эндорфиново-энкефалиновая), эндоканнабиноидная, нейростероидная и ГАМК-система [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Сегодня особенно большое значение в этиологии и патогенезе как собственно депрессивных состояний, так и развивающихся при них КН придают нарушениям нейрогенеза и нейропластичности, синаптогенеза и синаптической пластичности, снижению секреции различных НТФ, в частности, GDNF и CNTF. Этим явлениям и связанным с ними атрофическим процессам в ГМ придают также большое значение в механизмах хронизации депрессивных состояний и в механизмах развития при них терапевтической резистентности [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012; Быков Ю. В. с соавт., 2013; Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
В рамках «нейротрофической теории», наблюдаемые при депрессивных состояниях морфологические изменения в ГМ связывают, прежде всего, со снижением секреции различных НТФ, приводящим к нарушению нейрогенеза и нейропластичности, к повышенной гибели нервных клеток от апоптоза и к развитию атрофических процессов в ряде областей ГМ [Rajkowska G et al, 1999; Sheline YI et al, 1999; Аведисова АС, 2004; Hamidi M et al, 2004].
В частности, при длительно текущих, хронических депрессивных состояниях систематически обнаруживается уменьшение размеров гиппокампа, гибель нейронов в области зубчатой извилины (dentate gyrus) и в слое пирамидных клеток (область гиппокампа, обозначаемая на картах мозга как CA3), уменьшение размеров и патологическое снижение количества дендритов у выживших нейронов в этих областях ГМ [Taylor WD et al, 2004; Поздеева Е. А., 2007].
Кроме того, нейровизуализационные исследования депрессивных больных систематически показывают снижение кровотока, метаболизма глюкозы, утилизации таких важных для работы мозга микроэлементов, как медь, железо, цинк, в таких областях ГМ, как префронтальная кора, лимбическая система (особенно амигдала), гиппокамп [Dreverts WC, 2000; Kanner AM, Barryb JJ et al, 2003].
Показано также, что при длительно текущих депрессивных состояниях, особенно у пожилых и соматически ослабленных пациентов, развивается реактивный воспалительный глиоз, приводящий к распространенным поражениям белого вещества ГМ (развитию лейкоареоза) и нарушениям связности разных областей ГМ между собой из-за повреждения нервных пучков белого вещества [Taylor WD et al, 2005; Stahl SM, 2013].
Существуют предположения о том, что локализация очагов лейкоареоза и реактивного глиоза в области важных нервных путей (проявляющихся как очаги гиперинтенсивности белого вещества на МРТ) может играть определяющую роль в развитии депрессий позднего возраста [Jacobsen JSt et al, 2005].
В целом, «нейротрофическая гипотеза» — гипотеза нарушения нейропластичности и нейрогенеза, снижения секреции НТФ, таких, как GDNF, CNTF, нейротрофины 3, 4, 5, 6, 7, и связанного с этим усиления атрофических процессов в ГМ сегодня является одной из ведущих среди гипотез этиологии и патогенеза депрессий, особенно — хронических и/или терапевтически резистентных и/или сопровождающихся выраженными КН [Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001; Shirayama Y et al, 2002; Marrone DF et al, 2004; Поздеева Е. А., 2007].
В рамках этой гипотезы, создание НТФ-миметиков не-пептидной природы, сохраняющих активность при приеме внутрь, рассматривается как один из наиболее перспективных подходов к созданию новых, возможно, более быстродействующих и более эффективных АД [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Важно также, что снижение секреции НТФ, в частности, GDNF и CNTF, приводит не только к нарушениям нейрогенеза и нейропластичности, синаптогенеза и синаптической пластичности, но и к таким неблагоприятным изменениям, как снижение образования фосфолипидов и их содержания в мембранах нервных клеток, что приводит к снижению пластичности мембран и их устойчивости к вредным воздействиям, усиление образования и выделения «возбуждающих» нейрокининов, таких, как NK-1 («субстанция P»), возбуждающих аминокислот, таких, как глутамат и аспартат, развитие эксайтотоксичности, оксидативного и нитрозативного стресса, свободнорадикального повреждения нейронов и их митохондриальной дисфункции, воспалительная активация нейроглии [Bondy B et al, 2002; Shakesby AC et al, 2002; Wayne DC, 2004].
Показана также тесная связь хронического, неблагоприятного, резистентного к стандартной терапии течения депрессивных состояний и БАР с наличием у больного полиморфизма Val66Met в гене белка BDNF, приводящего как к снижению экспрессии этого гена, так и к снижению активности генетически измененного белка BDNF [Vaidya V et al, 1999; Sklar P et al, 2002; Hosang G et al, 2010; Thompson R et al, 2011].
В рамках «нейротрофической гипотезы», антидепрессивное действие Церебролизина® можно частично объяснить содержанием в нем биологически активных фрагментов молекул НТФ, таких, как GDNF, CNTF, то есть его свойствами GDNF- и CNTF-миметика [Chen и соавт. 2007, Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Между тем, у больных с хроническими депрессивными состояниями, с сопутствующей органической или церебро-сосудистой патологией, а также у больных пожилого и старческого возраста, нейротрофический потенциал значительно снижен. Применение монотерапии АД у этих групп больных не приводит к полной нормализации секреции НТФ и к полному восстановлению процессов нейрогенеза, к обращению вспять атрофических процессов в ГМ. Это может частично объяснять нередко наблюдаемую именно у этих групп больных резистентность к АД. Это также делает адъювантное применение Церебролизина® и других препаратов нейротрофического действия особенно обоснованным именно у данных категорий больных, и отчасти объясняет противорезистентные свойства Церебролизина® [Зуйкова Н. Л. с соавт, 2013].
Резюмируя все вышесказанное, можно заключить, что суммарный механизм антидепрессивного действия Церебролизина®, скорее всего, является сложным, комплексным, многокомпонентным. Он обусловлен как прямым влиянием Церебролизина® на моноаминергические системы мозга (за счет содержания в нем свободных L-триптофана и L-фенилаланина), так и его модулирующим воздействием на целый ряд стресс-ограничивающих систем мозга, в частности, ГАМКергическую, эндозепиновую, эндоканнабиноидную, эндогенную опиоидную (эндорфиново-энкефалиновую), нейростероидную (за счет содержания в нем свободной ГАМК, а также биологически активных фрагментов таких нейропептидов, как β-эндорфин, энкефалины, эндозепины, пепканы и пепстеры), а также его нейротрофическим, нейропластическим, нейропротективным, антиоксидантным и противовоспалительным действием (за счет содержания в нем биологически активных фрагментов таких НТФ, как CNTF, GDNF, IGF-1, IGF-2) [Ларикова ТИ, Черевикова ГМ, 2003; Богдан АН c соавт, 2012].
Столь уникально широкий спектр нейрохимического действия Церебролизина® делает его важным инструментом преодоления терапевтической резистентности депрессий и повышения эффективности их лечения [Ларикова ТИ, Черевикова ГМ, 2003; Богдан АН c соавт, 2012].

Результаты изучения клинической эффективности 

Церебролизина® при депрессивных состояниях
Достаточно давно показано, что атрофические и дегенеративные процессы в ГМ, такие, например, как частичная атрофия гиппокампа и структур лимбической системы, наблюдающиеся у больных с депрессивными состояниями и, в целом, с аффективными расстройствами, полностью или частично обратимы при своевременном лечении АД и/или НТ или при применении ЭСТ. Более того, показано, что те случаи, в которых подобного «обращения вспять» атрофических процессов в ГМ не происходит, или в которых оно является недостаточным и неполным — тесно коррелируют с сохранением резидуальной симптоматики депрессий, в частности, резидуальных КН, с повышенным риском рецидива депрессии в ближайшее время, а также с развитием терапевтической резистентности депрессий к стандартному лечению АД и/или НТ [Мазо ГЭ, Незнанов НГ, 2012; Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
С другой же стороны, в экспериментальных моделях депрессии на животных также показано, что вышеупомянутые атрофические и дегенеративные процессы в ГМ полностью или частично обратимы при применении экспериментальных НТФ-миметиков не-пептидной структуры. Сочетание же этих разрабатываемых ныне экспериментальных препаратов с традиционными АД, или с литием, приводит к значительному усилению как собственно антидепрессивного эффекта (например, в тесте Порсолта вынужденного плавания), так и нейротрофического, анти-атрофического эффекта [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Это явление уменьшения или воспрепятствования атрофическим процессам в ЦНС, наблюдаемым при депрессиях, и усиления антидепрессивного и нейротрофического действия АД и НТ при сочетании с ними, распространяется и на такой применяемый сегодня в клинической практике нейротрофический препарат (по существу, НТФ-миметик пептидной структуры), как Церебролизин® [Изнак АФ, 2006].
Анализ имеющихся в литературе данных о применении Церебролизина® при депрессивных состояниях показывает, что чаще всего о положительном влиянии Церебролизина® на депрессивную симптоматику сообщается в тех случаях, когда эта симптоматика не является ведущей или основной в общей картине болезни, а лишь сопутствует основному заболеванию — чаще всего неврологическому, или связанному с органическим поражением ЦНС, церебро-сосудистой патологией [Ларикова ТИ с соавт, 2007; Пантелеева ГП c соавт, 2008; 2012; Богдан АН c соавт, 2012].
Это неудивительно в свете того, что именно у таких больных в наибольшей степени снижен нейротрофический и восстановительный потенциал, и именно у них наиболее часто отмечается резистентность к монотерапии АД. Как уже отмечалось нами выше, именно у этих подгрупп депрессивных больных наиболее логично ожидать выраженного положительного эффекта от адъювантного применения Церебролизина® [Ларикова Т. И. с соавт., 2007; Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012].
В рамках этой тенденции к исследованию адъювантного применения Церебролизина® прежде всего при депрессиях, коморбидных с той или иной неврологической, органической патологией ЦНС или церебро-сосудистыми нарушениями, обращают на себя внимание несколько любопытных исследований. Так, в одном российском исследовании от 2007 года показано, что сочетанное применение флувоксамина (Феварин®) с Церебролизином® высокоэффективно и безопасно при лечении постинсультных депрессий (депрессий, развивающихся у больных, перенесших церебральный инсульт), и гораздо эффективнее монотерапии Феварином® [Ларикова Т. И. с соавт., 2007].
Стоит особо отметить, что авторами данного исследования Феварин® был выбран для лечения постинсультных депрессий вовсе не случайно, а именно потому, что данный АД, из всех селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), обладает наиболее выраженными сигма-рецепторными свойствами и положительным нормализующим воздействием на когнитивное функционирование депрессивных больных. Таким образом, исходные условия для выявления дополнительного терапевтического эффекта от применения Церебролизина® были достаточно «трудными» для этого препарата, в свете того, что флувоксамин (Феварин®) сам является сильным активатором когнитивных функций [Ларикова Т. И. с соавт., 2007].
Несмотря на это, авторам данного исследования удалось показать, что сочетанное применение Церебролизина® с Феварином® приводит к более быстрому устранению астенических и апато-адинамических проявлений постинсультной депрессии, к более быстрому и полному устранению КН, связанных как с самим инсультом, так и с постинсультной депрессией, к улучшению концентрации внимания и памяти больных, к более быстрому восстановлению неврологических осложнений инсульта (двигательных нарушений, нарушений речи и сенсорики), по сравнению с монотерапией Феварином® [Ларикова Т. И. с соавт, 2007].
В другом интересном исследовании российских авторов, также от 2007 года, изучалась эффективность адъювантного применения Церебролизина® при лечении депрессивных и тревожных состояний у больных с дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭП). Авторам данного исследования удалось показать, что адъювантное применение Церебролизина® при лечении депрессивных и тревожных состояний у больных с ДЭП приводит к значительному усилению эффекта АД и АЛ, к более быстрой стабилизации эмоционального фона больных, к более быстрому улучшению их настроения, более быстрому и выраженному снижению общего уровня тревоги и степени тяжести депрессивной симптоматики [Чуканова Е. И., 2007; Марута Н. А. с соавт., 2014].
Согласно данным авторов вышеупомянутого исследования, статистически достоверное влияние адъювантного применения Церебролизина® на уровень тревожности у больных с ДЭП, измеренный по шкале тревоги Спилбергера — Ханина, отмечается уже на 7-е сутки лечения, и достигает своего максимума («плато эффекта») к 30-м суткам наблюдения. Аналогичная динамика наблюдается и по шкале депрессии Гамильтона (HAM-D): быстрое улучшение, становящееся статистически заметным уже с 7 суток лечения, и достигающее своего максимума к 30-м суткам [Чуканова Е. И., 2007; Марута Н. А. с соавт., 2014].
Несколько меньше в литературе обнаруживается данных об адъювантном применении Церебролизина® в лечении эндогенных депрессий, без сопутствующей или коморбидной неврологической, органической или церебро-сосудистой патологии. Это говорит о недостаточном использовании и недостаточно активном изучении терапевтического потенциала Церебролизина® в адъювантном лечении эндогенных депрессий [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт, 2012].
Тем не менее, те немногие исследования, которые посвящены прицельному изучению эффективности адъювантного применения Церебролизина® в лечении именно эндогенных депрессий без коморбидной неврологической или органической патологии ГМ, показывают весьма многообещающие результаты [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012].
Так, в одном российском сравнительном исследовании адъювантного применения Церебролизина® в лечении эндогенных депрессий, участвовали в общей сложности 68 больных. Исследование проводилось на клинической базе НЦПЗ РАМН. Все больные были разделены на две группы: основную (40 пациентов) и контрольную (28 пациентов). Обе группы формировались методом «двойника» и совпадали по основным демографическим и клиническим характеристикам [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Больным из обеих подгрупп — основной и контрольной — назначался один из четырех АД — мапротилин, пароксетин, венлафаксин или амитриптилин, в зависимости от типа депрессии — тоскливой, тревожной или апато-анергической. Доза выбранного АД варьировалась в зависимости от клинического состояния больного на момент обследования. Больным основной группы дополнительно назначался Церебролизин® в виде внутривенных капельных инфузий через день, на курс всего 10 инфузий. При этом основная группа (40 больных) была дополнительно подразделена на 2 подгруппы по 20 больных, получавших сравнительно низкую (10 мл в/в капельно через день) и более высокую (20 мл в/в капельно через день) дозы 
Церебролизина® [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Для оценки эффективности лечения в данном исследовании применялись как клинический метод, так и объективные психометрические оценочные шкалы PANSS, CGI-I, UKU, HAM-D, HAM-A. Параметрами, изучаемыми в данном исследовании, была не только эффективность терапии собственно депрессивного состояния, но и влияние Церебролизина® на переносимость терапии АД и на выраженность их ПЭ [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Авторам данного исследования удалось показать, что терапевтический эффект при сочетанном применении АД с Церебролизином® в основной группе больных наступает статистически достоверно быстрее (в среднем на 1–2 недели) и выражен сильнее (отмечается более глубокая и полная редукция депрессивной и тревожной симптоматики, а также сопутствующих депрессии КН), по сравнению с контрольной группой больных, получавших монотерапию АД без добавления Церебролизина®. При этом адъювантное применение более высоких доз Церебролизина® (20 мл в/в капельно через день) оказалось статистически достоверно эффективнее применения более низких его доз (10 мл в/в капельно через день) [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Кроме того, авторы данного исследования показали также, что при адъювантном применении Церебролизина® в сочетании с АД, терапевтический эффект не только начинается раньше (в среднем на 1–2 недели), но и углубляется быстрее — быстрее достигается «плато эффекта». Так, «умеренный» терапевтический эффект, определяемый как не менее чем 20%-ная редукция по шкале HAM-D, в основной группе больных, получавшей адъювантно Церебролизин®, достигался в среднем уже на 5-е сутки лечения, а «выраженный» терапевтический эффект, определяемый как не менее чем 50%-ная редукция по шкале HAM-D, отмечался уже на 7-е сутки. В то же время в контрольной группе больных, получавшей монотерапию АД, аналогичная степень редукции депрессивной симптоматики по шкале HAM-D достигалась только на 7-й и 14-й дни терапии, соответственно [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
По данным этих авторов, особенно эффективно адъювантное применение Церебролизина® в комбинации с мощным трициклическим антидепрессантом (ТЦА) или селективным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН), то есть с препаратами «двойного действия» — амитриптилином или венлафаксином, а не в комбинации с СИОЗС пароксетином, или с селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (СИОЗН) — мапротилином. Авторы также отметили специфический активирующий, психоэнергизирующий, антиастенический эффект адъювантного применения Церебролизина®, его особую эффективность именно при вяло-апатических, адинамических депрессиях, и его способность уменьшать сонливость и седацию при применении АД из числа седатиков, придавая, тем самым, «универсальность» и сбалансированность спектру их психотропного действия [Пантелеева Г. П. c соавт, 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Кроме того, авторы данного исследования также показали, что адъювантное применение Церебролизина® ассоциируется со статистически достоверным улучшением переносимости терапии АД, со снижением общей частоты возникновения ПЭ при лечении АД более чем в 2 раза, а также с уменьшением когнитивной и поведенческой токсичности АД (сонливость, седация, нарушения памяти, связанные с М-холиноблокирующим их действием) и с уменьшением выраженности соматовегетативных и психических ПЭ при лечении АД [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Авторы данного исследования отметили также, что в случаях недостаточной эффективности АД, полной или частичной резистентности к ним, адъювантное применение Церебролизина® у больных, ранее (до начала исследования) получавших монотерапию АД, приводит к усилению эффекта АД и способствует преодолению резистентности к ним. Опять-таки, в подгруппе больных с терапевтически резистентными депрессиями (ТРД) наибольший терапевтический эффект от адъювантного применения Церебролизина® наблюдался при более высоких его дозах (20, а не 10 мл в/в через день), и при сочетании Церебролизина® с мощными АД «двойного действия» — с ТЦА амитриптилином или с СИОЗСиН венлафаксином, а не с СИОЗС пароксетином или СИОЗН мапротилином. Кроме того, в подгруппе больных с ТРД также отмечалось преимущество адъювантного применения Церебролизина® именно при вяло-апатических, анергических, адинамических депрессиях [Пантелеева Г. П. c соавт., 2008; 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
В еще одном, более позднем (от 2014 года), российском сравнительном исследовании изучали эффективность адъювантного применения Церебролизина® (20 внутривенных вливаний по 20 мл в/в) в дополнение к мощному СИОЗСиН венлафаксину (75–150 мг/сут) в лечении эндогенных депрессий, по сравнению с монотерапией венлафаксином (также 75–150 мг/сут). Авторам данного исследования удалось показать, что адъювантное применение Церебролизина® в дополнение к венлафаксину приводит к более быстрому развитию терапевтического эффекта, более глубокой и полной редукции депрессивной симптоматики, а также к улучшению переносимости венлафаксина и к уменьшению частоты возникновения ПЭ при лечении им [Kalyn IaB et al, 2014].
Особый интерес, в свете уже упоминавшегося нами уникально широкого спектра нейрохимического действия Церебролизина®, включающего в себя не только характерное для традиционных АД воздействие на моноаминергические системы мозга (благодаря содержанию в нем L-триптофана и L-фенилаланина), и не только часто цитируемое его нейротрофическое и нейропротективное действие (благодаря содержанию в нем биологически активных «осколков» молекул таких важных НТФ, как GDNF, CNTF, IGF-1, IGF-2 [Chen и соавт., 2007]), но и его модулирующее воздействие на множество нейропептидных систем мозга, в частности, на такие важные стресс-ограничивающие системы, как ГАМКергическая, эндозепиновая, эндоканнабиноидная, эндогенная опиоидная (эндорфиново-энкефалиновая), нейростероидная (за счет содержания в нем свободной ГАМК, а также биологически активных фрагментов таких нейропептидов, как β-эндорфин, энкефалины, эндозепины, пепканы и пепстеры) — представляет изучение возможностей адъювантного применения Церебролизина® именно при ТРД [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003; Богдан А. Н. c соавт., 2012].
И действительно, румынскими исследователями в 2011 году показано, что адъювантное применение Церебролизина® в сочетании с АД и/или НТ является эффективным методом лечения ТРД и преодоления резистентности к стандартной терапии [Ciobanu A et al, 2011].
В свете того, что ТРД особенно часто отмечается у больных пожилого и старческого возраста, и у этой же подгруппы депрессивных больных часто отмечается плохая переносимость ПФТ, а также возрастное снижение нейропластичности и нейротрофического потенциала, коморбидные неврологические заболевания, церебро-сосудистые и органические изменения, особый интерес представляет изучение эффективности адъювантного применения Церебролизина® именно у пожилых депрессивных больных [Дюкова Г. М., 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012].
Так, в недавнем (2012 года) российском сравнительном исследовании эффективности адъювантного применения Церебролизина® у больных пожилого и старческого возраста с ТРД приняли участие 20 пациентов в возрасте старше 65 лет (8 мужчин, 12 женщин). Все пациенты были разделены на две группы: основную (10 больных), получавшую, в дополнение к назначенному АД, также 10 внутривенных вливаний Церебролизина® по 10 мл в сутки в начале каждого месяца, на протяжении всех 24 недель наблюдения, и контрольную (также 10 больных), получавшую только монотерапию АД [Дюкова Г. М., 2012; Богдан А. Н. c соавт, 2012].
Авторам данного исследования удалось показать, что у пожилых больных с ТРД, получавших, в дополнение к назначенному АД, также Церебролизин®, терапевтический эффект наступает быстрее (уже на 2-й, а не на 4-й неделе терапии), и выражен сильнее, по сравнению с больными из контрольной группы, получавшими только АД. К концу 24-недельного исследования в группе больных, получавших адъювантно Церебролизин®, оказалось больше респондеров, больше случаев достижения полной ремиссии депрессивной симптоматики, и меньше рецидивов (случаев утраты антидепрессивного эффекта после достижения первоначального улучшения), по сравнению с контрольной группой, получавшей только монотерапию АД [Дюкова Г. М., 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012].
Авторы данного исследования заключили, что адъювантное применение Церебролизина®, в сочетании с грамотным подбором эффективных и безопасных для больных пожилого и старческого возраста АД, а также, при необходимости, адекватным лечением сопутствующих неврологических и соматических патологий, является важным методом преодоления терапевтической резистентности депрессий у больных позднего возраста, и позволяет эффективно и безопасно справляться с депрессией у этой особой, достаточно трудной для курации, категории больных. Адъювантное применение Церебролизина® у депрессивных больных пожилого и старческого возраста ассоциируется не только с улучшением психического состояния, но и с уменьшением выраженности возрастных КН, повышением общего качества жизни больных, их повседневной активности, с улучшением переносимости АД, уменьшением их ПЭ, а также с улучшением течения коморбидных неврологических заболеваний [Дюкова Г. М., 2012; Богдан А. Н. c соавт., 2012].
Стоит отметить, что одним из официальных показаний к применению Церебролизина®, согласно инструкции производителя к препарату, является эндогенная депрессия (в составе комплексной терапии, то есть вместе с АД и/или НТ), особенно в случаях недостаточной эффективности стандартной терапии АД и/или НТ, полной или частичной резистентности к ним, или их плохой переносимости. Адъювантное применение Церебролизина® приводит к более быстрому развитию терапевтического эффекта АД, к усилению действия АД (особенно выраженному в случае таких мощных АД «двойного действия», как амитриптилин, венлафаксин), к более глубокой редукции депрессивной симптоматики, большей частоте достижения полных ремиссий, а также к улучшению переносимости АД и уменьшению их ПЭ (в частности, сомато-вегетативных и психических), к уменьшению когнитивной и поведенческой токсичности АД (сонливость, седация, нарушения памяти, связанные с М-холиноблокирующими эффектами), к ослаблению выраженности вторичных КН, связанных как с самой депрессией, так и с ПЭ при ее лечении [Tellez-Vargas J, 2011; Богдан А. Н. c соавт., 2012; Филатова Е. Г., 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт, 2013].

Инструкция производителя рекомендует применять 

Церебролизин® при лечении депрессий курсами по 10–15 внутривенных вливаний по 5–10 мл препарата. При этом, согласно данным производителя, улучшение психического состояния больных обычно наблюдается по завершении курса, то есть после 10–15 внутривенных вливаний препарата Церебролизин® [Богдан А. Н. c соавт., 2011; 2012; Зуйкова Н. Л. с соавт., 2013].
Вместе с тем, клиническая практика показывает, что применение более высоких доз Церебролизина®, чем рекомендованные производителем для лечения депрессивных состояний (20 мл в/в, а не 5–10 мл в/в) — не только безопасно, но и ассоциируется с более выраженным терапевтическим эффектом и с более быстрым его наступлением [Богдан А. Н. c соавт., 2011; 2012].
Достаточно давно известно, что лечение биполярных депрессий (то есть, депрессивных эпизодов, развивающихся в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР) или расстройств биполярного спектра (РБС)) представляет собой, в среднем, более трудную терапевтическую задачу, чем лечение униполярных депрессивных состояний (депрессивных эпизодов, развивающихся в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР)) [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Так, в частности, применение монотерапии АД, без добавления НТ, при биполярных депрессиях часто либо вообще не приводит к развитию желаемого терапевтического эффекта (полная или частичная резистентность к АД), либо приводит к быстрой утрате первоначального эффекта (феномен antidepressant pop-out), либо же вызывает инверсию знака фазы в манию, гипоманию или в смешанное состояние или развитие «быстрого цикла» [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
С другой же стороны, применение при биполярных депрессиях монотерапии НТ, даже такими обладающими выраженным собственным антидепрессивным эффектом, как литий, ламотриджин, кветиапин, и даже их комбинация, часто не позволяет достичь полной ремиссии депрессивной симптоматики без добавления АД. Между тем, добавление АД, даже на фоне применения НТ, ассоциируется с риском долгосрочного ухудшения течения БАР или РБС, учащения и ускорения смены фаз [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Кроме того, имеющиеся на сегодняшний день данные генетических и нейровизуализационных исследований позволяют предположить, что этиология и патогенез БАР и РБС значительно сложнее этиологии и патогенеза униполярных депрессий. Вероятно, в развитии предрасположенности к БАР или РБС участвует большее количество генов, каждый из которых вносит по отдельности сравнительно малый вклад, чем это имеет место быть для униполярных депрессий [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Это вызывает необходимость в разработке новых подходов к лечению именно биполярных депрессий — подходов, не ограничивающихся традиционным для АД воздействием только лишь на моноаминергические системы мозга, но затрагивающих также и другие его нейромедиаторные системы. В этом плане при биполярных депрессиях изучаются, например, кетамин, бупренорфин [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Нейровизуализационные исследования также систематически показывают, что биполярные депрессии сопровождаются, в среднем, более выраженной когнитивной токсичностью и более выраженными атрофическими процессами в лимбике и гиппокампе, по сравнению с униполярными депрессиями. Эти исследования также показывают, что инверсия знака фазы в манию, гипоманию или смешанное состояние при лечении АД является не просто клинически нежелательным, но крайне неблагоприятным для долгосрочного сохранения когнитивной функции больного событием, так как мания или тяжелое смешанное состояние проявляет гораздо бóльшую когнитивную токсичность, чем депрессия [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Это делает изучение адъювантного применения при депрессиях препаратов с нейропротективным, нейротрофическим и прокогнитивным действием, таких, как Церебролизин®, особенно интересным именно в контексте биполярных депрессий. В частности, большой клинический интерес представляет изучение вопроса о том, различается ли эффективность адъювантного применения Церебролизина® при биполярных депрессиях и при униполярных [Счастный ЕД, 2012].
В рамках выяснения этого вопроса, Е. Д. Счастным в 2012 году предпринята попытка открытого сравнительного исследования эффективности адъювантного применения Церебролизина® при униполярных и при биполярных депрессиях [Счастный ЕД, 2012].
В упомянутом исследовании приняли участие 48 больных с текущим депрессивным эпизодом умеренной тяжести (как в рамках БАР, так и в рамках РДР), не достигших терапевтической ремиссии при стандартном лечении АД и/или НТ. Из них 23 пациента страдали БАР, а 25 пациентов — униполярным РДР. Обе подгруппы были рандомизированы либо к адъювантному получению Церебролизина®, либо к продолжению стандартной терапии АД и/или НТ без добавления Церебролизина® [Счастный ЕД, 2012].
При сопоставлении результатов адъювантного лечения Церебролизином® в обеих подгруппах была выявлена высокая — и сопоставимая между собой, как при униполярных, так и при биполярных депрессиях — терапевтическая эффективность дополнительного назначения Церебролизина®. При этом важно, что адъювантное применение Церебролизина® у биполярных больных не ассоциировалось с повышением риска инверсии знака фазы в манию, гипоманию или смешанное состояние, как это имеет место, например, при добавлении к терапии S-аденозил-метионина или второго АД. Не менее важно, что адъювантное применение Церебролизина® ассоциировалось с более эффективной коррекцией КН, которые, напомним, особенно выражены при биполярных депрессиях, сравнительно с униполярными [Счастный Е. Д., 2012].
Резюмируя данное исследование, Е. Д. Счастный делает вывод, что адъювантное применение Церебролизина® является эффективным и безопасным методом преодоления терапевтической резистентности при лечении не только униполярных, но и биполярных депрессий, и не ассоциируется с повышением риска инверсии фазы или долгосрочного ухудшения течения БАР [Счастный Е. Д., 2012].
Применение Церебролизина® при депрессивных состояниях обычно обсуждается в качестве адъювантного метода, в дополнение к применению АД и/или НТ. Это также соответствует и рекомендациям фирмы-производителя. Вместе с тем, большой клинический интерес представляет также изучение возможности применения Церебролизина® в монотерапии при легких и средней тяжести депрессиях, как хорошо переносимой альтернативы применению АД [Тетюшкин М. А., 2005].
В рамках изучения этого вопроса, М. А. Тетюшкиным в 2005 году предпринято исследование эффективности монотерапии Церебролизином® (20 внутривенных инфузий по 10 мл ежедневно) в сопоставлении с плацебо (инфузиями физиологического раствора) у больных непсихотическими формами депрессий, с легкой и средней степенью тяжести депрессивной симптоматики [Тетюшкин М. А., 2005].
В этом исследовании приняло участие в общей сложности 60 пациентов, из них 30 пациентов получали внутривенные инфузии 10 мл Церебролизина® ежедневно, в течение 20 дней, другие 30 — инфузии физиологического раствора в том же объеме в течение такого же срока. Автором установлено, что Церебролизин® в монотерапии обладает достаточно выраженными антидепрессивными свойствами по сравнению с плацебо. Его антидепрессивная активность в монотерапии достаточна для того, чтобы эффективно использовать его при депрессиях легкой и средней тяжести без психотической симптоматики, и обойтись без применения АД. Важным преимуществом такого применения Церебролизина® автор называет хорошую его переносимость, малое количество и выраженность и относительную редкость возникновения ПЭ. Это, на взгляд М. А. Тетюшкина, делает монотерапию Церебролизином® хорошей альтернативой АД при лечении легких и средней тяжести непсихотических депрессий, особенно при плохой переносимости АД [Тетюшкин М. А., 2005].

Тревожные расстройства

Гипотезы о механизмах действия Церебролизина® при тревожных расстройствах
Ведущая на сегодняшний день теория этиологии и патогенеза тревожных расстройств (ТР) постулирует, что предрасполагающим фактором к их развитию является врожденная или приобретенная в результате ранних детских стрессов слабость эндогенных стресс-ограничивающих и анксиолитических систем ЦНС, таких, как ГАМКергическая, глицинергическая, эндозепиновая (система эндогенных аналогов бензодиазепинов), эндорфиново-энкефалиновая (эндогенная опиоидная), эндоканнабиноидная, окситоцинергическая, серотониновая [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
В то же время непосредственным толчком к развитию того или иного ТР обычно служит какой-либо внешний стресс, провоцирующий фактор, который «проявляет» эту изначально имевшуюся предрасположенность (пониженную устойчивость к стрессам), запускает гиперактивацию «стрессовой» оси «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» (оси ГГН), активацию вегетативной нервной системы, прежде всего — ее симпато-адреналовой части, и многообразные нейромедиаторные нарушения в ЦНС, в первую очередь — в моноаминергических системах [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Результатом всего этого является возникновение первых в жизни панических атак (ПА) или приступов генерализованной тревоги, социофобии, а затем — возникновение страха их повторения, формирование патологического порочного круга, и, как конечный результат, развитие того или иного тревожного расстройства — например, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства (ПР), социального тревожного расстройства (СТР) [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Между тем, обращает на себя внимание то, что многие из эндогенных стресс-ограничивающих и анксиолитических систем ЦНС являются либо изначально пептидергическими (например, окситоцинергическая, эндорфиново-энкефалиновая, эндозепиновая), либо модулируются теми или иными нейропептидами (например, для серотониновой системы таким модулятором является кислый α-гликопротеин, эндогенный ингибитор обратного захвата серотонина — ИОЗС), либо допускают, наряду с эндогенными не-пептидными нейромедиаторами, участие также эндогенных нейромедиаторов пептидной природы (например, для эндоканнабиноидной системы такими дополнительными нейромедиаторами являются так называемые «пепканы» — эндогенные каннабиноиды пептидного строения, передающие каннабиноидный сигнал подобно анандамиду) [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017; Olfa MK et al, 2018; Emendato A et al, 2018].
Другие же нейромедиаторные системы ГМ, которым приписывается роль стресс-ограничивающих систем и участие в анксиолизисе, основаны на нейропередаче с использованием таких свободных аминокислот, как ГАМК и глицин [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Между тем, как мы уже упоминали, Церебролизин® содержит биологически активные фрагменты таких важных эндогенных анксиолитиков пептидной структуры, как β-эндорфин, энкефалины, эндозепины, пепканы, окситоцин, кислый α-гликопротеин и другие [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Церебролизин® также содержит целый ряд свободных аминокислот, в том числе такие нейромедиаторные аминокислоты, имеющие анксиолитические свойства, как ГАМК и глицин, а также такой прекурсор серотонина, как L-триптофан [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Все это в совокупности может объяснять наблюдаемое как в экспериментах на животных, так и при клиническом применении Церебролизина® его анксиолитическое действие [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Немаловажно также и то, что развитие любых ТР сопровождается развитием оксидативного и нитрозативного стресса в нейронах, их свободнорадикальным и эксайтотоксическим повреждением, митохондриальной дисфункцией в нейронах, воспалительной активацией нейроглии, повышением секреции воспалительных цитокинов глиальными клетками, а также снижением секреции таких важных НТФ, как GDNF, CNTF, IGF-1, IGF-2 [Chen и соавт. 2007, Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
В конечном итоге все это приводит к повышенной гибели нервных клеток от апоптоза, к развитию атрофических процессов в лимбической системе и гиппокампе, к присоединению КН, вторичных по отношению к длительной, хронической, истощающей ЦНС тревоге, а также к развитию вторичных депрессий, или вторичного, «защитного» синдрома деперсонализации-дереализации (синдрома ДП/ДР), с характерным для него «защитным» притуплением эмоций, в том числе тревоги [Stahl SM, 2013; Sadock BJ et al, 2017].
Между тем, как мы уже неоднократно упоминали выше, Церебролизин® содержит биологически активные фрагменты таких важных НТФ, как CNTF, GDNF, IGF-1, IGF-2, и за счет этого оказывает мощное нейропротективное, нейротрофическое, антиапоптотическое, противовоспалительное, антиоксидантное и анти-свободнорадикальное действие. Он способствует усилению процессов нейрогенеза, нейропластичности, синаптогенеза, аксоногенеза и дендритогенеза, предотвращению развития атрофических процессов в ЦНС при самых разных психических патологиях, в том числе и при ТР. Это тоже может служить основой его клинической эффективности при ТР [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].

Результаты изучения клинической эффективности 

Церебролизина® при тревожных расстройствах
В открытом исследовании, проведенном в 2013 году Л. С. Чутко с соавторами, изучалась эффективность и безопасность адъювантного применения Церебролизина® в лечении различных ТР, прежде всего ГТР. В этом исследовании приняли участие в общей сложности 60 пациентов в возрасте от 18 до 45 лет, страдающих ГТР (при этом не исключались из исследования пациенты, страдающие одновременно также и другими ТР) [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Средний балл по шкале Гамильтона для тревоги (HAM-A) в исследуемой группе до начала лечения составлял 29,9 ± 5,1 балла, что клинически может квалифицироваться как выраженное тревожное состояние, и свидетельствует о значительной тяжести ТР. Особое внимание авторы исследования обращают на исходно высокий балл по подшкале интеллектуально-мнестических нарушений. Это свидетельствует о выраженности вторичных КН, в частности, жалоб на нарушения концентрации внимания и памяти [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
У подавляющего большинства принявших участие в упомянутом исследовании пациентов — у 56 из 60 (93,3 %) отмечались, наряду с эмоциональными (собственно «чувство тревоги, страха, беспокойства, напряжения, неспособность расслабиться») и когнитивными (тревожные мысли, нарушения памяти и концентрации внимания, возникающие во многом из-за сосредоточенности на этих мыслях) проявлениями тревожности, также выраженные соматовегетативные и алгические проявления тревожности (панические атаки (ПА), межприступная тахикардия, колебания артериального давления с наклонностью к его повышению, потливость, тремор, нарушения сна и аппетита, либидо и половой функции, жалобы на сухость во рту, напряжение скелетных мышц, поносы или запоры, головные боли напряжения, боли в животе, спине, шее психогенного характера и т. п.) [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
У части принявших участие в исследовании пациентов за время длительного страдания ТР тревога сильно соматизировалась и «оторвалась» от первоначального эмоционального ощущения тревоги. Это привело к развитию у них вторичной ипохондризации с болезненной, патологической фиксацией на своих телесных ощущениях и своих физиологических функциях [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Суммарный балл по шкале соматовегетативной дисфункции А. М. Вейна в этой группе больных до начала лечения составил 37,1 ± 13,6 баллf (в норме не более 20 баллов). Это позволяет расценить исходную выраженность соматовегетативных проявлений тревожности в данной группе больных как высокую [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Средняя длительность течения ТР до начала исследования в данной группе составляла 3,7±1,5 года. Средний возраст начала заболевания составил 31,4 ± 11,9 года [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Все принявшие участие в данном исследовании больные были разделены на две группы. Одна группа получала только стандартную терапию АД с мощным анксиолитическим эффектом (венлафаксином), а другая, в дополнение к стандартной терапии венлафаксином, получала адъювантно также Церебролизин®, в дозе 5 мл в/м ежедневно, в течение первых 15 дней терапии [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Авторы данного исследования сумели показать, что в группе пациентов, получавших, в дополнение к венлафаксину, также Церебролизин®, процент респондеров значительно выше, чем в группе монотерапии венлафаксином (80 % против 70 %). Кроме того, в группе пациентов, получавших, наряду с венлафаксином, также адъювантное лечение Церебролизином®, отмечалось более быстрое наступление терапевтического эффекта (уже на первой неделе лечения, а не к концу 2–3 недель терапии), а также более быстрая и более выраженная положительная динамика в отношении редукции как собственно тревожной симптоматики, так и вторичных КН, и вторичных депрессивных проявлений. Переносимость препарата была очень хорошей. Никаких ПЭ от адъювантного применения Церебролизина® за время проведения исследования зарегистрировано не было [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Более быстрая и более полная редукция тревоги при адъювантном применении Церебролизина® проявилась в том, что в группе больных, получавших, наряду с венлафаксином, также Церебролизин®, средний балл по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) к концу 30-х суток лечения снизился до 20,5 ± 12,9 балла, а к концу 60-х суток — до 10,9 ± 5,6 балла. Это может быть расценено как формирование терапевтической ремиссии ТР к сроку около 2-х месяцев лечения. В то же время редукция показателей шкалы HAM-A при монотерапии венлафаксином, без присоединения Церебролизина®, была в среднем менее выраженной, и происходила в среднем медленнее, а процент полных ремиссий ТР был ниже [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Особое внимание авторы данного исследования уделили тому факту, что при адъювантном применении Церебролизина® в дополнение к венлафаксину у пациентов с ТР значительно редуцировались проявления КН, в частности, жалобы на «плохую память», на нарушения концентрации внимания, «трудности с соображалкой» и с принятием ответственных решений. Авторы связали это с известными нейропротективными, нейротрофическими и про-когнитивными свойствами Церебролизина®, с его способностью улучшать память, концентрацию внимания, исполнительные функции (в том числе — функцию принятия решений) и общее когнитивное функционирование больных с самыми разными психическими патологиями, в том числе — с ТР [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Более значительной редукции, по сравнению с группой, получавшей только лечение венлафаксином, в группе адъювантного лечения Церебролизином® подверглись также соматовегетативные и алгические проявления тревожности. Авторы исследования связали этот факт с содержанием в Церебролизине® функционально активных фрагментов молекул эндозепинов, эндорфинов и энкефалинов, и с вытекающими из этого его выраженными анальгетическими и вегетостабилизирующими свойствами [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Резюмируя все вышесказанное, авторы данного исследования заключили, что Церебролизин® является эффективным и безопасным препаратом для адъювантного лечения различных ТР, в дополнение к стандартной терапии АД и АЛ. Кроме потенцирования анксиолитического эффекта АД и АЛ, он также ускоряет его наступление. Церебролизин® также способствует более выраженной редукции вторичных КН при ТР, в частности, жалоб на «плохую память», нарушения концентрации внимания, исполнительных функций («трудности с принятием ответственных решений»), а также более значительной редукции соматовегетативных и алгических проявлений ТР, благодаря своему известному анальгетическому и вегетостабилизирующему действию, обусловленному содержанием в нем функционально активных фрагментов эндорфинов, энкефалинов и эндозепинов [Чутко Л. С. с соавт., 2013].
Важно также, что Церебролизин® очень хорошо переносится больными с ТР и имеет очень мало ПЭ в этой группе больных, несмотря на их общеизвестную высокую чувствительность к различным психотропным препаратам, на их склонность давать выраженные ПЭ на эти препараты либо развивать ноцебо-реакции [Чутко ЛС с соавт, 2013].

Посттравматическое стрессовое расстройство и другие связанные со стрессом расстройства

Гипотезы о механизмах действия Церебролизина® при посттравматическом стрессовом расстройстве и других связанных со стрессом расстройствах
Как известно, ПТСР и острое стрессовое расстройство (ОСР) ранее относили к группе ТР, наряду с такими расстройствами, как ГТР, СТР, ПР. После принятия DSM-5 ПТСР и ОСР были выделены из прочих ТР в отдельную группу «связанных со стрессом расстройств» [Sadock BJ et al, 2017].
Ведущая на сегодняшний день теория этиологии и патогенеза ПТСР и ОСР придает большое значение врожденной или приобретенной слабости таких стресс-ограничивающих систем, как эндогенная опиоидная (эндорфиново-энкефалиновая), ГАМКергическая, эндозепиновая (основанная на эндогенных аналогах бензодиазепинов), эндоканнабиноидная, окситоцинергическая, серотониновая. Это обуславливает пониженную устойчивость таких людей к стрессу и их повышенную предрасположенность к перерастанию стресса в дистресс, к развитию ОСР или ПТСР [Sadock BJ et al, 2017].
Таким образом, как легко увидеть, этиология и патогенез ОСР и ПТСР во многом сходны с предполагаемой этиологией и патогенезом ТР, в группу которых раньше относили эти два расстройства, до их выделения в DSM-5 в отдельную подгруппу «связанных со стрессом расстройств». Но есть и некоторые отличия. А именно: в этиологии и патогенезе ОСР и ПТСР придается большое значение нарушениям в работе оси ГГН, в частности, измененной чувствительности рецепторов к КРФ (обусловленной определенными полиморфизмами генов этих рецепторов), а также пониженной активности фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) в ГМ, который расщепляет КРФ [Sadock BJ et al, 2017].
Интересно, что одним из продуктов расщепления КРФ при помощи ДПП-4 является так называемый α-свернутый (α-helical) КРФ-9-41, который обладает, наоборот, свойствами антагониста рецепторов КРФ, и способствует прекращению стрессовой реакции, снижению уровня АКТГ и кортизола, возвращению параметров работы ЦНС из «стрессового» режима в обычный (например, восстановлению нормального сна, аппетита, либидо, прекращению реакции активации, снижению тревожности). Принято считать, что быстрое расщепление КРФ при помощи ДПП-4 с образованием КРФ-9-41, наряду с работой уже упоминавшихся серотониновой, эндозепиновой, эндоканнабиноидной, ГАМКергической и эндогенной опиоидной (эндорфиново-энкефалиновой) систем, является одной из важнейших, если не самой важной, стресс-ограничивающей системой ЦНС. Согласно этой теории, нормальная активность ДПП-4 и образование благодаря ей КРФ-9-41 из КРФ играет защитную роль, уменьшая продолжительность стрессовой реакции и предотвращая развитие ОСР и затем ПТСР [Sadock BJ et al, 2017].
Активаторы или индукторы ДПП-4 в ЦНС или антагонисты рецепторов КРФ не-пептидной природы, такие, как анталармин или пексацерфонт, ныне изучаются в качестве перспективных средств лечения ПТСР, ОСР и ряда ТР, как в экспериментах на животных, так и в ранних (I–II фазы) клинических испытаниях на человеке [Sadock BJ et al, 2017].
Между тем, как мы уже неоднократно упоминали выше, Церебролизин® содержит целый ряд биологически активных фрагментов нейропептидов, участвующих в работе стресс-ограничивающих систем ЦНС: эндорфинов, энкефалинов, эндозепинов, пепканов (пептидных аналогов эндоканнабиноидов), окситоцин, а также играющий особенно важную роль в патогенезе ПТСР и ОСР пептид КРФ-9-41, свободную ГАМК, свободный L-триптофан и др. В свете этого представляется закономерным и оправданным интерес к изучению клинической эффективности Церебролизина® в лечении ПТСР и ОСР и в повышении устойчивости больных психическими заболеваниями к психоэмоциональному стрессу [Громова О. А., 2007, Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Кроме того, экспериментально показано, что сильный эмоциональный стресс может приводить к атрофическим изменениям дендритов пирамидных нейронов гиппокампа. Это вызывает ухудшение синаптической пластичности в гиппокампе и расстройства его функции, в том числе нарушения памяти и другие КН, вследствие нарушения продукции НТФ. Кроме того, поскольку гиппокамп тесно связан с лимбической системой, а та — с осью ГГН, то нарушение работы гиппокампа приводит к нарушению нормальной работы обратной связи в цепи «глюкокортикоидные рецепторы гиппокампа — лимбика — ось ГГН». А это способствует несвоевременному прекращению острой стрессовой реакции и затяжному, хроническому течению стресса, то есть формированию сначала ОСР, а затем и ПТСР [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
В связи с этим при ОСР и ПТСР представляется весьма оправданным назначение НТФ-миметиков, препаратов, обладающих нейропротективным, нейротрофическим действием и способствующих функциональному восстановлению нейронов, в том числе пирамидных клеток гиппокампа. Одним из таких препаратов как раз и является Церебролизин®. Восстановление нормальной функции гиппокампа, в свою очередь, способно оказать нормализующее воздействие на работу лимбической системы и оси ГГН, и способствовать прекращению стрессовой реакции, то есть купированию симптоматики ПТСР [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].

Результаты изучения клинической эффективности Церебролизина® при посттравматическом стрессовом расстройстве и остром стрессовом расстройстве

Согласно данным одной группы авторов, нейропротективная и нейротрофическая терапия с использованием Церебролизина® весьма эффективна в лечении ОСР и ПТСР у ветеранов различных войн. Частота развития ПТСР у ветеранов, прошедших различные «горячие точки», составляет от 15 % до 54 %, в зависимости от многих факторов, таких, как «катастрофичность» самой войны, ее восприятие в обществе и среди военнослужащих, кадровый состав воюющей армии и др. Важно, что ПТСР оказывает отрицательное влияние на психическое и соматическое здоровье не только самих ветеранов войн, но и на психическое и соматическое здоровье их супругов и других совместно проживающих близких родственников, а также их детей [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2003].
Происходит это не только вследствие неблагоприятных изменений во внутрисемейном климате и отношениях в семье, но и вследствие нередкого осложнения ПТСР злоупотреблением алкоголем или другими психоактивными веществами (ПАВ), и развития у близких родственников феномена созависимости. Кроме того, немаловажное значение имеет также то, что пониженная устойчивость к стрессу, предрасполагающая к развитию не только ПТСР, но и ТР, и депрессивных состояний — имеет частично генетическую природу (и может наследоваться детьми пациентов с ПТСР), а частично — эпигенетическую природу (и может «передаваться» детям пациентов через неблагоприятное воздействие на них плохих отношений в семье, ранних детских психических травм) [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2002].
Согласно данным этих авторов, внутривенные вливания Церебролизина® при лечении ветеранов различных войн, страдающих ПТСР, эффективны в уменьшении или устранении симптомов ПТСР, особенно таких, как расстройства сна, головные боли, проявления физической и психической астении, тревожные и депрессивные проявления, КН (в частности, нарушения памяти и концентрации внимания). Кроме того, Церебролизин® также улучшал работоспособность пациентов с ПТСР, уменьшал их раздражительность, и способствовал восстановлению социальной, семейно-бытовой и профессиональной адаптации [Ларикова Т. И., Черевикова Г. М., 2002].
Сегодня в мире бушует эпидемия нового коронавируса SARS-CoV-19. В связи с этим значительно возросла нагрузка на врачей и средний медицинский персонал — как морально-психологическая (например, из-за необходимости в рамках триажа и в условиях ограниченных ресурсов решать, кому из пациентов медицинская помощь нужнее, фактически обрекая некоторых из тех, кому ее не досталось, на смерть, которая в более ресурсных условиях не была бы неизбежной), так и физиологическая (переработки, удлиненные смены и прочее) [Xing J et al, 2020].
Важно, что нагрузка возросла не только на тех медиков, которые непосредственно работают с пациентами с подтвержденным или подозреваемым коронавирусом в «красных» или «желтых» зонах. Это связано с тем, что из-за перераспределения трудовых ресурсов на борьбу с эпидемией у тех медиков, которые работают в «чистых» («зеленых») зонах, тоже значительно прибавилось работы [Xing J et al, 2020].
В свете всего этого, в нынешней эпидемиологической ситуации особую актуальность приобрела проблема профилактики и лечения синдрома эмоционального выгорания (СЭВ) у медработников. Этот синдром представляет собой особую разновидность ПТСР, и проявляется такими, например, признаками, как эмоциональное истощение или отстраненность, холодность, снижение уровня эмпатии к пациентам (вплоть до полного или частичного безразличия к ним, к их проблемам, нуждам и потребностям), деперсонализация, снижение уровня профессиональной заинтересованности и стремления к повышению своей квалификации и достижений в избранной сфере деятельности, проявления черствости, цинизма или бездушия, апатия, чувство усталости от работы, раздражительность [Чутко Л. С. с соавт., 2012].
Развитию СЭВ может сопутствовать также развитие симптомов тревоги или депрессии (вплоть до манифестации ТР или БДР на фоне СЭВ), нарушения сна, проблемы с концентрацией внимания и памятью, появление или обострение различных психосоматических заболеваний [Чутко Л. С. с соавт., 2012].
Проведенное в 2012 году, задолго до нынешней эпидемии коронавируса, Л. С. Чутко с соавторами исследование доказало эффективность Церебролизина® в уменьшении или устранении проявлений СЭВ у лиц социально-значимых профессий . Значительной редукции подверглись как астенические проявления (утомляемость, слабость, нарушения концентрации внимания и памяти и др.), так и проявления депрессии и тревоги [Чутко Л. С. с соавт., 2012].
Учитывая, как актуальна сегодня, на фоне бушующей эпидемии, проблема распространенности СЭВ у врачей и среднего медперсонала, и насколько затруднительным бывает лечение этого состояния при ограниченности нашего терапевтического арсенала, сегодня применение Церебролизина® в составе комплексной терапии пост-коронавирусного СЭВ у медработников выглядит особенно обоснованным.

Церебролизин® как корректор побочных эффектов психофармакотерапии

Гипотезы о механизмах действия Церебролизина® в качестве корректора побочных эффектов психофармакотерапии
Одна из гипотез относительно причин того, почему у лиц пожилого и старческого возраста переносимость психофармакотерапии (ПФТ) в среднем хуже по сравнению с более молодыми пациентами, придает большое значение, наряду с такими факторами, как возрастное ухудшение или замедление функции печени, почек, эндокринной системы и обмена веществ, с соответствующим замедлением метаболизма и элиминации лекарств, также таким факторам, как нарастание с возрастом выраженности неблагоприятных церебрососудистых изменений, нейродегенеративных, атрофических и апоптотических процессов в ГМ, усиление окислительного и нитрозативного стресса, свободнорадикального повреждения нейронов ГМ, усиление воспалительной активности нейроглии [Sadock BJ et al, 2017].
С другой же стороны, в этиологии и патогенезе  экстрапирамидного синдрома (ЭПС), причем как ранних и острых его проявлений (острые дискинезии — ОД, лекарственный паркинсонизм — ЛП, острая акатизия), так и, в особенности, его поздних проявлений (поздняя акатизия, поздние дискинезии — ПД), тоже придается большое значение не столько непосредственно блокаде дофаминовых D2 рецепторов, сколько возникающим при этом компенсаторным изменениям, таким, как компенсаторное усиление биосинтеза дофамина с соответствующим повышением активности МАО-Б и скорости катаболизма дофамина. Это приводит к усилению образования таких нейротоксичных метаболитов дофамина, как 6-гидроксидофамин (кстати, используемый в экспериментальной модели болезни Паркинсона (БП) на животных), к усилению окислительного стресса и свободнорадикального повреждения дофаминергических нейронов, степени их митохондриальной дисфункции, и, в конечном счете, к их ускоренной гибели от апоптоза, подобно тому, как это происходит при БП [Sadock BJ et al, 2017].
В развитии ПД на фоне длительного приема АП большое значение придается также возникающей при длительной и стойкой блокаде D2 рецепторов их апрегуляции (компенсаторной гиперчувствительности D2 рецепторов) [Sadock BJ et al, 2017].
Между тем, Церебролизин®, как препарат, обладающий выраженными НТФ-миметическими, нейропротективными, нейрометаболическими, нейротрофическими, антиоксидантными, анти-свободнорадикальными и противовоспалительными свойствами, может противодействовать этим неблагоприятным изменениям и, тем самым, улучшать переносимость АП и способствовать коррекции ЭПС при терапии ими [Ларикова Т. И., Черевиков Г. М., 2002].
Известно, что при коррекции акатизии, среди прочих препаратов, эффективны бензодиазепины и другие ГАМКергические препараты, а также слабые опиоиды, такие, как кодеин, и некоторые каннабиноиды, такие, как каннабидиол (КБД), основной компонент медицинских сортов конопли (в противоположность сортам, предназначенным для немедицинского злоупотребления и содержащим, в основном, Δ-9-тетрагидроканнабинол (ТГК)) [Беккер Р. А., Быков Ю. В., 2017].
Церебролизин®, как препарат, содержащий, среди прочих нейропептидных фрагментов, биологически активные «осколки» молекул эндозепинов (эндогенных аналогов бензодиазепинов), β-эндорфина и энкефалинов (эндогенных опиоидов), пепканов (эндогенных каннабиноидов пептидного строения), а также ряд свободных аминокислот, в том числе ГАМК, обладает способностью модулировать активность всех этих нейромедиаторных систем, участвующих в патогенезе акатизии: ГАМКергической, эндозепиновой, эндоканнабиноидной, эндогенной опиоидной [Ларикова Т. И., Черевиков Г. М., 2002].
Это, наряду с уже упоминавшимися свойствами Церебролизина® как НТФ-миметика, антиоксиданта, нейропротективного и нейротрофического препарата, тоже может частично объяснять его эффективность в коррекции акатизии [Ларикова Т. И., Черевиков Г. М., 2002].
Между тем, Церебролизин®, как препарат, содержащий, среди прочих нейропептидных фрагментов, биологически активные «осколки» молекул NPY, является эффективным NPY-миметиком. Это тоже может частично объяснять его эффективность в коррекции ЭПС при терапии АП, а также в уменьшении как первичной, так и вызванной лечением АП «вторичной» негативной и депрессивной симптоматики («нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома» — НИДС, «нейролептических депрессий» — НД), в уменьшении когнитивной и поведенческой токсичности АП [Ларикова Т. И., Черевиков Г. М., 2002].

Результаты изучения клинической эффективности 

Церебролизина® в качестве корректора побочных эффектов психофармакотерапии
Еще в 1997 году В. А. Концевой с соавторами провел открытое исследование эффективности и безопасности применения Церебролизина® в лечении как ранних (ОД, ЛП, острая акатизия), так и поздних (ПД, поздняя акатизия) проявлений ЭПС при лечении АП. Всем пациентам, принявшим участие в данном исследовании, вводили Церебролизин® в/в капельно, через день, в дозе 5–10 мл, на протяжении 28 дней (то есть, в сумме — 14 вливаний Церебролизина®). Согласно данным авторов, к концу курса терапии Церебролизином® у всех пациентов отмечалось значительное уменьшение выраженности симптомов ЭПС. Особенно примечательно, что существенной редукции в данном исследовании подверглись не только ранние проявления ЭПС (ОД, ЛП, острая акатизия), но и трудно обратимые ПД. Переносимость препарата была очень хорошей, никаких ПЭ в данном исследовании зарегистрировано не было [Kontsevoĭ VA et al, 1997].
В другом, более позднем (от 1999 года) российском открытом сравнительном исследовании Г. П. Пантелеева с соавторами изучали эффективность и безопасность применения Церебролизина®, в сопоставлении с эффективностью и безопасностью альтернативного препарата — Магне-B6® — в качестве корректоров ЭПС и соматовегетативных ПЭ при терапии различными АД и АП [Пантелеева Г. П. с соавт., 1999].
В этом исследовании принял участие в общей сложности 51 пациент. У 31 пациента из числа участников исследования были диагностированы шизофрения либо другие РШС, а у оставшихся 20 пациентов — депрессивные расстройства. У всех принявших участие в данном исследовании пациентов наблюдались выраженные ЭПС и/или соматовегетативные, когнитивные и поведенческие ПЭ от применения АП и/или АД. Кроме того, все участники исследования проявили устойчивость к обычно применяемым методам коррекции данных ПЭ на протяжении, по крайней мере, 3 недель до начала исследования [Пантелеева ГП с соавт, 1999].
Все принявшие участие в данном исследовании пациенты были разделены на две группы. Первая (основная) группа получала, в дополнение к текущему стандартному лечению своего основного заболевания и к стандартным методам коррекции ПЭ от применяемой психофармакотерапии (ПФТ), также дополнительно внутривенные капельные инфузии Церебролизина® в дозе 5–10 мл в/в ежедневно на протяжении 28 дней [Пантелеева Г. П. с соавт., 1999].
Вторая (контрольная) группа получала, в дополнение к текущему стандартному лечению своего основного заболевания и к стандартным методам коррекции ПЭ от применяемой ПФТ, также дополнительно Магне-B6® внутрь, в дозе 20–30 мл раствора, на протяжении 21 дня [Пантелеева Г. П. с соавт., 1999].
В результате проведенного исследования, авторы показали, что Церебролизин® и Магне-B6® имеют сопоставимую эффективность и безопасность в устранении ЭПС и/или соматовегетативных, когнитивных и поведенческих ПЭ от применения АП и/или АД. В частности, согласно данным авторов, к концу 28-дневного периода наблюдения снижение выраженности ЭПС, расцениваемое по шкале ESRS как «умеренное» или «значительное», наблюдалось у 74,4% пациентов, получавших Церебролизин®, и у 72,2% пациентов, получавших Магне-B6® [Пантелеева Г. П. с соавт., 1999].
Сопоставимая эффективность и безопасность применения как Церебролизина®, так и Магне-B6® была зарегистрирована авторами данного исследования также в отношении уменьшения выраженности показателей соматовегетативных ПЭ. Так, в группе Церебролизина® уменьшение этих показателей, оцениваемое по шкале SARS как «умеренное» или «значительное», наблюдалось у 85,8% пациентов, а в группе Магне-B6® — у 83,8 % пациентов [Пантелеева Г. П. с соавт., 1999].
Кроме того, согласно данным авторов этого исследования, оба препарата — как Церебролизин®, так и Магне-B6® — также имеют сопоставимую эффективность в коррекции гиперкинетических симптомов (ОД и ПД) и сердечно-сосудистых ПЭ при приеме ПФТ — 59 % против 62 % для гиперкинетических симптомов, и 65 % против 69 % для сердечно-сосудистых ПЭ [Пантелеева Г. П. с соавт., 1999].
Вместе с тем, авторы данного исследования отметили и некоторые различия в эффективности коррекции различных ПЭ от приема ПФТ при использовании Церебролизина® и Магне-B6®. Так, по их данным, Церебролизин® оказался более эффективен в коррекции вегетативных нарушений, дизурических явлений и нарушений сна. В то же время Магне-B6® оказался более эффективен в коррекции акинето-ригидных и гиперкинетически-гипертонических проявлений ЭПС, а также в коррекции холинолитических ПЭ [Пантелеева Г. П. с соавт., 1999].
Стоит отметить, что в последнее время самим производителем Церебролизина® в официальную инструкцию к нему, в числе прочих показаний к его применению, внесены депрессивные состояния, в том числе эндогенные депрессии (в составе комплексной терапии).
В двух авторитетных обзорах недавнего времени, анализирующих различные подходы к улучшению терапии АП и к коррекции их ПЭ, указывается, что одним из наименее изученных подходов к коррекции ПЭ от АП является присоединение к терапии АП препаратов с ноотропным, нейропротективным, нейрометаболическим или нейротрофическим действием, в частности, Церебролизина®. Согласно мнению авторов обоих упомянутых обзоров, препараты этого типа, и в том числе Церебролизин®, не только уменьшают выраженность ЭПС и соматовегетативных ПЭ при терапии АП, но и снижают их когнитивную и поведенческую токсичность, уменьшают вызываемую АП седацию и сонливость, выраженность вторичных КН и вторичной негативной симптоматики, а также положительно воздействуют на нарушенные в результате самого болезненного процесса интеллектуально-мнестические функции больных [Мосолов С. Н., 2004; Попов М. Ю., 2006].

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, Церебролизин® является уникальным нейропептидным препаратом сложного состава и комплексного действия, который обладает большим терапевтическим потенциалом для адъювантного применения в клинической психиатрии, при лечении самых разных психических патологий.
Данному препарату, в силу содержания в нем как свободных аминокислот (в том числе имеющих свойства нейромедиаторов, либо являющихся прекурсорами в биосинтезе моноаминов), так и функционально активных и способных преодолевать ГЭБ фрагментов таких разных нейропептидов, как CDNF, CNTF, β-эндорфин, энкефалины, эндозепины (эндогенные аналоги опиатов), пепканы (эндоканнабиноиды пептидного строения), пепстеры (пептидные аналоги нейростероидов, связывающиеся с теми же сайтами рецепторов, что и сами нейростероиды), дигоксин-подобный нейропептид (DLIF), нейропептид Y, окситоцин и другие, присущи такие эффекты, как нейропротективное и нейротрофическое (нейропластическое), антиоксидантное и противовоспалительное действие, умеренное антидепрессивное, анксиолитическое и анальгетическое действие, способность улучшать социальное взаимодействие пациентов с РАС, когнитивные функции, память и концентрацию внимания больных с самыми разными психическими заболеваниями, потенцировать терапевтический эффект различных АД, АП и АЛ, анальгетиков, антидементных препаратов, одновременно уменьшая многие из их ПЭ и улучшая их переносимость. 
С большой долей вероятности можно предположить, что значение этого препарата резко возрастет в самое ближайшее время в связи с множественным поражением практически всех систем организма в период пандемии COVID-19. Преодоление последствий пандемии — как соматических, так и психологических — будет включать подобные препараты системного действия, благоприятно воздействующие на различные органы и структуры. Напомним, что в Китае по результатам обследования тяжелых пациентов с COVID-19 неврологические симптомы были выявлены у 36,4 % пациентов с COVID-19, которые включали: симптомы поражения ЦНС (головокружение, головную боль, угнетение или изменение сознания, атаксию, судороги, клиническую картину острого нарушения мозгового кровообращения) . Пациенты с более тяжелым течением коронавирусной инфекции имели большее количество сосудистых факторов риска и, в особенности, более высокую частоту артериальной гипертензии, что определяло церебральную симптоматику.
У многих пациентов, даже в молодом возрасте, случался инсульт, требующий длительного восстановительного лечения. Многие неврологические проявления можно рассматривать как гипоксическую энцефалопатию при COVID-19, в частности, после пребывания на ИВЛ, что требует исследования в отсроченном периоде наблюдения за реконвалесцентами и адекватного лечения. Сегодня деменция рассматривается как пандемия среди лиц пожилого возраста, а так как пожилые пациенты входят в группу риска при выявлении COVID-19, актуальность проблемы значительно возрастает. Не меньшей проблемой явятся и психологические проблемы адаптации после самоизоляции в ограниченном пространстве — проблемы тревоги, ПТСР, соматогенных депрессий, синдром хронической усталости и другие.
Доказательная база для адъювантного к основному лечению применения Церебролизина® в психиатрии на сегодняшний день имеется для таких разных психических заболеваний, как депрессивные расстройства, тревожные расстройства (особенно ГТР), в том числе при резистентности указанных расстройств к АД, АЛ и АП, или при их недостаточной эффективности либо плохой переносимости, ПТСР и другие связанные со стрессом расстройства, дементные состояния различного генеза, ряд психических патологий детского возраста, в частности СДВГ, РАС, ЗПР, УО.
Важным преимуществом применения Церебролизина® в психиатрии, в том числе в таких особых и терапевтически трудных подгруппах больных, как дети и подростки, пациенты пожилого и старческого возраста, является также его хорошая переносимость и высокая безопасность, малое количество ПЭ, свойственных данному препарату. Немаловажно, в частности, отсутствие у Церебролизина® клинически значимой поведенческой токсичности, снотворного и седативного эффектов, влияния на повседневную активность больных, на скорость психомоторных реакций и способность к управлению потенциально опасными машинами и механизмами, включая транспортные средства.
Подобная многовекторность использования Церебролизина ставит перед исследователями задачи углубленного изучения новых возможностей препарата, особенно в составе комплексной терапии пост-коронавирусного СЭВ у медработников и других участников борьбы с пандемией в реабилитационном периоде, а также открывает возможности для применения у пациентов с разнообразными последствиями поражения ЦНС на фоне перенесенной коронавирусной инфекции, социально-информационного стресса и изоляционными последствиями пандемии.

Сведения об авторах:
Беккер Роман Александрович — исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве.
Быков Юрий Витальевич — ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com