Карипразин – новый антипсихотик для лечения эндогенных психических расстройств №01 2014

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Карипразин – новый антипсихотик для лечения эндогенных психических расстройств

Для цитированияСкрыть список
П.В.Морозов1, В.Э.Медведев2 1ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова Минздрава России, Москва 2ФГБОУ ВПО Российский университет дружбы народов. Карипразин – новый антипсихотик для лечения эндогенных психических расстройств. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2014; 01: 
Резюме. Карипразин – новый антипсихотик, частичный агонист дофаминовых D3/D2-рецепторов с преимущественным воздействием на D3-рецепторы. Высокая эффективность при терапии больных шизофренией и биполярным аффективным расстройством (БАР) и хорошая переносимость препарата установлены в серии рандомизированных контролируемых исследований. Карипразин не оказывает отрицательного влияния на переменные метаболизма, уровень пролактина и интервал Q–T. Препарат может быть полезен для терапии взрослых больных шизофренией или БАР, для которых представляет проблему риск метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, а также у пациентов, которым следует избегать набора в весе.
Ключевые слова: антипсихотик, карипразин, частичный дофаминовый агонист, шизофрения, биполярное аффективное расстройство.

Cariprazin – new antipsychotic for the treatment of endogenous mental disorders

P.V.Morozov1, V.E.Medvedev2
1Pirogov's Russian National Research Medical University Ministry of Health of Russia, Moscow
2Russian Peoples' Friendship University

Summary. Cariprazin – new antipsychotic dopamine partial agonist with preferential D3/D2-impact D3- effects on receptors. High efficiency in the treatment of patients with schizophrenia and bipolar disorders (BAR) and good tolerability established in a series of randomized controlled study. Cariprazin does not adversely affect the amount of metabolism, prolactin levels and the interval Q–T. The drug may be useful for the treatment of adult patients with schizophrenia or BAR, which is a problem risk of metabolic and cardiovascular disorders, as well as patients who should avoid weight set.
Key words: antipsychotic cariprazin partial dopamine agonist, schizophrenia, bipolar disorder.


Введение
Применение антипсихотических средств при лечении эндогенных психических заболеваний (шизофрения, БАР) сопряжено с проблемой их разнородности как с точки зрения эффективности, так и аспектов переносимости [2, 30, 34, 42]. Согласно дофаминовой концепции развитие наблюдающейся при шизофрении симптоматики связано с усилением активности в мезолимбической системе (продуктивная симптоматика: бред, галлюцинации) и снижением активности мезокортикального пути, ведущего в лобную кору (негативные симптомы: апатия, ангедония, социальная отгороженность, обеднение мыслительной деятельности и когнитивные расстройства) [18, 29, 40].
Клинико-фармакологические и нейровизуализационные исследования последних лет свидетельствуют о том, что для получения терапевтического эффекта при использовании антипсихотических средств необходимо достичь по меньшей мере 60% блокады дофаминовых рецепторов D2. Высокое сродство и антагонизм в отношении D2-рецепторов, хотя со значительными различиями в аффинитете, определяют клинический профиль действия «типичных» и «атипичных» нейролептиков [26]. В то же время блокада ими 75% D2-рецепторов приводит к развитию экстрапирамидных побочных эффектов (ЭПР) [19, 20, 35].
С целью решения задачи по поддержанию антипсихотического действия при ослаблении или нивелировании нежелательных явлений (НЯ), вызванных выраженным или полным антагонизмом к D2-рецепторам, разработаны и 2-1.jpgисследованы препараты – «частичные» D2-агонисты. Одним из существенных преимуществ препаратов данной группы является снижение частоты развития НЯ. Так, арипипразол может блокировать до 90% D2-рецепторов, не вызывая ЭПР.
Карипразин – частичный агонист дофаминовых рецепторов D3/D2, с преимущественным воздействием на D3-рецепторы.

Фармакодинамика и фармакокинетика
Наибольшее сродство карипразина in vitro установлено в отношении D3-рецепторов1 дофамина человека (Ki=0,085 нМ), чуть меньшее – в отношении D2L (Ki=0,49 нМ) и D2S (Ki=0,69 нМ) подтипов D2-рецепторов человека [23].
Карипразин также обладает высокой аффинностью к серотониновым рецепторам человека 5-HT2B (Ki=0,58 нМ) [23], меньшей – к рецепторам человека 5-HT1A (Ki=3 нМ) (действует как частичный агонист для данного рецептора, в то же время являясь антагонистом 5-HT2B) [23]. Теоретически это может быть связано с благоприятным эффектом на негативные симптомы и когнитивную дисфункцию, что подтверждается результатами доклинических исследований [31, 32].
Аффинность в отношении других рецепторов менее выраженная. В литературе в этой связи упоминаются 5-HT2A (Ki=19 нМ), гистаминовый рецептор H1 (Ki=23 нМ), 5-HT7 (Ki=111 нМ) и 5-HT2C (Ki=134 нМ) рецепторы человека.
В отношении всех изученных адренергических рецепторов карипразин обладает низкой активностью [23] (табл. 1).
В исследовании пациентов мужского пола с шизофренией позитронно-эмиссионная томография фиксирует связывание препарата с дофаминовыми рецепторами D2/D3 в хвостатом и в прилежащем ядрах и в скорлупе [21, 33]. После 14 дней применения карипразина в дозировке 3 мг в день отмечается максимальное связывание (≥90%) [21, 33].2-2-3.jpg
Максимальная концентрация карипразина натощак отмечается через 3–4 ч. Прием пищи незначительно замедляет процесс абсорбции препарата. Средний период полувыведения составляет 2–5 дней при диапазоне доз 1,5–12,5 мг [9].
Метаболизируется карипразин системой цитохрома
P-450 (CYP3A4) и в меньшей степени – CYP2D6 [22]. После многократного приема наблюдается кумуляция карипразина и его метаболитов (дезметил-карипразин и дидезметил-карипразин) в плазме. Оба метаболита фармакологически активны и обладают сходным с карипразином рецепторным и фармакологическим профилем. Равновесная концентрация для карипразина и дезметил-карипразина (но не для дидезметил-карипразина) достигается по прошествии 1 недели терапии [9, 17]. Системное воздействие дезметил-карипразина составляет 30–40% от такового у карипразина и пропорционально принятой дозе. Период полувыведения дидезметил-карипразина составляет 2–3 недели [28].
Карипразин при лечении шизофрении
Дизайн и результаты краткосрочных (до 6 недель) рандомизированных контролируемых исследований карипразина при лечении пациентов с шизофренией [3, 4, 8, 11, 27, 36, 44–46] представлены в табл. 2 и на рис. 1.
Из представленных в табл. 2 и на рис. 1 данных очевидно, что во всех исследованиях лечение больных шизофренией различными дозами карипразина имеет статистическое превосходство над плацебо, за исключением группы с минимальным числом испытуемых, получавших высокие дозы карипразина (6–12 мг в день) в исследовании RGH-MD-03.

Карипразин при лечении биполярного аффективного расстройства (БАР)
В рандомизированных исследованиях, направленных на изучение эффективности и переносимости карипразина у пациентов с БАР, препарат назначается длительностью от
3 до 8 недель. Основным критерием эффективности служит динамика общего балла по шкале мании Янга (YMRS). В табл. 3 для сравнения представлены дизайны исследований.
Согласно результатам исследований у всех пациентов, получавших карипразин в различных суточных дозировках, зарегистрировано статистически значимое улучшение состояния по сравнению с группами контроля (рис. 2) [12, 24, 41, 47]. Так, например, в исследовании RGH-MD-31 уменьшение от исходного среднего балла (30,2 для плацебо и 30,6 для карипразина) по шкале YMRS составляет -7,2 и -13,3 соответственно [24]. В исследовании RGH-MD-32 исходный средний балл YMRS составляет 32,1 для плацебо и 32,3 для карипразина, а уменьшение -15 баллов для плацебо и -19 баллов для карипразина [41].
Количество респондеров (снижение общего балла по шкале YMRS на 50% и более от исходного уровня) и пациентов ремиссии (не более 12 баллов по шкале YMRS) при приеме карипразина варьирует в исследованиях от 48% до 59% и от 42% до 52% соответственно. При этом оба показателя статистически достоверно отличаются от таковых в группах плацебо (рис. 3). При анализе отдельных пунктов шкалы YMRS карипразин также статистически превосходит плацебо по всем показателям.

2-t1-2.jpg

Таким образом, результаты исследований свидетельствуют о высокой эффективности карипразина как у больных шизофренией, так и у пациентов, страдающих БАР.

Безопасность и переносимость карипразина
у больных шизофренией

Переносимость карипразина по результатам исследований может быть признана хорошей. Доля больных, выбывавших из исследований в связи с плохой переносимостью препарата, составляет 6–10,8% [5].
Наиболее частыми (частота 10% и более) НЯ, возникающими на фоне приема любой дозировки препарата, являются акатизия, бессонница и головная боль. Увеличение массы тела более 7% от исходного на фоне приема карипразина достоверно меньше, чем при приеме рисперидона [3].
Важно особо подчеркнуть, что клинически значимые метаболические изменения в уровне глюкозы крови натощак, липидов крови и пролактина, а также удлинение интервала Q–Tc (более 500 мс), изменение уровня артериального давления, офтальмологических нарушений на фоне приема карипразина по данным исследователей не наблюдаются, в отличие от многих других современных антипсихотиков последнего поколения (табл. 5) [1, 6, 7, 10, 14, 15, 25, 41, 38].
При длительной терапии (48 недель) карипразином дисфункции печени не выявляется [5, 8]. Средний уровень пролактина снижается по сравнению с исходным значением. Значимые изменения массы тела (более 7% от исходного) носят разнонаправленный характер: у 33% пациентов отмечается увеличение веса, у 8% – уменьшение.
В среднем масса тела увеличивается на 1,87 кг.
Сводные данные из исследований о частоте возникновения НЯ при приеме различных доз карипразина и препаратов сравнения и/или плацебо представлены в табл. 4.

Заключение
Новый антипсихотик карипразин является частичным агонистом дофаминовых рецепторов, обладающим селективностью к дофаминовому рецептору D3.

2-t3.jpg

Получены данные об оправданности однократного в течение суток приема карипразина вне зависимости от потребления пищи [3–5, 37]. При этом наличие у препарата активного метаболита дидезметил-карипразина с периодом полувыведения 3 недели позволяет в дальнейшем исследовать разные режимы дозирования, например, прием препарата 1 раз в неделю.

3-t4-5.jpg

В исследованиях эффективность карипразина в отношении симптомов шизофрении и БАР установлена для диапазона доз 1,5–9,0 мг в день [3, 11, 46], хорошая переносимость – для доз 1,5–12,0 мг в день [3, 11, 27, 41, 46]. В то же время имеющиеся данные ограничиваются результатами краткосрочных исследований с ограниченными критериями включения/исключения, что препятствует обобщению данных. Представляется оправданным проведение дополнительных специализированных клинических исследований для оценки наличия прокогнитивных свойств у карипразина и/или его способности облегчать негативные симптомы у пациентов с шизофренией за счет воздействия на дофаминовый рецептор D3 или серотониновый рецептор 5-HT1A. Кроме того, ни одно из исследований по эффективности препарата пока не было опубликовано в научных рецензируемых журналах. Следовательно, имеющиеся данные являются предварительными и нуждаются в дополнительном анализе.
Клинически значимое нежелательное влияние карипразина на метаболические переменные, уровень пролактина и интервал Q–T отсутствует [48].
Таким образом, предварительные данные об эффективности и переносимости карипразина указывают на то, что препарат может быть использован для терапии взрослых больных шизофренией или БАР, для которых представляет проблему риск метаболических и сердечно-сосудистых нарушений, а также у пациентов, которым следует избегать набора в весе.

Сведения об авторах
Морозов Петр Викторович – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ФУВ РНИМУ. E-mail: prof.morozov@gmail.com
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПКМР РУДН. E-mail: melkorcard@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. Abilify (aripiprazole) [product information]. Otsuka Pharmaceutical Co.; revised February 2012. Acces. Nov 12, 2012; http://www.abilify.com/pdf/pi.aspx
2. Ananth J, Parameswaran S, Gunatilake S et al. Neuroleptic malignant syndrome and atypical antipsychotic drugs. J Clin Psychiat 2004; 65 (4): 464–70.
3. Bose A, Li D, Migliore R et al. The efficacy and safety of the novel antipsychotic cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia. Poster Presentation I-73, NCDEU 50th Annual Meeting; June 14–17, 2010; Boca Raton, FL.
4. Cariprazine Relative to Placebo in the Prevention of Relapse of Symptoms in Patients With Schizophrenia. Forest Laboratories, Inc. Acces. Nov 6 2012; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01412060
5. Citrome L. Cariprazine in Schizophrenia: Clinical Efficacy, Tolerability, and Place in Therapy. Adv Ther 2013; http://10.1007/s12325-013-0006-7
6. Citrome L. Lurasidone in schizophrenia: new information about dosage and place in therapy. Adv Ther 2012; 29: 815–25.
7. Citrome L. A review of aripiprazole in the treatment of patients with schizophrenia or bipolar I disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2006; 2: 427–43.
8. Cutler A, Bose A, Durgam S et al. Safety and tolerability of cariprazine in the long-term treatment of schizophrenia: results from a 48-week extension study. Poster Presentation NR6-50, American Psychiatric Association 165th Annual Meeting; May 5–9, 2012; Philadelphia, PA.
9. Ereshefsky L, Gage A, Yu B et al. Phase I study of RGH-188 in schizophrenic patients. Poster Presentation NR4-61, American Psychiatric Association 161st Annual Meeting; May 3–8, 2008; Washington, DC.
10. Fanapt (iloperidone) [product information]. Novartis Pharmaceuticals Corporation.; revised Jan 2012. Acces. Jan 15 2013; http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/fanapt.pdf
11. Forest Laboratories, Inc. and Gedeon Richter Plc. Announce Results from Two Positive Phase III Trials with the Investigational Antipsychotic Cariprazine for the Treatment of Schizophrenia [press release]. Forest Laboratories, Inc.; Feb 28 2012; Acces. Nov 6 2012; http://news.frx.com/press-release/rd-news/forestlaboratories-inc-and-gedeon-richter-plc-announceresults-two-positive-p
12. Forest Laboratories, Inc. and Gedeon Richter Plc anounce positive phase III results with the investigational antipsychotic cariprazine in patients with acute mania associated with bipolar I disorder [press release]. Forest Laboratories, Inc.; 8 Feb 2012. Acces. Nov 6 2012; http://news.frx.com/press-release/product-news/forest-laboratories-incand-gedeon-richter-plc-announce-positive-phaseii
13. Forest Laboratories, Inc. and Gedeon Richter Plc announce results from a phase II study of cariprazine for the treatment of bipolar depression [press release]. Forest Laboratories, Inc.; 30 Aug 2010. Acces. Nov 6 2012; http://news.frx.com/press-release/rd-news/forest-laboratories-inc-andgedeon-richter-plc-announce-results-phase-ii-stu-0
14. Geodon (ziprasidone) [product information]. Pfizer; revised Oct 2012. Acces. Jan 11, 2013; http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling. aspx?id=584
15. Geodon (ziprasidone) [product information]. Pfizer, NY, USA; revised Oct 2012. Acces. Jan 11 2013; http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=584. Page 12 of 12 Adv Ther (2013); http://www. merck.com/product/usa/pi_circulars/s/saphris/saphris_pi.pdf
16. Gyertyán I, Kiss B, Sághy K et al. Cariprazine (RGH-188), a potent D3/D2 dopamine receptor partial agonist, binds to dopamine D3 receptors in vivo and shows antipsychotic-like and precognitive effects in rodents. Neurochem Int 2011; 59: 925–35.
17. Kapas M, Meszaros GP, Yu B et al. Comparison of the pharmacokinetic behaviour of RGH-188 in schizophrenic patients and healthy volunteers. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18 (Suppl. 4): 433.
18. Kapur S, Remington G. Atypical antipsychotics: new directions and new challenges in the treatment of schizophrenia. Ann Rev Med 2001; 52: 503–17.
19. Kapur S, Zipursky R, Jones C et al. Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. Amer J Psychiat 2000; 157: 514–20.
20. Kapur S, Zipursky R, Jones C et al. Positron emission tomography study of quetiapine in schizophrenia: a preliminary finding of an antipsychotic effect with only transiently high dopamine D2-receptor occupancy. Arch Gen Psychiat 2000; 57 (6): 553–9.
21. Keator DB, Mukherjee J, Preda A et al. Dopamine D2- and D3-receptor occupancy of cariprazine in schizophrenic patients. Schizophr Bull 2009; 35 (Suppl. 1): 154.
22. Kirschner N, Gemesi LI, Vastag M et al. In vitro metabolism of RGH-188. Drug Metab Rev 2008; 40 (Suppl. 1): 128–9.
23. Kiss B, Horváth A, Némethy Z et al. Cariprazine (RGH-188), a dopamine D3-receptor-preferring, D3/D2 dopamine receptor antagonist-partial agonist antipsychotic candidate: in vitro and neurochemical profile. J Pharmacol Exp Ther 2010; 333: 328–40.
24. Knesevich MA, Papadakis K, Bose A et al. The efficacy and tolerability of cariprazine in acute mania associated with bipolar disorder: a phase II trial. Poster presentation NR1-49, American Psychiatric Association 162nd Annual Meeting; May 16–21, 2009; San Francisco, CA.
25. Latuda (lurasidone) [product information]. Sunovion Pharmaceuticals Inc.; revised May 2012. Acces. Sept 5, 2012; http://latudahcp.com/LatudaPrescribingInformation.pdf
26. Lieberman JA, Phillips M, Gu H et al. Atypical and conventional antipsychotic drugs in treatment – naive first-episode schizophrenia: a 52-week randomized trial of clozapine vs chlorpromazine. Neuropsychopharmacol 2003; 28: 995–1003.
27. Litman R, Papadakis K, Durgam S, Xie J. Use of cariprazine in the treatment of schizophrenia: a proofof-concept trial. Poster Presentation 61, 60th Institute on Psychiatric Services of the American Psychiatric Association; Oct 2–5, 2008; Chicago, IL.
28. Meszaros GP, Kapas M, Borsos M et al. Pharmacokinetics of RGH-188, a new dopamine D3/D2 antagonist/partial agonist atypical antipsychotic, in healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 2007; 217 (Suppl. 4): 451–2.
29. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA. Treatments for schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of action of antipsychotic drugs. Mol Psychiat 2005; 10: 79–104.
30. Newcomer JW. Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review. CNS Drugs 2005; 19: 1–93.
31. Newman-Tancredi A, Kleven MS. Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1A receptor properties. Psychopharmacology (Berl) 2011; 216: 451–73.
32. Newman-Tancredi A. The importance of 5-HT1A receptor agonism in antipsychotic drug action: Adv Ther (2013) Page 13 of 13 rationale and perspectives. Curr Opin Investig Drugs 2010; 11: 802–12.
33. Potkin S, Keator D, Mukherjee J et al. Dopamine D3- and D2-receptor occupancy of cariprazine in schizophrenic patients. Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19 (Suppl. 3): 316.
34. Saari K, Koponen H, Laitinen J et al. Hyperlipidemia in persons using antipsychotic medication: a general population-based birth cohort study. J Clin Psychiat 2004; 65: 547–50.
35. Sebastian CS, Glazer W, Buckley PF. Naturalistic studies of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia. Curr Med Chem 2004; 11: 329–42.
36. Safety, pharmacokinetics and efficacy study of MP-214 in patients with schizophrenia. Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation. Acces. Nov 6 2012; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00862992
37. Safety, tolerability, and efficacy of cariprazine for patients with bipolar depression. Forest Laboratories, Inc. Clinical Trials gov web-site. Acces. Nov 6 2012; http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01396447
38. Saphris (asenapine) [product information]. Merck & Co.; revised Oct 2012. Acces. Jan 11 2013; http://www.merck.com/product/ usa/pi_circulars/s/saphris/saphris_pi.pdf
39. Sokoloff P, Diaz J, Le Foll B et al. The dopamine D3-receptor: a therapeutic target for the treatment of neuropsychiatric disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 2006; 5: 25–43.
40. Stahl SM. Stahl's essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical application. 3nd ed. Cambridge University Press, 2008.
41. Starace A, Bose A, Wang Q et al. Cariprazine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: a double-blind, placebo-controlled, Phase III trial. Poster presentation NR9-42, American Psychiatric Association 165th Annual Meeting; May 5–9, 2012; Philadelphia, PA.
42. Volavka J, Citrome L. Oral antipsychotics for the treatment of schizophrenia: heterogeneity in efficacy and tolerability should drive decision-making. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 1917–28.
43. Zimnisky R, Chang G, Gyertyán I et al. Cariprazine, a dopamine D3-receptor-preferring partial agonist, blocks phencyclidine-induced impairments of working memory, attention set-shifting, and recognition memory in the mouse. Psychopharmacol (Berl) 2012.
44. Calabrese R, Keck JPE, Lu K et al. Efficacy and safety of low- and high-dose cariprazine in patients with acute mania associated with bipolar I disorder. APA Abstract Book, 166th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. 18–22 May 2013. San Francisco, CA; p. 152.
45. Zukin S, Kane J, Cutler AJ et al. Efficacy and safety of cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: A phase III, international, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacol 2012; 38: 319.
46. Cutler AJ, Mokliatchouk O, Laszlovszky I et al. Cariprazine in acute exacerbation of schizophrenia: A fixed-dose phase III, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. APA Abstract Book, 166th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. 18–22 May 2013. San Francisco, CA; p. 210.
47. Bose A, Starace K, Lu J et al. Cariprazine in the treatment of acute mania in bipolar disorder: A double-blind, placebo-controlled, phase III trial. 16th Annual Meeting of College of Psychiatric and Neurologic Pharmacists. 21–24 Apr 2013. Colorado Springs, CO.
48. Ketter TA, Sachs GS, Lu K et al. Long-term safety and tolerability of open-label cariprazine in patients with bipolar I disorder. APA Abstract Book, 166th Annual Meeting of the American Psychiatric Association. 18–22 May 2013. San Francisco, CA; p. 163–4.
49. Ahuja S, Bose A, Lu K et al. A multicenter, randomized, double-blind trial to evaluate the effect of cariprazine in bipolar depression. Conference of the International Society for CNS Clinical Trials and Methodology 3–4 Oct 2011. Amelia Island, FL.
50. Durgam S, Bose A, Starace A et al. An evaluation of the safety and efficacy of cariprazine in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a phase II, randomized clinical trial. Schizophr Res 2014; 152: 450–7.
Количество просмотров: 2655
Предыдущая статьяТерминологические проблемы общей психопатологии
Следующая статьяКлинические аспекты применения препарата Аксамон в терапии деменций

Поделиться ссылкой на выделенное