Злокачественный нейролептический синдром при терапии атипичными нейролептиками (обзор литературных данных) №02 2017

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Злокачественный нейролептический синдром при терапии атипичными нейролептиками (обзор литературных данных)

Номера страниц в выпуске:24-26
Для цитированияСкрыть список
Ю.Б.Барыльник, Н.В.Филиппова, А.А.Антонова, М.А.Гусева, М.С.Магомедова. Злокачественный нейролептический синдром при терапии атипичными нейролептиками (обзор литературных данных). Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2017; 02: 24-26
Злокачественный нейролептический синдром является чрезвычайно редким, но опасным осложнением нейролептической терапии. Тяжелая клиническая симптоматика и высокая летальность делают необходимым более тщательное изучение патогенетических механизмов и клинических вариантов развития данного расстройства. Особого внимание заслуживает изучение злокачественного нейролептического синдрома в фокусе терапии атипичными антипсихотиками в связи с традиционным мнением об их относительной безопасности в отношении развития экстрапирамидной симптоматики, что и стало темой данного литературного обзора.
Ключевые слова: злокачественный нейролептический синдром, атипичные нейролептики.
Для цитирования: Барыльник Ю.Б., Филиппова Н.В., Антонова А.А. и др. Злокачественный нейролептический синдром при терапии атипичными нейролептиками (обзор литературных данных). Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (2): 24–26.



Neuroleptic malignant syndrome during therapy with atypical antipsychotics  (literature review)



Yu.B.Barylnik, N.V.Filippova, A.A.Antonova, M.A.Guseva, M.S.Magomedova
Saratov State Medical University named after V.I.Razumovsky of the Ministry of Health of the Russian Federation. 410012, Russian Federation, Saratov, ul. B.Kazach'ia, d. 112
natdoc@mail.ru

Neuroleptic malignant syndrome is an extremely rare but dangerous complication of neuroleptic therapy. Severe clinical symptoms and high mortality rate necessitates a careful study of pathogenetic mechanisms and clinical options for the development of this disorder. Particularly noteworthy study of neuroleptic malignant syndrome in focus therapy atypical antipsychotics due to traditional views on their relative safety in relation to the development of extrapyramidal symptoms, which was the focus of this literature review.
Key words: neuroleptic malignant syndrome, atypical antipsychotics.
For citation: Barylnik Yu.B., Filippova N.V., Antonova A.A. et al. Neuroleptic malignant syndrome during therapy with atypical antipsychotics (literature review). Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2017; 19 (2): 24–26.


Актуальность проблемы

Нейролептики являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в психиатрической практике. Тем не менее их применение нередко сопряжено с теми или иными побочными эффектами, в частности связанными с блокадой дофаминергических рецепторов. Одним из таких побочных эффектов, редким, но витально опасным, является злокачественный нейролептический синдром (ЗНС).
Впервые ЗНС был описан J.Delay и соавт. в 1960 г. у пациентов, получавших галоперидол, однако сообщения о сходной клинической симптоматике встречались примерно с 1965 г., вскоре после введения нейролептиков в клиническую практику [1].
Частота встречаемости ЗНС разнится. Так, с 1966 по 1997 г., когда наиболее широко применялись антипсихотики I поколения, частота развития ЗНС колебалась от 0,2 до 3,2% пациентов. По мере появления атипичных антипсихотиков частота встречаемости этого опасного осложнения снизилась, и в настоящее время ЗНС развивается лишь у 0,01–0,02% пациентов, получающих нейролептическую терапию [2]. В то же время смертность при возникновении ЗНС остается значительной и колеблется в зависимости от методов лечения от 3 до 38%, а по некоторым источникам – до 90% [3, 4].
В традиционном понимании ЗНС представлен тетрадой симптомов: изменениями психического состояния, мышечной ригидностью, гипертермией и вегетативными нарушениями. Мышечная ригидность – во всех ее проявлениях – один из наиболее важных клинических симптомов, который вкупе с другими возможными экстрапирамидными нарушениями встречается у подавляющего большинства пациентов и обычно является наиболее ранним симптомом заболевания. Большое значение имеют также лабораторные изменения показателей крови у пациентов с ЗНС. Так, значительную роль играет повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови вследствие рабдомиолиза. Этот показатель нельзя считать облигатным, однако его изменения наблюдаются у подавляющего большинства лиц с ЗНС [3, 5]. Б.Д.Цыганков выделял легкие, средние и тяжелые варианты течения ЗНС в зависимости от выраженности психических, метаболических и гомеостатических нарушений. Так, если при легкой степени тяжести экстрапирамидная симптоматика проявлялась единичными и быстро преходящими нарушениями, то при тяжелой форме мышечная ригидность достигала такого уровня, что сгибание или разгибание конечностей было невозможным даже при значительном усилии [6].
Несмотря на длительное исследование ЗНС, факторы риска этого расстройства остаются не до конца изученными. Известно, что данное осложнение может развиваться не только у пациентов психиатрического профиля, но и у неврологических больных, а также у здоровых лиц при применении препаратов, влияющих на дофаминергическую передачу. Отмечались случаи развития ЗНС в короткие сроки после увеличения дозы нейролептиков или резкого обрыва антипсихотической терапии [6]. Чаще всего ЗНС развивается при назначении препаратов с мощным инцизивным действием – галоперидола, трифтазина, тиопроперазина, однако в последние годы все чаще отмечаются случаи развития ЗНС и при использовании антипсихотиков II поколения, которые традиционно считаются относительно безопасными касательно экстрапирамидных побочных явлений [5, 7].
Антипсихотики II поколения, называемые также атипичными, обширно применяются в современной психиатрии и в особенности в детской практике, хотя сведения об их экстрапирамидных осложнениях достаточно скудные. Существует значительная неопределенность в отношении эпидемиологии «атипичного» ЗНС, особенностей его патофизиологических и клинических проявлений с учетом фармакодинамического профиля препаратов. Все это актуализирует необходимость освещения подобных вопросов в целях большей настороженности специалистов в отношении такого опасного нейролептического осложнения.

Патогенез ЗНС

Патогенетическое обоснование ЗНС может быть описано как каскадная дисрегуляция в нейрохимической и нейроэндокринной сферах, пусковым элементом которой является блокада дофаминергических рецепторов 2-го типа, особенно в нигростриарной области.
Как правило, ЗНС описывается как лекарственная идиосинкразия, что подразумевает непредсказуемость его наступления у пациента. Тем не менее может существовать индивидуальная уязвимость к развитию ЗНС, связанная с изменениями генов рецепторов нейромедиаторов [8].
Ряд авторов ставят под сомнение главную роль D2-рецепторов в патогенезе ЗНС, особенно в связи с тем, что это осложнение проявляется и при использовании таких атипичных антипсихотиков, как клозапин, арипипразол и амисульпирид. Клозапин и амисульпирид обладают слабым сродством к D2-рецепторам, а арипипразол даже действует как их частичный агонист [9].
В настоящее время получила широкое признание гипотеза о том, что помимо дофаминергических рецепторов в патофизиологии ЗНС важную роль могут играть серотонинергические и холинергические структуры, которые, как известно, принимают участие в регуляции экстрапирамидных двигательных функций, терморегуляции, мышечной активности и психического состояния.
Серотонинергические рецепторы, в частности, привлекают все большее внимание в последние годы в качестве возможных виновников ЗНС. Отчасти эта теория базируется на сходстве злокачественного нейролептического и серотонинового синдромов на клиническом уровне. Предполагается, что серотонинергические рецепторы отвечают за патогенез по крайней мере некоторых симптомов ЗНС. Некоторые атипичные нейролептики (арипипразол, кветиапин, клозапин) являются частичными агонистами 5-HT1A-серотониновых рецепторов, что способствует их стимуляции как таковой, обеспечивая развитие части клинической симптоматики, сходной с серотониновым синдромом. В то же время взаимодействие дофаминергической и серотонинергической системы приводит к нарушению гомеостаза как с типичными признаками ЗНС, так и с характеристиками нарушения серотонинового обмена [10, 11].
Помимо этого, ряд авторов предполагают, что длительная терапия атипичными нейролептиками может способствовать развитию дисбаланса в серотонинергических синапсах, приводя к сенсибилизации к препарату [12]. Сообщается также и о повышенном риске ЗНС у пациентов, получающих одновременно антипсихотики II поколения и антидепрессанты – ингибиторы обратного захвата серотонина. Избыток центрального серотонина, дополнительно ингибируя высвобождение дофамина, может способствовать увеличению риска развития ЗНС [13, 14].
Это обусловливает необходимость клинической настороженности в отношении комбинации атипичных препаратов и ингибиторов обратного захвата серотонина, в особенности если у пациента ранее имелась экстрапирамидная симптоматика при приеме нейролептиков.

Рассмотрим особенности проявлений ЗНС при назначении разных атипичных нейролептиков.

Оланзапин. Развитие ЗНС при приеме этого препарата в подавляющем большинстве случаев не отличается от классической клинической картины данного расстройства, хотя у ≈10% пациентов экстрапирамидная симптоматика и гипертермия присутствовали в стертой форме. Соматовегетативная дисфункция встречалась при оланзапининдуцированном ЗНС несколько чаще, чем при приеме других атипичных препаратов, хотя клиническая картина развивалась достаточно медленно. Так, от начала первых признаков ЗНС до развернутых проявлений в виде экстрапирамидной симптоматики и верификации диагноза проходило в среднем до пяти дней [15, 16]. Среди наиболее тяжелых последствий оланзапининдуцированного ЗНС отмечались серьезные неврологические нарушения, такие как гемиплегия, атаксия и судороги [17–19].
В целом ЗНС, вызванный приемом оланзапина, встречался достаточно редко. Однако у пациентов, принимающих его в комбинации с антидепрессантами или стабилизаторами настроения, он развивался несколько чаще, и клиническая картина его характеризовалась тяжелым течением и высокой летальностью [15].

Кветиапин. Чаще всего проявления ЗНС, вызванного приемом данного препарата, регистрировались у пожилых пациентов. Клинические проявления кветиапининдуцированного ЗНС характеризуются выраженной экстрапирамидной симптоматикой и вегетативными симптомами, такими как тахикардия, тахипноэ и лабильность артериального давления [16]. Последние симптомы могут быть обусловлены тем, что кветиапин ингибирует обратный захват норадреналина и является мощным антагонистом 
a-адренергических и гистаминовых рецепторов, а также серотонинергической активностью препарата [9]. Симптоматика ЗНС при приеме кветиапина развивалась достаточно равномерно – в среднем проходил один день от начала первых признаков до верификации диагноза [16].

Рисперидон. Рисперидониндуцированный ЗНС, напротив, чаще наблюдается у молодых пациентов, ранее не получавших нейролептики. Клинический профиль при данном варианте характеризуется выраженными экстрапирамидными нарушениями, значительной гипертермией и тяжелыми формами рабдомиолиза. Треть пациентов с рисперидониндуцированным ЗНС демонстрировали желудочно-кишечные осложнения, такие как рвота или диарея; в 17% была описана дисфагия [16]. Ранее этот симптом был описан как дозозависимый обратимый побочный эффект рисперидона [20].
Несмотря на более тяжелую симптоматику, рисперидон-индуцированный ЗНС хорошо отзывался на терапию высокими дозами противопаркинсонических препаратов, в значительной части случаев приводя к полному выздоровлению.

Арипипразол. Клинические проявления арипипразол-индуцированного ЗНС характеризуются тяжелой мышечной ригидностью и значительными нарушениями сознания, а также высокой частотой встречаемости тошноты и рвоты. Однако тахикардия, профузное потоотделение и тахипноэ регистрировались реже, нежели при приеме других препаратов II поколения. Несмотря на достаточную выраженность мышечной ригидности и другие экстрапирамидные симптомы, рабдомиолиз ассоциировался с более низкими концентрациями креатинфосфокиназы в крови. Все основные симптомы проявлялись достаточно быстро, иногда позволяя верифицировать диагноз в первый день [16]. Тяжесть и длительность ЗНС были ниже, чем при приеме других атипичных препаратов, что может быть связано с тем, что помимо D2-рецепторов арипипразол обладает сродством к D3- и D4-рецепторам.

Клозапин. Развитие клозапининдуцированного ЗНС характеризовалось быстрым наращиванием дозы нейролептика, а также случаями ЗНС в анамнезе, связанными с приемом других антипсихотических препаратов [21]. Достаточно быстро развивались серьезные вегетативные симптомы, тахикардия, тахипноэ и лабильность артериального давления, что может быть связано с высоким сродством клозапина к адренергическим рецепторам [22]. Повышение уровня креатинфосфокиназы и экстрапирамидная симптоматика появлялись с задержкой, и экстрапирамидные нарушения в целом были более редкими, что согласуется с более низкой аффинностью клозапина для D2-рецепторов [16]. Отмечалось, что экстрапирамидные симптомы появлялись сначала в виде тремора, только через несколько дней перерастая в мышечную ригидность, из-за чего состояние таких пациентов недооценивалось, что приводило к значительным показателям смертности [23].

Амисульпирид. Несмотря на то что препарат давно применяется в психиатрической практике, описано не так много случаев развития ЗНС при его приеме. Чаще всего это пациенты пожилого возраста, у которых ЗНС развился после повышения дозы препарата. Клиническая картина характеризовалась тяжелым изменением психического состояния, мышечной ригидностью и высоким уровнем креатинфосфокиназы крови [16]. В то же время вегетативные симптомы развивались значительно реже, возможно, из-за низкого сродства препарата к мускариновым, a-адренергическим, серотонинергическим и гистаминовым рецепторам [24].

Палиперидон. Препарат является основным активным метаболитом рисперидона и имеет сходное фармакодинамическое действие. Он оказывает антагонистическое действие, связываясь D2- и 5-HT2A-рецепторами [25]. Описано всего четыре случая развития ЗНС на фоне приема стандартных терапевтических доз палиперидона. Палиперидониндуцированный ЗНС характеризовался типичной клинической картиной, почти во всех случаях сопровождаясь изменениями психического статуса, мышечной ригидностью, гипертермией и профузным потоотделением [16].


Заключение

Разнообразные фармакодинамические профили антипсихотических препаратов II поколения демонстрируют некоторую неоднородность клинической симптоматики ЗНС, однако вряд ли приходится говорить о наличии его «атипичной» формы. Развитие перекрестных реакций при использовании антидепрессантов и различные клинико-диагностические варианты актуализируют необходимость изучения патогенетических основ ЗНС в целях более грамотной медицинской помощи пациентам с данным осложнением.


Сведения об авторах

Барыльник Юлия Борисовна – д-р мед. наук, зав. каф. психиатрии, наркологии, психотерапии и клин. психологии ФГБОУ ВО «СГМУ им. В.И.Разумовского»
Филиппова Наталья Валерьевна – канд. мед. наук, ассистент каф. психиатрии, наркологии, психотерапии и клин. психологии ФГБОУ ВО «СГМУ им. В.И.Разумовского». E-mail: natdoc@mail.ru
Антонова Анастасия Александровна – канд. мед. наук, ассистент каф. психиатрии, наркологии, психотерапии и клин. психологии ФГБОУ ВО «СГМУ им. В.И.Разумовского»
Гусева Мадина Ахмедовна – клин. ординатор каф. психиатрии, наркологии, психотерапии и клин. психологии ФГБОУ ВО «СГМУ 
им. В.И.Разумовского»
Магомедова Марина Сулеймановна – врач-интерн каф. психиатрии, наркологии, психотерапии и клин. психологии ФГБОУ ВО «СГМУ им. В.И.Разумовского»
Список исп. литературыСкрыть список
1. Delay J, Deniker P. Drug-induced extrapyramidal syndromes. Handbook Clinl Neurol 1968; 6: 248–66.
2. Berman BD. Neuroleptic Malignant Syndrome. A Review for Neurohospitalists. Neurohospitalist 2011; 1 (1): 41–7.
3. Волков В.П. Злокачественный нейролептический синдром (обзор современной иностранной литературы). Психиатрия и психофармакотерапия. 2010; 6: 28–34. / Volkov V.P. Zlokachestvennyi neirolepticheskii sindrom (obzor sovremennoi inostrannoi literatury). Psychiatry and Psy-chopharmacotherapy. 2010; 6: 28–34. [in Russian]
4. Modi S, Dharaiya D, Schultz L, Varelas P. Neuroleptic malignant syndrome: Complications, outcomes, and mortality. Neurocritical Care 2016; 24 (1): 97–103.
5. Малин Д.И., Козырев В.Н., Недува А.А., Равилов Р.С. Злокачественный нейролептический синдром: критерии диагностики и принципы терапии. Соц. и клин. психиатрия. 1997; 7 (1): 76–81. / Malin D.I., Kozyrev V.N., Neduva A.A., Ravilov R.S. Zlokachestvennyi neirolepticheskii sindrom: kriterii diagnostiki i printsipy terapii. Sots. i klin. psikhiatriia. 1997; 7 (1): 76–81. [in Russian]
6. Цыганков Б.Д. Клинико-патогенетические закономерности развития фебрильных приступов шизофрении и система их терапии. М.: Медицина, 1997; с. 56–82. / Tsygankov B.D. Kliniko-patogeneticheskie zakonomernosti razvitiia febril'nykh pristupov shizofrenii i sistema ikh terapii. M.: Meditsina, 1997; s. 56–82. [in Russian]
7. Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Т. Анализ эффективности и безопасности современных и классических антипсихотических препаратов. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2010; 110 (9): 64–70. / Tsygankov B.D., Agasarian E.T. Analiz effektivnosti i bezopasnosti sovremennykh i klassicheskikh antipsikhoticheskikh preparatov. Zhurn. nevrologii i psikhiatrii im. S.S.Korsakova. 2010; 110 (9): 64–70. [in Russian]
8. Ochi S, Kawasoe K, Abe M et al. A case study: neuroleptic malignant syndrome with risperidone and CYP2D6 gene variation. General Hospital Psychiatry 2011; 33 (6): 640.
9. Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M et al. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia. CNS Drugs 2006; 20 (5): 389–409.
10. Odagaki Y. Atypical neuroleptic malignant syndrome or serotonin toxicity associated with atypical antipsychotics? Cur Drug Safety 2009; 4 (1): 84–93.
11. Perry PJ, Wilborn CA. Serotonin syndrome vs neuroleptic malignant syndrome: a contrast of causes, diagnoses, and management. Ann Clin Psychiatry 2012; 24 (2): 155–62.
12. Monte AA, Waksman JC. Chronic olanzapine, serotonin receptors, and subsequent serotonin toxicity. J Clin Psychopharmacology 2010; 30 (5): 628–9.
13. Stevens DL. Association between selective serotonin-reuptake inhibitors, second-generation antipsychotics, and neuroleptic malignant syndrome. Ann Pharmacotherapy 2008; 42 (9): 1290–7.
14. Uguz F, Sonmez EÖ. Neuroleptic malignant syndrome following combination of sertraline and paroxetine: a case report. General Hospital Psychiatry 2013; 35 (3): 327.
15. Biswas PN, Wilton LV, Pearce GL et al. The pharmacovigilance of olanzapine: results of a post-marketing surveillance study on 8858 patients in England.
J Psychopharmacology 2001; 15 (4): 265–71.
16. Murri MB, Bugliani M, Calcagno P et al. Second-generation antipsychotics and neuroleptic malignant syndrome: systematic review and case report analysis. Drugs R&D 2015; 15 (1): 45–62.
17. Johnson V, Bruxner G. Neuroleptic malignant syndrome associated with olanzapine. Australian New Zealand J Psychiatry 1998; 32 (6): 884–6.
18. Stanfield SC, Privette T. Neuroleptic malignant syndrome associated with olanzapine therapy: a case report. J Emergency Med 2000; 19 (4): 355–7.
19. Verma R, Junewar V, Rathaur BPS. An atypical case of neuroleptic malignant syndrome precipitated by valproate. BMJ Case Reports 2014; 2014: bcr2013202578.
20. Sico JJ, Patwa H. Risperidone-induced bulbar palsy-like syndrome. Dysphagia 2011; 26 (3): 340–3.
21. Gambassi G, Capurso S, Tarsitani P et al. Fatal neuroleptic malignant syndrome in a previously long-term user of clozapine following its reintroduction in combination with paroxetine. Aging Clin Experimental Res 2006; 18 (3): 266–70.
22. Jann MW, Grimsley SR, Gray EC, Chang WH. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of clozapine. Clin Pharmacokinetics 1993; 24 (2): 161–76.
23. Trollor JN, Chen X, Chitty K, Sachdev PS. Comparison of neuroleptic malignant syndrome induced by first-and second-generation antipsychotics. Brit J Psychiatry 2012; 201 (1): 52–6.
24. Perrault GH, Depoortere R, Morel E et al. Psychopharmacological profile of amisulpride: an antipsychotic drug with presynaptic D2/D3 dopamine receptor antagonist activity and limbic selectivity. J Pharmacol Experimental Ther 1997; 280 (1): 73–82.
25. Ястребов Д.В. Антипсихотическая терапия с использованием современных инъекционных препаратов длительного выведения. Клинико-фармакологические рекомендации по применению препарата Ксеплион. Рус. мед. журн. 2013; 30: 1610–6. / Iastrebov D.V. Antipsikhoticheskaia terapiia s ispol'zovaniem sovremennykh in"ektsionnykh preparatov dlitel'nogo vyvedeniia. Kliniko-farmakologicheskie rekomendatsii po primeneniiu preparata Kseplion. Rus. med. zhurn. 2013; 30: 1610–6. [in Russian]
Количество просмотров: 69
Предыдущая статьяОсобенности течения параноидной шизофрении и лабораторные маркеры крови
Следующая статьяПсихотический риск в юношеском возрасте