Нормотимики в России в современной клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного практического применения. №02 2020

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Нормотимики в России в современной клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного практического применения.

Номера страниц в выпуске:25-29
Для цитированияСкрыть список
К. А. Маслов. Нормотимики в России в современной клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного практического применения.. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2020; 02: 25-29
Резюме
В статье идет речь о положении дел с нормотимиками в клинической практике психиатрии в России в настоящее время. Освещены актуальные вопросы прикладного применения препаратов, их особенности и тактика назначения.
Ключевые слова: нормотимики, стабилизаторы настроения, нормотимические препараты, тимоизолептики, нормотимики в России, стабилизаторы настроения в России.
Для цитирования: К. А. Маслов. Нормотимики в России в современной клинической практике врача-психиатра. Вопросы прикладного практического применения. Психиатрия и психофармакотерапия им. П. Б. Ганнушкина. 2020; 02, стр. 25–29.

Mood stabilizer drugs and antimanic agents in Russia in modern clinical practice of the psychiatrist. Questions of applied practical application

K.A.Maslov

K.R. Evgrafov Mental Hospital.
440026, Russian Federation, Penza, ul. Lermontova, d. 28. skrembler@mail.ru

Abstract
In article there is a speech about a situation with mood stabilizer drugs and antimanic agents in clinical practice of psychiatry in Russia now. Relevant issues of applied use of these drugs, their features, appointment tactics.
Keywords: mood stabilizer drugs, antimanic agents, mood stabilizer drugs in Russia, antimanic agents in Russia.
For citation:  K.A Maslov. Mood stabilizer drugs and antimanic agents in Russia in modern clinical practice of the psychiatrist. Questions of applied practical application. Psychiatry and psychopharmacotherapy, 2020, 2, p. 25–29.

Введение

Нормотимики (стабилизаторы настроения, тимоизолептики) — группа препаратов, стабилизирующих патологические аффективные колебания (в основном депрессивный и маниакальный синдромы, или так называемые смешанные состояния, в меньшей степени агрессивность, раздражительность, импульсивность) при различных психических расстройствах. В основном это касается расстройств биполярного типа (биполярное аффективное расстройство, большое депрессивное расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство, шизоаффективное расстройство и др.). Согласно международной анатомо-терапевтическо-химической классификации (далее — АТХ), рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), отдельной группы таких препаратов, как «нормотимики», не выделяют. Однако все они относятся к группе «N» (препараты для лечения заболеваний нервной системы), их представители принадлежат к разным подгруппам; литий из подгруппы N05AN (антипсихотические препараты) группы N05 «Психолептики» [1], вальпроевая кислота, карбамазепин, ламотриджин — из группы N03A («Противоэпилептические препараты»).
В странах Западной Европы и США указанные выше препараты называют стабилизаторами настроения (англ. «mood stabilizer», реже «antimanic agents»), в России для них общепринято название «нормотимики».
Из всех существующих и официально зарегистрированных к применению нормотимиков в России (по данным Государственного реестра лекарственных средств) [2] известно четыре препарата, не считая препаратов других групп (например, некоторые атипичные антипсихотики), поэтому далее речь пойдет исключительно о них.
Все перечисленные выше нормотимики имеют сходное действие, которое преимущественно направлено на натриевые каналы (в основном их блокаду) в мембранах нейронов центральной нервной системы (далее — ЦНС). Этим достигаются снижение высвобождения норадреналина [3], увеличение синтеза серотонина [3, 4, 5, 10, 11, 12], снижение нейротрансмиссии дофамина [6], увеличение уровня ГАМК [7–9], модуляция и снижение уровня глутамата [6], нейропластичные [15, 16] и нейропротекторные эффекты [6, 13, 14].

Краткая история нормотимиков

Первыми и основными представителями группы нормотимиков были известные с античных времен препараты лития, однако об их нормотимическом эффекте узнали только в XIX веке [17]. В современной клинической практике они используются с 1970 года [18], когда после запрета лития в 1949 г. он вновь вернулся в арсенал врачей. Практически параллельно с ним в клиническую практику входит противоэпилептический препарат карбамазепин (с 1962 года, а как нормотимик — с 1971 года) [19]. Затем пришел черед препаратов вальпроевой кислоты (в клинической практике с 1967 года, как нормотимик — с 1995 года) [20, 23]. Последним по времени и самым «молодым» нормотимиком в настоящее время является ламотриджин (в клинической практике с 1991 года, как нормотимик — с 2003 года) [21, 22].

Лечебные и побочные эффекты

Нормотимики обладают тремя основными терапевтическими эффектами, используемыми при лечении и профилактике расстройств биполярного спектра (согласно официально зарегистрированным в России показаниям) [2]:
1) лечение мании;
2) лечение депрессии;
3) профилактика развития аффективных нарушений.
Терапевтическая эффективность препаратов не исключает, однако, побочных эффектов и осложнений. Наиболее часто отмечаются интоксикация при приеме лития, выраженные реакции гиперчувствительности, аллергические реакции (кожная сыпь, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз — синдром Лайелла) при приеме ламотриджина, тератогенный эффект и влияние на печеночный метаболизм других лекарственных препаратов при приеме карбамазепина и вальпроевой кислоты.
Степень выраженности и соотношение лечебных и побочных эффектов между собой определяет спектр клинического применения препарата.
Основные клинически значимые проблемы применения нормотимиков и тактика их профилактики и коррекции представлены в Табл. 1.
В настоящее время в России (по некоторым оценкам) [24–26] из группы нормотимиков в клинической практике наиболее популярны (в порядке убывания): карбамазепин и вальпроевая кислота, ламотриджин (почти в 2–4 раза реже) и препараты лития (более чем в 30–40 раз реже). Вероятнее всего, такая разница связана с тем, что первые два препарата широко используются в терапии эпилепсии.
Для сравнения, в настоящее время в США (по некоторым оценкам) [27] в клинической практике из группы нормотимиков наиболее популярны (в порядке убывания): ламотриджин, вальпроевая кислота (почти в 2 раза реже ламотриджина), карбамазепин (более чем в 3 раза реже), препараты лития (более чем в 4 раза реже).
Screenshot_13.jpg

Классификации нормотимиков

Поскольку в АТХ не выделяют отдельной группы нормотимиков, а все существующие препараты принадлежат к разным АТХ, то представляется логичным и обоснованным существование классификации по преимущественному профилю действия (Табл. 2). 
Необходимо также отметить такой важный фармакокинетический параметр нормотимиков, как продолжительность действия (период полувыведения препарата и его активных метаболитов) [2], представленный в Табл. 3.
В России препараты карбамазепина и вальпроевой кислоты имеют пролонгированные лекарственные формы.
Преимущества, недостатки и оптимальная тактика применения нормотимиков представлены в Табл. 4.
В отличие от анксиолитиков, антидепрессантов и антипсихотиков, в группе нормотимиков отсутствует понятие «эквивалента» [28–30] в связи с отсутствием качественных исследований по этому вопросу. По мнению некоторых специалистов, среднетерапевтические дозировки препаратов эквивалентны между собой по заявленным показаниям.

Препараты других групп, обладающие нормотимическим эффектом
В России в современной клинической практике для лечения и профилактики расстройств биполярного спектра психиатры применяют, помимо нормотимиков, и некоторые атипичные антипсихотики: оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипрасидон, арипипразол, луразидон [2, 23, 31]. Кроме того, используют и некоторые типичные антипсихотики [2] (что менее предпочтительно), однако этот вопрос не рассматривается в рамках данной статьи. Приводятся также данные о применении гормонов щитовидной железы (трийодтиронин, L-тироксин) [32–34], однако в России эти препараты не показаны при перечисленных расстройствах.
Screenshot_14.jpg
Screenshot_15.jpg

Тактика применения

С учетом официально зарегистрированных инструкций по применению лекарственных препаратов [2] в российской клинической практике рекомендуют следующие тактики применения нормотимиков.
Амбулаторная тактика. Нормотимики могут использоваться:
а) для лечения и профилактики расстройств аффективного спектра в качестве базового препарата, рассчитанного на длительный прием (начинают с малых доз, постепенно увеличивая их до среднетерапевтических), а также в составе комплексной терапии при сопутствующей психиатрической патологии (анксиолитики, антидепрессанты, антипсихотики) при необходимости;
б) для усиления (аугментации) базовой терапии (антидепрессивной, антипсихотической, противотревожной и др.) при различных расстройствах, в структуре которых имеются значимые аффективные нарушения (начинают с малых доз нормотимика, постепенно увеличивая их до среднетерапевтических).
Стационарная тактика. Позволяет быстро купировать выраженную симптоматику (маниакальную, депрессивную, смешанную) при расстройствах преимущественно биполярного спектра. Нормотимики назначают в среднетерапевтических дозах или несколько превышающих их в качестве базовой терапии на длительный срок, дополняя их лекарственными препаратами других групп (анксиолитики, антипсихотики, антидепрессанты и др.). Усиливая, таким образом, воздействие на психопатологическую симптоматику, в последующем сначала снижают их дозировку, а по мере стабилизации состояния, при возможности, отменяют.
Необходимо отметить, что при расстройствах биполярного спектра после стабилизации состояния и достижения медикаментозной ремиссии (как при амбулаторном, так и при стационарном лечении).
Зарегистрированные в России в настоящее время препараты с нормотимической активностью представлены в Табл. 5 (за исключением торговых наименований формы «МНН», «МНН — фирма-производитель» или особенностей лекарственной формы) непонятно, что под этим подразумевается [2].
Помимо группы препарата, для клинической практики имеют значение его цена и доступность (законодательное регулирование выписки препарата, политика аптечных сетей). Эти параметры в значительной степени подвержены изменениям (изменение цен, законодательная практика национальной системы здравоохранения), поэтому окончательное решение о назначении того или иного препарата принимает лечащий врач с учетом показаний, противопоказаний, клинического профиля препарата, его фармакодинамики, фармакокинетики, индивидуальных особенностей пациента и указанных выше факторов.
При назначении нормотимика необходимо принимать во внимание возрастные ограничения препарата, его влияние на управление транспортными средствами и деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, а также возможность применения при беременности и лактации в соответствии с официальными инструкциями к лекарственным средствам* (Табл. 6*) [2].
Screenshot_16.jpg
Screenshot_17.jpg

Заключение

Нормотимики, появившиеся сравнительно позже других групп психотропных препаратов, после начала «психофармакологической эры», тем не менее, прочно заняли свое место в психиатрической практике и сейчас представляют собой мощный терапевтический инструмент в базовой патогенетической терапии и профилактике расстройств биполярного спектра. Их терапевтическая эффективность доказана, что даже с учетом побочных эффектов позволяет широко использовать эти препараты в современной психиатрической практике. Почти все они включены в «Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств» [35], и как в России, так и во всем мире имеют высокий потенциал при лечении пациентов с биполярными расстройствами, особенно с учетом распространенности и социальной значимости этого вида патологии.

Сведения об авторе: 
Маслов Константин Андреевич — врач-психиатр ГБУЗ «ОПБ им. К. Р. Евграфова» (г. Пенза), skrembler@mail.ru
Список исп. литературыСкрыть список
1. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology [Electronic resource]. URL: http://www.whocc.no. (access date: 17.11.2019).
2. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru. (Дата обращения: 17.11.2019.) / Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv [Elektronnyj resurs]. URL: http://grls.rosminzdrav.ru. (Data obrashcheniya: 17.11.2019) [in Russian].
3. Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill Professional, 2010.
4. Massot O, Rousselle JC, Fillion MP et al. 5-HT1B Receptors: A Novel Target for Lithium: Possible Involvement in Mood Disorders. Neuropsychopharmacology. 1999 Oct; 21 (4): 530–41.
5. Scheuch K, Höltje M, Budde H et al. Lithium modulates tryptophan hydroxylase 2 gene expression and serotonin release in primary cultures of serotonergic raphe neurons. Brain research. 2010 Jan 11; 1307: 14–21.
6. Malhi GS, Tanious M, Das P et al. Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder. Current understanding. CNS Drugs. 2013 Feb; 27 (2): 135–53.
7. Brunello N, Tascedda F. Cellular mechanisms and second messengers: Relevance to the psychopharmacology of bipolar disorders. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 2003 Jun; 6 (2): 181–9.
8. Malhi GS, Masson M, Bellivier F. The Science and Practice of Lithium Therapy. Switzerland: Springer International Publishing. 2017. P. 61.
9. Granger P, Biton B, Faure C et al. Modulation of the gamma-aminobutyric acid type A receptor by the antiepileptic drugs carbamazepine and phenytoin. Molecular Pharmacology. 1995 Jun; 47 (6): 1189–96.
10. Dailey JW, Reith ME, Steidley KR et al. Carbamazepine-induced release of serotonin from rat hippocampus in vitro. Epilepsia. 1998 Oct; 39 (10): 1054–63.
11. Dailey JW, Reith ME, Yan QS et al. Carbamazepine increases extracellular serotonin concentration: lack of antagonism by tetrodotoxin or zero Ca2+. European Journal of Pharmacology. 1997 Jun 11; 328 (2-3): 153–62.
12. Kawata Y, Okada M, Murakami T et al. Pharmacological discrimination between effects of carbamazepine on hippocampal basal, Ca(2+)- and K(+)-evoked serotonin release. British Journal of Pharmacology. 2001 Jun; 133 (4): 557–67.
13. Kay HY, Greene DL, Kang S et al. M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid. The Journal of Clinical Investigation. 2015 Oct 1; 125 (10): 3904–14.
14. Chang P, Walker MC, Williams RS. Seizure-induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure-activity and is rescued by valproic acid. Neurobiology of Disease. 2014 Feb; 62: 296–306.
15. Kostrouchova M, Kostrouch Z, Kostrouchova M. Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways. Folia Biologica. 2007; 53 (2): 37–49.
16. Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG et al. Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder. Pharmacological Reviews. 2013 Jan 8; 65 (1): 105–42.
17. Cade JF. Lithium salts in the treatment of psyhotic excitement. The medical Journal of Australia. 1949; 10: 349.
18. Mitchell PB, Hadzi-Pavlovic D. Lithium treatment for bipolar disorder. Bulletin of the World Health Organization. 2000; 78 (4): 515–7.
19. Okuma T, Kishimoto A. A history of investigation on the mood stabilizing effect of carbamazepine in Japan. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 1998 Feb; 52 (1): 3–12.
20. Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience. CNS Drugs. 2002; 16 (10): 695–714.
21. Shorvon SD, Perucca E, Engel J. The Treatment of Epilepsy. 4th ed. John Wiley & Sons, Incorporated, 2015.
22. Raskin S, Teitelbaum A, Zislin J et al. Adjunctive lamotrigine as a possible mania inducer in bipolar patients. American Journal of Psychiatry. 2006 Jan; 163 (1): 159–60.
23. López-Muñoz F, Shen WW, D'Ocon P et al. A History of the Pharmacological Treatment of Bipolar Disorder. International Journal of Molecular Sciences. 2018 Jul 23; 19 (7): 15.
24. Регистр лекарственных средств России [Электронный ресурс]. URL: http://www.rlsnet.ru. (Дата обращения: 17.11.2019.) / Registr lekarstvennyh sredstv Rossii [Elektronnyj resurs]. URL: http://www.rlsnet.ru (Data obrashcheniya: 17.11.2019) [in Russian].
25. Рациональный выбор лекарств на основе индекса информационного спроса [Электронный ресурс]. Газета РЛС. 2008. № 3. URL: http://www.rlsnet.ru/news_295.htm. (Дата обращения: 17.11.2019.) / Racional'nyj vybor lekarstv na osnove indeksa informacionnogo sprosa [Elektronnyj resurs]. Gazeta RLS. 2008. №3. URL: http://www.rlsnet.ru/news_295.htm. (Data obrashcheniya: 17.11.2019) [in Russian].
26. Вышковский Г. Л. Методология оптимального выбора фаз маркетингового воздействия при медиапланировании. Реклама. Теория и практика. 2007. № 02 (20). / Vyshkovskij G.L. Metodologiya optimal'nogo vybora faz marketingovogo vozdejstviya pri mediaplanirovanii. Reklama. Teoriya i praktika. 2007. №02 (20) [in Russian].
27. Free U.S. Outpatient Drug Usage Statistics [Electronic resource]. ClinCalc DrugStats Database. URL: http://clincalc.com/DrugStats/. (access date: 17.11.2019).
28. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Под ред. А. Г. Чучалина, Ю. Б. Белоусова, С. П. Голицина и др. Выпуск XIV. М.: Человек и лекарство, 2013. / Federal'noe rukovodstvo po ispol'zovaniiu lekarstvennykh sredstv formuliarnaia sistema). Pod red. A.G.Chuchalina, Iu.B.Belousova, S.P.Golitsina i dr. Vypusk XIV. M.: Chelovek i lekarstvo, 2013 [in Russian].
29. Benzodiazepine Equivalency Table [Electronic resource]. Revised April 2007. URL: http://benzo.org.uk/bzequiv.htm. (access date: 17.11.2019).
30. Ashton H. Drug newsletter. Northern Regional Health Authority. Newcastle upon Tyne: Wolfson Unit of Clinical Pharmacology Royal Victoria Infirmary [Electronic resource]. 1985 April; 31. URL: http://benzo.org.uk/drcha.htm (access date: 17.11.2019).
31. Bowden CL. Atypical antipsychotic augmentation of mood stabilizer therapy in bipolar disorder. The Journal of Clinical Psychiatry. 2005; 66 Suppl 3: 12–19.
32. Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ et al. Current research on rapid cycling bipolar disorder and its treatment. Journal of Affective Disorders. 2001 Dec; 67 (1-3): 241–55.
33. Kahn DA, Sachs GS, Printz DJ et al. Medication treatment of bipolar disorder 2000: a summary of the expert consensus guidelines. Journal of Psychiatric Practice. 2000 Jul; 6 (4): 197–211.
34. Chakrabarti S. Thyroid functions and bipolar affective disorder. Journal of Thyroid Research. 2011; 306367:13.
35. WHO Model List of Essential Medicines 18th list (April 2013) (Final Amendments — October 2013) [Electronic resource]. URL: http://www.who.int/iris/bitstream/10665/93142/1/EML_18_eng.pdf. (access date: 17.11.2019).
Количество просмотров: 60
Предыдущая статьяКарипразин как социализирующий препарат при шизофрении (Обзор литературы)
Следующая статьяМемантин в жидкой форме при нейродегенеративных заболеваниях: факты и перспективы

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир