Нейрофизиологическое и психофизиологическое изучение терапии Афобазолом больных с тревожными расстройствами №03 2009

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Нейрофизиологическое и психофизиологическое изучение терапии Афобазолом больных с тревожными расстройствами

Номера страниц в выпуске:36-41
Для цитированияСкрыть список
В.К. Бочкарев, А.З. Файзуллаев, Р.Р. Барукаев . Нейрофизиологическое и психофизиологическое изучение терапии Афобазолом больных с тревожными расстройствами. Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2009; 03: 36-41

Лечение тревожных расстройств в значительной части случаев требует продолжительного применения анксиолитиков. Наиболее распространенные анксиолитики бензодиазепиновой структуры имеют ограничения по длительности применения в связи с развитием нежелательных побочных явлений (седация, миорелаксация, негативное влияние на когнитивные процессы) и формированием лекарственной зависимости и синдрома отмены. Новый отечественный препарат Афобазол, разработанный в НИИ фармакологии РАМН на основе оригинальной фармакогенетической концепции анксиолитического эффекта [10, 11], относится к группе так называемых селективных анксиолитиков и характеризуется отсутствием побочных эффектов, свойственных бензодиазепиновым транквилизаторам. Афобазол является производным 2меркаптобензимидазола и не относится к классу агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Его действие препятствует развитию связанных с тревогой мембранозависимых изменений в ГАМК-рецепторе, что повышает доступность соответствующего эндогенного лиганда. Действие препарата проявляется в виде сочетания анксиолитического и активирующего эффектов, не сопровождающихся гипноседативными эффектами. Седативное действие выявляется в дозах, в 40–50 раз превышающих ED50 для анксиолитического действия. При клиническом изучении Афобазола подтверждены экспериментальные данные об избирательности анксиолитического действия препарата в сочетании со стимулирующим компонентом при отсутствии седативного, миорелаксантного эффектов и негативного влияния на память и другие когнитивные функции [7, 12]. Сравнительные клинические исследования Афобазола показали его высокую эффективность при лечении тревожных расстройств, сопоставимую с таковой типичного бензодиазепинового анксиолитика диазепама, отсутствие значимых побочных эффектов, хорошую переносимость и отсутствие синдрома отмены при прекращении терапии [2, 3, 6, 8].

Установленные в эксперименте и при клиническом изучении свойства Афобазола свидетельствуют об адекватности его применения для длительного лечения больных с тревожными расстройствами. Несмотря на то что клинические показания к назначению анксиолитиков, в том числе и Афобазола, достаточно детально разработаны, проблема эффективности препарата и чувствительности/резистентности к терапии требует дальнейшего изучения и поиска соответствующих маркеров. Это обусловлено множественностью и комплексностью факторов, определяющих чувствительность больных к действию препаратов, среди которых высока вероятность влияния биологических, которые в рамках клинических исследований не могут учитываться в полной мере. Особенно большое значение эта проблема приобретает при необходимости длительной терапии для решения вопроса ее отмены или продолжения. Опыт нейрофизиологического и психофизиологического изучения разных психотропных препаратов (анксиолитики, антидепрессанты, ноотропы), накопленный в отделе пограничной психиатрии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П.Сербского, свидетельствует о том, что соответствующие показатели, обнаруживая в ходе лечения выраженные изменения при высокой эффективности и их слабую реакцию или ее отсутствие при низкой, могут количественно отражать степень резистентности больных к терапии. На этой основе могут быть получены объективные неклинические показатели фармакореактивности больных, отражающие чувствительность к конкретным психотропным средствам и их прогностическую эффективность. Вероятно, что фармакореактивность, проявляющаяся в изменениях нейрофизиологических и психофизиологических показателей, является отражением фундаментального свойства мозга – его нейропластичности, которая интерпретируется как способность мозга к функциональной и структурной адаптации в условиях воздействия различных, в том числе фармакологических, факторов [1, 5, 13, 14]. Проведенное исследование Афобазола базировалось на выявленной ранее общей закономерности в динамике нейрофизиологических и психофизиологических показателей, предполагающей различие больных в плане фармакореактивности и связь показателей фармакореактивности с терапевтической чувствительностью/резистентностью к препарату.

Цель исследования – установить роль фактора терапевтической устойчивости в формировании динамики нейрофизиологических, психофизиологических и вегетологических показателей (биологических объективных показателей) в процессе длительного (42 дня) лечения Афобазолом больных с тревожными расстройствами.

Задачи исследования: а) анализ общего характера и направленности изменения показателей в процессе терапии Афобазолом; б) сравнительный анализ динамики показателей у больных с разной устойчивостью к терапии Афобазолом; в) выяснить роль выраженности изменения показателей как коррелята устойчивости к терапии.

Материалы и методы

Исследованы 13 больных с тревожными расстройствами в возрасте от 18 до 55 лет, наблюдавшихся клиницистами отдела пограничной психиатрии в процессе лечения Афобазолом и отобранных для терапии на основе клинических критериев. У больных отсутствовали выраженные изменения фоновой электроэнцефалограммы (ЭЭГ), включая очаговые, эпилептиформные и пароксизмальные, а также нарушения ритма сердца. Стандартизированная схема исследования больных включала следующие этапы: 1) фон до начала терапии после отмены психотропных препаратов на 7-е сутки; 2) через 1,5–2 ч после приема однократной дозы Афобазола 10 мг; 3) 7-е сутки терапии (30 мг/сут); 4) 21-е сутки терапии (30 мг/сут); 5) 42-е сутки терапии (30 или 60 мг/сут). Терапия Афобазолом проводилась с использованием суточной дозы препарата 30 мг внутрь, распределенной в течение дня на 3 приема по 10 мг. В случае малой эффективности лечения, определявшейся клиницистами после первых 3 нед, суточная доза повышалась до 60 мг (по 20 мг 3 раза). Факт повышения или сохранения исходной суточной дозы использовался в качестве критерия для разделения больных, соответственно, на устойчивых и чувствительных к действию Афобазола. Из 13 больных для анализа было оставлено 10 человек (2 мужчины и 8 женщин), прошедших все этапы обследования. Из них у 5 суточная доза не повышалась и у 5 повышалась, что явилось основанием для формирования 2 групп больных, соответственно, чувствительных и относительно устойчивых к терапии. В исследовании использовали метод количественной фармакоэлектроэнцефалографии (ФЭЭГ), комплекс психофизиологических тестов и вариационную пульсометрию на основе анализа R–R-кардиоинтервалов. В связи с высокой методической насыщенностью обследований при анализе влияния однократной дозы Афобазола использовалась только электроэнцефалографию как наиболее быстрый метод. На остальных этапах выполнялся весь комплекс методов. Регистрация ЭЭГ проводилась в состоянии бодрствующего покоя испытуемых монополярным способом от 16 электродов, расположенных по международной схеме 10–20 (О2-А2, Р4-А2, С4-А2, F4-А2, Fp2-A2, T6-A2, T4-A2, F8-A2, О1-А1, Р3-А1, С3-А1, F3-А1, Fp1-A1, T5-A1, T3-A1, F7A1). Запись осуществлялась при постоянной времени 0,3, фильтре высоких частот 70 Гц и режекторном фильтре 50 Гц, с частотой опроса сигнала 256. Продолжительность безартефактной записи, использующейся в дальнейшем анализе, составляла 120 с. Для всех отведений вычислялась с использованием быстрого Фурье-преобразования абсолютная мощность d-(1–3 Гц), θ-(4–7 Гц), a-(8–13 Гц), b1(14–20 Гц), b2-(21–30 Гц) и b3-(31–45 Гц) ритмов. Регистрацию и спектральный анализ ЭЭГ  проводили на компьютерном электроэнцефалографе Neurotravel-24D (Ates Medica). ФЭЭГ-изучение действия Афобазола проводилось на основе оценки динамики ритмов ЭЭГ на этапах терапии в целом по группе и в подгруппах больных со стандартной и повышенной дозой препарата. Психофизиологическое исследование проводилось с использованием компьютеризированного психофизиологического комплекса КПФК-99 производства ЗАО ВНИИМП-ВИТА. На базе комплекса оценивали показатели сенсомоторной активности – латентные периоды зрительномоторных реакций (мс); краткосрочной и оперативной памяти с определением ее продуктивности (количество правильных ответов) и временных параметров (среднего времени воспроизведения чисел и времени вычислений соответственно, в мс); внимания по тесту корректурной пробы с кольцами Ландольта с определением его объема (% правильных ответов, кроме выходящих по времени за 3) и концентрации (среднее время распознавания, мс). При вегетологическом исследовании использовался прибор ВНС-Спектр (Нейрософт), позволяющий анализировать вариабельность ритма сердца и ее динамику в процессе лечения. По данным 120–150 R–R-интервалов рассчитывались следующие показатели: средняя длительность интервалов (в мс), стандартное отклонение интервалов (в мс), коэффициент вариации, общая мощность R–R-спектра, отражающая суммарное регуляторное воздействие со стороны вегетативной системы на сердечныйритм, мощность низких частот спектра (0,04–0,15 Гц), связанных с активностью симпатического отдела вегетативной нервной системы, и мощность высоких частот спектра (0,15–0,40 Гц), отражающих активность парасимпатического отдела. Обработка данных всех методик осуществлялась по стандартной схеме с использованием программы дисперсионного анализа ANOVA для повторных событий при определении общегрупповых тенденций динамики показателей и ANOVA – при выяснении суммарных за период лечения изменений в подгруппах больных с разной чувствительностью к терапии.

Результаты исследования

Данные ЭЭГ

4-r1.jpg

Дисперсионный анализ ЭЭГ в процессе лечения с использованием схемы ритм – полушарие – отведение выявил достоверную динамику ритмов ЭЭГ, характеризующую их изменения под влиянием Афобазола (рис. 1). Изменения d-ритма проявлялись постепенным, нарастающим к 42-м суткам, ослаблением его мощности, θ-ритма – близкой тенденцией с выходом максимум на 21-е сутки терапии, a-ритма – первоначальным его усилением при воздействии однократной тестовой дозы с последующей противоположной реакцией на 7–42-е сутки лечения, b1ритма – увеличением мощности на тестовой дозе и ее dснижением при курсовом лечении, b2 и b3 – сходной для ритмов выраженной реакцией повышения мощности на тестовой дозе с возвратом мощности ритмов при последующем лечении, практически до уровня фона. Анализ зависимости изменений от полушария мозга и отведения не выявил достоверного влияния этих факторов (табл. 1), что свидетельствует о генерализованномхарактере реакций ЭЭГ.

4-t1.jpg

Полученные паттерны указывают на достаточно сложную общемозговую перестройку частотной структуры электрической активности мозга больных под влиянием терапии Афобазолом, схематизируя которую можно выделить ряд тенденций: а) постепенное ослабление для d- и θ-ритмов, б) первоначальное усиление с последующей противоположной реакцией для a- и b1-ритмов, в) кратковременное усиление в начале терапии для b2- и b3-ритмов. Учитывая данные ФЭЭГ о связи медленных ритмов (d, θ) с наличием у психотропных препаратов активирующих/седативных эффектов и об усиленииb-ритма как показателя действия типичных бензодиазепиновых анксиолитиков [4, 9, 15, 15, 16], можно сделать вывод о том, что у исследованных больных действие Афобазола проявилось транзиторным анксиолитическим и нарастающим в процессе терапии неспецифическим активирующим эффектом. Наличие тенденций с различающейся по времени динамикой позволяет характеризовать Афобазол как препарат, реализующий свое действие через несколько нейрофизиологических механизмов. Дисперсионный анализ с использованием схемы оценки суммарных за время терапии реакций ЭЭГ в подгруппах больных (изменения ритма) показал, что у больных с неменявшейся суточной дозой препарата по сравнению с повышенной общемозговые изменения ритмов выражены в большей степени (рис. 2). При этом для d-, θ-, a- и b1 ритмов выявлено снижение, для b2- и b3--ритмов – повышение мощности. Однако эти различия были статистически значимыми (p<0,05) только дляd-ритма. Анализ взаимодействия факторов подгруппы и отведения выявил роль локальных реакций ритмов в дифференциации подгрупп (рис. 3).

4-r2.jpg4-r3.jpg

У больных с повышенной дозой препарата основной общей для всех ритмов тенденцией являлась приблизительно равномерная по отведениям относительно слабая реакция. В то же время у больных со стандартной дозой обнаруживались достоверно отличающие эту подгруппу отчетливые пространственные пики реакций: для d-ритма – снижение в затылочных, лобных полюсных и правой задневисочной областях (O2, O1, Fp2, Fp1, T6), для θ-ритма – снижение в затылочных и правой задневисочной областях (O2, O1, T6), для a-ритма – снижение в затылочных областях (O2, O1, взаимодействие недостоверно), для b1-ритма – также снижение в затылочных областях (O2, O1), для b2-ритма – повышение в лобных полюсных областях (Fp2, Fp1), для b3-ритма – повышение в лобных полюсных и средних височных отделах (Fp2, Fp1, T4, T3). Результаты анализа показали соответствие между клиническими оценками чувствительности/устойчивости к Афобазолу и показателями армакоэлектроэнцефалографической реактивности больных. Это соответствие проявлялось в том, что высокая чувствительность к терапии, несмотря на более низкую дозу препарата, сопровождалась выраженными реакциями ритмов ЭЭГ, в то время как низкая – их слабыми реакциями. При этом основное значение имеют не генерализованные (общемозговые) изменения ритмов, а их изменения в определенных корковых зонах – локальные реакции. В частности, типичное для действия бензодиазепиновых анксиолитиков усиление диапазона обнаруживается только в лобных полюсных отделах и характерно для чувствительных к Афобазолу больных.

Данные психофизиологического исследования

Дисперсионный анализ (ANOVA для повторных событий) выявил ряд общегрупповых достоверных тенденций динамики психофизиологических показателей в процессе терапии Афобазолом (рис. 4). Основная тенденция проявлялась постепенным сокращением времени выполнения тестов на краткосрочную и оперативную память, а также внимание. Сокращался также латентный период сенсомоторных реакций, но данная тенденция носила обратимый характер, ослабевая к 42-м суткам лечения. Показатели продуктивности памяти и внимания изменялись в процессе терапии недостоверно. Полученные данные свидетельствуют об активирующем влиянии Афобазола на когнитивные процессы, что проявляется преимущественно в скорости их протекания, без закономерного изменения собственно функции запоминания и внимания. Суммарные эффекты Афобазола, вычисленные в подгруппах больных за весь период терапии, обнаружили более выраженные, однако недостоверные тенденции сокращения времени выполнения тестов на краткосрочную и оперативную память и уменьшения латентных периодов сенсомоторной реакции у больных со стандартной дозой препарата (табл. 2).

4-t2.jpg

В то же время эту подгруппу больных характеризовали статистически достоверные отличия, проявляющиеся увеличением доли правильных вычислений и правильных распознаваний колец Ландольта, т.е. повышением продуктивности оперативной памяти и внимания. В целом психофизиологическое исследование выявило в качестве ведущей тенденции действия Афобазола активационный эффект, который у чувствительных к препарату больных преобладал и сопровождался повышением продуктивности оперативной памяти и внимания.

Результаты исследования вегетативного тонуса

Анализ динамики показателей ритма сердца по всей группе больных не выявил закономерного достоверного влияния Афобазола на вегетативный тонус (рис. 5).

4-r4.jpg4-r5.jpg

Однако оценка суммарных за период терапии изменений в подгруппах больных с разным уровнем доз препарата показала, что у больных с меньшей дозой Афобазола отмечается увеличение стандартного отклонения и коэффициента вариации интервалов, общей мощности спектра и мощности его низких частот, в то время как у больных с повышенной дозой изменения этих показателей имеют противоположную направленность (табл. 3).

4-t3.jpg

Межгрупповые различия достигали 5% уровня значимости, за исключением показателя мощности низких частот, где они были близки к этому уровню (p=0,062). Характер выявленных изменений свидетельствовал о том, что у чувствительных к Афобазолу пациентов в процессе терапии возрастает уровень регуляторных влияний на ритм сердца, что проявляется увеличением вариабельности кардиоинтервалов и общей мощности спектра с вероятной активацией симпатического отдела вегетативной нервной системы. У больных со сниженной чувствительностью к препарату регуляторные тенденции носят противоположную направленность.

Заключение

Анализ курсовой продолжительной терапии Афобазолом с использованием комплекса инструментальных методов диагностики позволил установить, что действие препарата проявляется типичным для других анксиолитиков усилением b-ритма в начале лечения. В процессе терапевтического улучшения состояния больных нарастают изменения активационного характера, проявляющиеся снижением мощности d- и θ-ритмов, повышением скорости сенсомоторных реакций и выполнения тестов на память и внимание. Вегетативный тонус при этом не обнаруживает значимых изменений. Динамика изученных показателей существенно отличалась у больных со стандартной суточной дозой Афобазола 30 мг (чувствительные к терапии пациенты) и повышенной из-за недостаточного клинического эффекта до60 мг (пациенты со сниженной чувствительностью). Таким образом, клиническая чувствительность/устойчивость больных к препарату находит отражение в объективных биологических показателях. Общим коррелятом при этом является большая выраженность транквилизирующего компонента и активационных изменений показателей в 1-й подгруппе больных, чем во 2-й. По информационной значимости изученные показатели ранжируются следующим образом: данные ЭЭГ, данные психофизиологического тестирования (когнитивные процессы), показатели вегетативного тонуса. В данных ЭЭГ основное значение имеют локальные перестройки спектра, психофизиологических – характеристики оперативной памяти и внимания. Полученные результаты свидетельствуют о возможности инструментальной оценки и прогноза эффективности терапии Афобазолом на основе анализа фармакочувствительности больных по данным нейрофизиологического и психофизиологического исследований.

Список исп. литературыСкрыть список
1. Аведисова А.С. Нейропластичность и патогенез депрессии: новые данные. Психиат. и психофармакотер. 2004; 6 (6).
2. Аведисова А.С., Чахава В.О., Лесс Ю.Э., Малыгин Я.В. Новый анксиолитик «Афобазол» при терапии генерализованного тревожного расстройства (результаты сравнительного исследования с диазепамом). Психиат. и психофармакотер. 2006; 8 (3).
3. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В. Эффективность и переносимость терапии афобазолом. Психиат. и психофармакотер. 2007; 9 (3).
4. Бочкарев В.К. Количественная электроэнцефалография в исследованиях действия психотропных средств. Фарматека. 2007; 7(142):28–32.
5. Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность как один из аспектов патогенеза и терапии аффективных расстройств. Психиатрия и психофармакотерапия. 5(1).
6. Краснов В.Н., Вельтищев Д.Ю., Немцов А.В., Ивушкин А.А. Новые подходы к лечению стрессовых и тревожных расстройств: результаты многоцентрового исследования эффективности афобазола в психиатрической практике. Психиат. и психофармакотер. 2007;9 (4).
7. Незнамов Г.Г. Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Результаты клинического изучения селективного анксиолитика афобазол. Эксперимент и клин фармакол. 2001; 64 (2): 15–9.
8. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Чумаков Д.В. и др. Новый анксиолитик афобазол: результаты сравнительного клинического исследования с диазепамом при генерализованном тревожном расстройстве. Психиат. и психофармакотер. 2006;8 (4).
9. Незнамов Г.Г., Сюняков С.А., Бочкарев В.К., Телешова Е.С. Клинические данные о терапевтическом действии и эффективности феназепама. Клинико-электроэнцефалографическая характеристика феназепама. В кн.: Феназепам. 25 лет в медицинской практике. М.: Наука, 2007; 254–73.
10. Серединин С.Б. Воронина Т.А., Незнамов Г.Г. и др. Фармакогенетическая концепция анксиоселективного эффекта. М.: Вестн. РАМН, 1998; 11: 3–9.
11. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. М.: Медицинское информационное агентство, 2004.
12. Чумаков Д.В. Клинико-фармакологическая характеристика нового анксиолитика афобазола. Дис. … канд. мед. наук. М., 2004.
13. Aberg ND, Bryve KG, Isgaard J. Aspects of growth hormone and insulin-like growth factor-I related to neuroprotection, regeneration and functional plasticity in the adult brain. Scientific World Journal 2006; 6: 53–80.
14. Duman RS. Neural plasticity: consequences of stress and actions of antidepressant treatment. Dialog Clin Neurosci. 2004; 6 (2): 157–69.
15. Itil TM. Quantitative pharmaco-electroencephalography. Use of computerized cerebral biopotentials in psychotropic drug research. Psychotropic Drugs and the Human EEG. Modern Problems of Pharmacopsychiatry. Ed. Itil
T.M. Basel: Karger, 1974; 43–75.
16. Saletu B. Pharmacodynamics and EEG. Advances in Pharmaco-EEG. Ed. Krijzer F., Herrmann W.M. IPEG, 1996; 187–204.
Количество просмотров: 765
Предыдущая статьяАтипичные антипсихотики в лечении депрессивных нарушений
Следующая статьяКогнитивные и психотропные эффекты препарата Кортексин при лечении больных эпилепсией

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир