Тревожные и диссомнические депрессии: клиника, диагностика, терапия и эффективность препарата Рокона® (флувоксамин) №03 2019

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Тревожные и диссомнические депрессии: клиника, диагностика, терапия и эффективность препарата Рокона® (флувоксамин)

Номера страниц в выпуске:17-23
Для цитированияСкрыть список
Р.А. Беккер1, Ю.В. Быков2. Тревожные и диссомнические депрессии: клиника, диагностика, терапия и эффективность препарата Рокона® (флувоксамин). Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2019; 03: 17-23
Аннотация
Согласно статистике, тревожные и диссомнические депрессии (т.е. депрессивные расстройства, протекающие с выраженной тревогой и/или диссомнией в структуре депрессивного эпизода) являются одной из наиболее распространенных клинических форм депрессивных расстройств вообще. Эта форма депрессии встречается более чем у 1/2 от общего числа депрессивных больных. Между тем депрессивные расстройства сами по себе (во всех их клинических формах) являются одной из важнейших и наиболее распространенных медицинских проблем, затрагивая, согласно современным данным, не менее 15% общей популяции хотя бы один раз в жизни. Часто встречается в клинической практике также коморбидность депрессивных расстройств с различными тревожными расстройствами и/или с первичными диссомническими расстройствами, иногда – с несколькими сразу. В общесоматической и неврологической практике часто встречается так называемое тревожно-депрессивное расстройство (ТДР) – диагностическая категория, введенная в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра специально для применения неврологами и врачами общей практики. Лечение тревожных и диссомнических депрессий, депрессий, осложненных коморбидностью с теми или иными тревожными расстройствами или диссомническими расстройствами, и ТДР часто представляет значительные трудности. Большое значение в успехе лечения этих форм депрессий имеет как можно более раннее купирование симптомов не только депрессии, но и тревоги, бессонницы, возбуждения, даже в первую очередь купирование именно их. Один из путей достижения этого – правильный выбор антидепрессанта. Флувоксамин отличается от других антидепрессантов своей группы весьма выраженными анксиолитическими свойствами и сильным нормализующим влиянием на сон. Эти особенности клинического профиля флувоксамина связывают с его s-рецепторными свойствами и влиянием на обмен мелатонина и нейростероидов. В данной статье мы детально рассматриваем проблематику тревожных и диссомнических депрессий, а затем – доказательную базу для применения флувоксамина при этих формах депрессий.
Ключевые слова: Рокона, флувоксамин, мелатонин, аллопрегнанолон, нейростероид, s-рецептор, депрессивные расстройства, тревожные расстройства, тревожная депрессия, тревожно-депрессивное расстройство, диссомния.
Для цитирования: Беккер Р.А., Быков Ю.В. Тревожные и диссомнические депрессии: клиника, диагностика, терапия и эффективность в ней препарата Рокона® (флувоксамин). Психиатрия и психофармакотерапия. 2019; 21 (3): 17–23.

Anxious and dyssomnic depressive disorders: distinctive clinical features, diagnosis, therapy and Rocona® (fluvoxamine) efficacy

R.A. Bekker1, Yu.V. Bykov2
1David Ben-Gurion University in Negev, Be’er-Sheva, Israel;
2Stavropol State Medical University, Stavropol, Russia yubykov@gmail.com

Abstract
According to statistical data, anxious and dyssomnic depressions (that is, depressive disorders with severe anxiety and / or dyssomnia during depressive episode) are one of the most common clinical forms of depressive disorders in general. This form of depression occurs in more than half of all depressed patients. Meanwhile, depressive disorders in general are one of the most important and most common medical problems. Modern statistical data suggests that major depression affects at least 15% of the whole population at least once in their lifetime. Very common in real-word clinical practice is also a comorbidity of depressive disorders with various anxiety disorders and/or with primary dyssomnias, sometimes with several forms of them at once. In general medical and neurological practice, the so-called “anxious-depressive disorder” is often encountered. It is a diagnostic category introduced in ICD-10 specifically for use by neurologists and general medical practitioners. Treatment of anxious and dyssomnic depressions, of depressions complicated by comorbidity with anxiety or dissomnic disorders, and of “anxious-depressive disorder” often presents significant clinical difficulties. For success in the treatment of these forms of depression, the rapid relief of anxiety, dyssomnia and/or agitation is even more important than rapidity of relieving depressive mood itself. One of the important ways to achieve this goal is to choose the right antidepressant. Fluvoxamine differs from other antidepressants in its pharmacological class by its very pronounced anxiolytic properties and its strong normalizing effect on sleep. These clinical features of fluvoxamine are believed to be due to its s-receptor properties and its effect on the metabolism of melatonin and neurosteroids. In this article, we introduce the reader to the problem of anxious and dyssomnic depressive disorders in general. Then we thoroughly review the existing evidence base for the use of fluvoxamine in the treatment of such depressive disorders.
Key words: Rocona, fluvoxamine, melatonin, allopregnanolone, neurosteroid, sigma receptor, major depressive disorder, anxiety disorders, anxious depression, anxious-depressive disorder, insomnia.
For citation: Bekker R.A., Bykov Yu.V. Anxious and dyssomnic depressive disorders: distinctive clinical features, diagnosis, therapy and Rocona® (fluvoxamine) efficacy. Psychiatry and Psychopharmacotherapy. 2019; 21 (3): 17–23.

Клинические особенности тревожных и диссомнических депрессий

Пациенты с тревожными и диссомническими депрессиями имеют особую, специфическую клиническую симптоматику, которая образует отдельный, целостный клинический синдром, называемый тревожно-депрессивным синдромом. В нем депрессия, тревога и нарушения сна тесно спаяны и составляют единое целое (W. Katon, P. Roy-Byrne, 1991; R. Kessler и соавт., 1994; D. Ionescu и соавт., 2013).
В психиатрической литературе принято квалифицировать депрессии, которые сопровождаются выраженным внутренним напряжением или дискомфортом, тревогой, беспокойством, страхом и/или психомоторным возбуждением (ажитацией), выраженной бессонницей, именно как тревожные депрессии. Согласно же определению, данному в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), смешанное тревожно-депрессивное расстройство (ТДР) характеризуется как «сочетание депрессивных предчувствий надвигающейся катастрофы с тревогой, страхами и различными телесными ощущениями, чаще всего отражающими тревожность, выраженными в разной степени, в том числе сопровождающееся как минимум несколькими характерными вегетативными симптомами (такими как тремор, ощущение сердцебиения, абдоминальный дискомфорт), наблюдающееся преимущественно в общемедицинской практике или в общей популяции» (WHO, 1992).
По данным ряда исследователей, тревожные и диссомнические депрессии характеризуются в среднем большей тяжестью депрессивной симптоматики, а также более высокой скоростью нарастания тяжести симптоматики по мере развертывания депрессивного эпизода по сравнению с «классическим» большим депрессивным расстройством (БДР), не отягощенным выраженной тревогой и/или выраженной диссомнией (P. Clayton и соавт., 1991; R. Joffe и соавт., 1993; G. Tollefson и соавт., 1994; M. Fava и соавт., 2007; C. Lin и соавт., 2014).
Также достаточно давно известно, что тревожные и диссомнические депрессии характеризуются меньшей стабильностью и меньшей продолжительностью ремиссий, чем «классическое» БДР без отягощения коморбидной тревожностью или тяжелой диссомнией. Более того, у пациентов с БДР без остаточных тревожных или диссомнических симптомов в состоянии ремиссии продолжительность ремиссии значительно выше, а риск рецидива в ближайшее время – значительно ниже, чем у пациентов с БДР, у которых в состоянии ремиссии сохраняются резидуальные (остаточные) проявления тревожности и/или нарушений сна, хотя бы подпорогового, субклинического уровня (A. Flint, S. Rifat, 1997).
Показано, что у пациентов с тревожными и диссомническими депрессиями наблюдаются более частые эпизоды (рецидивы) БДР, а также более высокая частота суицидальных попыток, по сравнению с пациентами с «классическим» БДР без выраженной коморбидной тревоги и/или диссомнии (M. Fava и соавт., 2004, 2006; H. Seo и соавт., 2011; D. Ionescu и соавт., 2013; C. Lin и соавт., 2014). Это не вызывает особого удивления с учетом того, что большинство суицидальных попыток совершается поздним вечером, ночью или ранним утром на фоне обострения тревоги, психомоторного возбуждения или тяжелой бессонницы (S. Stahl, 2013).
У пациентов с тревожными и диссомническими депрессиями наблюдаются более высокая частота коморбидных соматических патологий (например, ожирения, сахарного диабета 2-го типа, метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний), более выраженная депрессивная и тревожная симптоматика, более существенная инвалидизация и нарушение социального функционирования, более выраженная тенденция к хронизации заболевания и худший в среднем прогноз, как по сравнению с пациентами с «классическим» БДР без отягощения выраженной тревогой и/или диссомнией, так и по сравнению с пациентами с первичным тревожным расстройством (ТР) или с первичным диссомническим расстройством без отягощения коморбидной депрессией (Devane и соавт., 2005; Bystritsky и соавт., 2008; M. Fava и соавт., 2008; C. Lin и соавт., 2014).
Кроме того, также показано, что тревожные и диссомнические депрессии ассоциируются с более выраженным нарушением когнитивного функционирования больных, чем депрессии без отягощения выраженной тревогой и/или диссомнией (G. Alexopoulos и соавт., 1997; M. Austin и соавт., 2001; H. González и соавт., 2012).
Тревожно-депрессивные и диссомнические расстройства оказывают негативное влияние на общее качество жизни пациентов и значительно ухудшают их физическую, психологическую, социальную и профессиональную адаптацию (D. Katerndahl, J. Realini, 1997).
Тревожные и диссомнические депрессии также имеют более выраженную тенденцию к соматизации (к присоединению соматовегетативных и алгических симптомов), а также к осложнению развитием синдрома деперсонализации-дереализации (ДП/ДР), чем «классическое» БДР, не осложненное коморбидностью с выраженной тревогой и/или диссомнией (P. Clayton и соавт., 1991).
Последнее не должно вызывать особого удивления, так как давно и хорошо известно, что синдром ДП/ДР гораздо теснее спаян и гораздо сильнее коррелирует с тревогой, страхом, внутренним напряжением, беспокойством или паникой, а также с нарушениями сна, чем с депрессией, пониженным настроением, тоской или подавленностью (M. Sierra, 2012).
Все эти различия означают, что БДР с выраженной коморбидной тревогой и/или диссомнией, по всей вероятности, является более тяжелой формой БДР, чем «классическое» БДР, не осложненное этими явлениями. Еще более важно то, что значительная степень «перекрытия» симптомов тревожности, депрессии, ДП/ДР и диссомнических расстройств затрудняет для практического врача диагностику и дифференциальную диагностику состояния, а также понимание того, какое из этих расстройств является «первичным», а какое – «вторичным» у конкретного пациента. Такая коморбидность затрудняет и лечение этих расстройств (J. Coplan и соавт., 2015).
По мнению таких видных экспертов по аффективной патологии, как M. Fava и G. Papakostas, исследования систематически показывают, что тревожные и диссомнические депрессии действительно могут представлять собой особую, более тяжелую форму заболевания, чем «классическое» БДР, не осложненное коморбидностью с выраженной тревогой и/или диссомнией. Они указывают, что тревожные и диссомнические депрессии имеют особый клинический профиль (M. Fava и соавт., 2004, 2006, 2008; G. Papakostas и соавт., 2010).
По данным этих авторов, клинический профиль тревожных и диссомнических депрессий включает в себя в среднем бóльшую продолжительность текущего депрессивного эпизода, более выраженную тенденцию к затяжному, хроническому течению заболевания, меньшую стабильность достигаемого при лечении терапевтического эффекта или ремиссии, более выраженную тенденцию к рецидивам и обострениям симптоматики, более высокий средний уровень тяжести депрессивной симптоматики, более низкую в среднем эффективность лечения и бóльшую склонность к формированию терапевтической резистентности (M. Fava и соавт., 2004, 2006, 2008; G. Papakostas и соавт., 2010).
Клинические критерии тревожной депрессии по DSM-IV (по D. Ionescu и соавт., 2013):
1. Постоянные или периодические периоды дисфоричес-кого настроения продолжительностью не менее 1 мес.
2. Дисфорическое настроение длится по крайней мере 
1 мес и имеет 4 и более из следующих симптомов:
• снижение концентрации и умственной деятельности;
• нарушение сна (трудности засыпания или беспокойный неудовлетворительный сон);
• усталость или снижение энергичности;
• раздражительность;
• беспокойство;
• повышенная ранимость со слезливостью;
• сверхнастороженность;
• пессимистическое видение будущего;
• низкая самооценка или чувство собственной никчемности.
3. Симптомы вызывают значительное ухудшение в социальных, профессиональных или других важных областях функционирования пациента.
4. Симптомы не являются следствием прямых физиологических эффектов препаратов или общего медицинского состояния (соматическая патология).
5. Другие критерии:
• клинические критерии никогда не соответствуют БДР, дистимии, паническому расстройству или генерализованному тревожному расстройству (ГТР);
• клинические критерии не соответствуют по выраженности классической депрессии или ГТР;
• симптомы редко коморбидны с другой психической патологией.

Теоретические предпосылки для предпочтения именно флувоксамина при лечении тревожных и диссомнических депрессий

На сегодняшний день препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в целом считаются препаратами 1-й линии при лечении как ТР, так и депрессивных состояний, особенно легких депрессий и депрессий средней тяжести, где применение мощных антидепрессантов (АД) «двойного действия» – селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) или трициклических антидепрессантов (ТЦА) – в 1-й линии терапии считается необоснованным в силу их худшей по сравнению с СИОЗС переносимости и более высокого уровня побочных эффектов – ПЭ (M. Panzer, 2005).
Предпочтение СИОЗС в качестве препаратов 1-й линии как при депрессиях, так и при ТР связано с лучшей переносимостью СИОЗС по сравнению с ТЦА и СИОЗСиН, меньшим уровнем ПЭ, меньшим процентом отказов от лечения СИОЗС по сравнению с ТЦА и СИОЗСиН (более высокой комплаентностью больных к приему СИОЗС) и в то же время достаточно хорошей эффективностью СИОЗС (M. Panzer, 2005).
Тревожность и диссомнические нарушения также являются частыми симптомами в картине депрессии. Как предполагается, в патогенезе тревоги и диссомнических нарушений при депрессивных состояниях наибольшую роль играют нарушения именно в серотонинергических и в тесно связанных с ними мелатонинергических системах мозга, многие психиатры считают, что тревожные и диссомнические депрессии, подобно «чистым» ТР без коморбидной депрессии, могут быть более чувствительны к СИОЗС, чем к другим классам АД (M. Panzer, 2005).
По состоянию на 2008 г. флувоксамин официально зарегистрирован для клинического применения при депрессиях, обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) и различных ТР более чем в 80 странах и имеет большую накопленную доказательную базу, свидетельствующую о его эффективности и безопасности как в лечении депрессий, так и в лечении ОКР и различных ТР. В России он официально разрешен к применению не только у взрослых, но также у детей и подростков, начиная с возраста 8 лет (А.В. Федотова, 2008).
С точки зрения фармакодинамического механизма действия флувоксамин может иметь теоретические преимущества перед другими СИОЗС при лечении тревожных и диссомнических депрессий, а также депрессий, осложненных коморбидностью с различными ТР и/или с первичными диссомническими расстройствами. Подобно другим представителям класса СИОЗС, флувоксамин селективно ингибирует обратный захват серотонина и практически не оказывает влияния на обратный захват других моноаминов. Как и другие представители класса СИОЗС, флувоксамин практически не влияет на a-адренергические, H1-гистаминергические, М-холинергические, дофаминергические или серотонинергические рецепторы. Это обусловливает хорошую переносимость и безопасность флувоксамина, малое количество ПЭ при его применении (А.В. Федотова, 2008).
Однако флувоксамин отличается от других представителей своего класса выраженным сродством к s1-рецепторам (он является их сильным парциальным агонистом), а также способностью тормозить катаболизм мелатонина и ряда нейростероидов (прегненолона, дегидроэпиандростерона) в печени, повышать образование аллопрегненолона в центральной нервной системе (ЦНС) и активность 
ГАМКергических систем мозга (А.В. Федотова, 2008).
Благодаря этим особенностям флувоксамин обладает выраженным анксиолитическим действием, способностью улучшать качество и фазовую структуру сна, засыпание, нормализовывать циркадные ритмы. Поэтому флувоксамин может являться препаратом выбора для пациентов с сочетанием депрессии с тревогой и/или нарушениями сна (А.В. Федотова, 2008).
По мнению М.С. Шейфера и М.И. Цыбиной, флувоксамин в силу особенностей своего рецепторного профиля и механизма действия, включающих s-рецепторный агонизм и влияние на обмен мелатонина и нейростероидов, может являться одним из препаратов выбора при лечении терапевтически резистентных меланхолических, тревожных и диссомнических депрессий (М.С. Шейфер, М.И. Цыбина, 2005).

Клиническая эффективность и безопасность флувоксамина в лечении тревожных и диссомнических депрессий

В 1990 г. одна группа западных авторов в многоцентровом двойном слепом сравнительном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) сопоставляла эффективность и безопасность применения СИОЗС флувоксамина и бензодиазепинового транквилизатора лоразепама при лечении тревожно-депрессивных синдромов. В этом РКИ приняли участие в общей сложности 112 пациентов. Авторами было показано, что флувоксамин эффективнее лоразепама в купировании проявлений депрессии (что было ожидаемо, так как лоразепам, в отличие от флувоксамина, не обладает истинной антидепрессивной активностью). В отношении же симптомов тревожности и диссомнических нарушений эффективность обоих препаратов оказалась сопоставимой. Однако противотревожный и снотворный эффект лоразепама наступал быстрее, особенно у пожилых больных (что также ожидаемо с учетом разницы в механизмах противотревожного и нормализующего сон действия у флувоксамина и у лоразепама). Переносимость обоих препаратов была хорошей и также оказалась сопоставима. В группе флувоксамина чаще отмечались тошнота, снижение аппетита, задержка эякуляции, а в группе лоразепама – чрезмерная дневная сонливость, седация, миорелаксация, жалобы на снижение памяти и концентрации внимания (D. Laws и соавт., 1990).
В том же 1990 г. еще одной группой западных авторов были опубликованы результаты небольшого двойного слепого сравнительного РКИ, в котором сопоставлялись эффективность и безопасность применения СИОЗС флувоксамина с таковыми показателями у «эталонного» ТЦА имипрамина при лечении БДР. В этом РКИ приняли участие 20 пациентов с БДР. Все они были рандомизированы к получению либо флувоксамина в дозе 100–200 мг/сут (10 человек), либо имипрамина в дозе 100–150 мг/сут (также 10 человек) [G. Gonella и соавт., 1990].
Авторам данного РКИ удалось показать, что флувоксамин и имипрамин обладают сопоставимой эффективностью в устранении симптомов депрессии. Однако флувоксамин гораздо лучше переносится и вызывает значительно меньше ПЭ. Кроме того, авторы также показали, что флувоксамин значительно эффективнее имипрамина в купировании симптомов тревоги, диссомнических нарушений и суицидальных мыслей (G. Gonella и соавт., 1990).
В 1998 г. С. Houck опубликовал результаты небольшого (13 пациентов) открытого исследования эффективности и безопасности применения флувоксамина в лечении тревожных депрессий (тревожно-депрессивного синдрома). Согласно данным, полученным этим автором, флувоксамин эффективен, безопасен и хорошо переносится при лечении тревожных депрессий и тревожно-депрессивных синдромов и оказывает влияние как на проявления тревоги, так и на проявления депрессии, и на сопутствующие нарушения сна. Вместе с тем в исследованной автором выборке применение флувоксамина ассоциировалось с более выраженной редукцией депрессивного компонента, чем тревожного или диссомнического компонентов синдрома (C. Houck, 1998).
В следующем, 1999 г., S. Sonawalla и соавт. предприняли двойное слепое плацебо-контролируемое РКИ по исследованию эффективности и безопасности амбулаторного применения флувоксамина в лечении пациентов с коморбидностью тяжелого большого депрессивного эпизода и тех или иных ТР. В этом РКИ приняли участие 30 пациентов с указанными состояниями. Исследование проводилось на протяжении 12 нед. Авторами этого РКИ показано, что флувоксамин высокоэффективен и безопасен, хорошо переносится при амбулаторном лечении пациентов с тяжелой депрессией, осложненной коморбидностью с теми или иными ТР. При этом флувоксамин оказывал выраженное положительное влияние как на симптомы депрессии, так и на симптомы тревожности, и на сопутствующие нарушения сна, и на общее качество жизни пациентов (S. Sonawalla и соавт., 1999).
В 2001 г. J. Rausch и соавт. опубликовали результаты еще одного небольшого пилотного двойного слепого плацебо-контролируемого РКИ, посвященного изучению эффективности и безопасности применения флувоксамина в лечении пациентов с коморбидностью ГТР и БДР и выраженными диссомническими нарушениями. В этом исследовании приняли участие 18 пациентов с коморбидностью ГТР и БДР и нарушениями сна. Исследование проводилось на протяжении 8 нед (2 мес). Авторами показано, что флувоксамин в данной клинической ситуации высокоэффективен, безопасен и хорошо переносится (J. Rausch и соавт., 2001).
Авторы упомянутого исследования сумели показать, что применение флувоксамина у данной категории пациентов привело к значительной редукции как симптомов депрессии по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D), так и симптомов тревожности по шкале оценки тревоги 
Гамильтона (HAM-A), а также к купированию диссомнических нарушений и улучшению субъективного качества сна и общего качества жизни (J. Rausch и соавт., 2001).
В 2003 г. И.Я. Гуровичем и А.Б. Шмуклером опубликован систематический обзор исследований по эффективности и безопасности применения флувоксамина при лечении разных форм депрессий. Авторы сделали заключение, что флувоксамин высокоэффективен и безопасен при лечении депрессий разной степени тяжести, от легких и средней тяжести до тяжелых (включая психотические формы депрессий), но особенно эффективен и особенно показан при тревожных, меланхолических, тревожно-меланхолических (тревожно-тоскливых), тревожно-ипохондрических и диссомнических депрессиях, соматизированных и/или маскированных депрессиях, а также при депрессиях, коморбидных с различными ТР и/или расстройствами обсессивно-компульсивного спектра, в частности, с пограничными расстройствами, различными фобиями, ОКР (И.Я. Гурович, А.Б. Шмуклер, 2003).
В 2005 г. Э.Б. Дубницкая в открытом проспективном исследовании изучала эффективность и безопасность применения флувоксамина в лечении психогенных депрессий, протекающих с выраженной тревогой и/или диссомнией или осложнившихся присоединением коморбидных ТР. В этом исследовании приняли участие 30 пациентов с психогенными депрессиями и выраженной тревогой и/или диссомнией или с коморбидными ТР, из них 6 мужчин и 24 женщины. Средний возраст участников исследования составил 39,8±2,5 года. Длительность страдания психогенными депрессиями с тревогой и/или диссомнией или с коморбидными ТР на момент начала исследования у этих пациентов варьировалась от 3 мес до 1,5 года, в среднем – 8 мес (Э.Б. Дубницкая, 2005).
Всем этим больным назначался флувоксамин в гибких, индивидуально подобранных дозах. Назначение флувоксамина производилось после отмены всей предшествующей терапии и периода «отмывания» (washout-периода без приема каких-либо психотропных препаратов) длительностью не менее 7 сут. Начальная доза флувоксамина составляла 100 мг/сут в 2 приема по 50 мг. При отсутствии положительного эффекта к сроку 2 нед терапии доза флувоксамина повышалась до 200 мг/сут также в 2 приема по 100 мг. При необходимости (отсутствие эффекта от повышения дозы флувоксамина до 200 мг/сут к сроку 3–4 нед терапии) производилось дальнейшее повышение дозы флувоксамина до максимальной (согласно инструкции) – 300 мг/сут в 2 приема по 150 мг. Исследование проводилось на протяжении 8 нед (Э.Б. Дубницкая, 2005).
Автором данного исследования установлены высокая эффективность, безопасность и хорошая переносимость флувоксамина при лечении психогенных депрессий, протекающих с выраженной тревогой и/или выраженной диссомнией или осложнившихся присоединением коморбидных ТР. Положительный терапевтический эффект флувоксамина в этом исследовании наступал быстро, как правило, уже на 2–3-й неделе терапии, и характеризовался одновременной, гармоничной редукцией как депрессивных, так и тревожных и диссомнических нарушений. Положительная динамика психического состояния пациентов, как в отношении симптомов депрессии, так и в отношении симптомов тревоги и нарушений сна, сохранялась на протяжении всех 8 нед исследования. Это позволило автору прогнозировать дальнейшее успешное применение флувоксамина при показанной в подобных случаях длительной курсовой терапии АД (Э.Б. Дубницкая, 2005).
В систематическом обзоре применения флувоксамина в психиатрии авторства М.А. Кинкулькиной, вышедшем в 2007 г., отмечается, что флувоксамин имеет высокую эффективность при лечении как различных ТР, так и депрессий (в том числе тяжелых, меланхолических и даже психотических), а также первичных диссомнических расстройств. При лечении тяжелых меланхолических и психотических депрессий эффективность флувоксамина сопоставима с эффективностью мощных АД классов ТЦА и СИОЗСиН и превосходит некоторые другие СИОЗС. В то же время флувоксамин сохраняет хорошую переносимость и безопасность, низкий уровень ПЭ, свойственные классу СИОЗС (М.А. Кинкулькина, 2007).
Особо М.А. Кинкулькина отметила наличие у флувоксамина одновременно как выраженной тимоаналептической (антидепрессивной), так и сильной анксиолитической (противотревожной) активности, а также его специфическое нормализующее действие на сон и когнитивные функции больных и его особенную эффективность именно при тревожных и диссомнических депрессиях. Эти отличия флувоксамина от других СИОЗС автор связала с особенностями его рецепторного профиля, в частности, с его s-агонистическими и косвенными продофаминергическими свойствами, а также с его способностью тормозить катаболизм мелатонина и ряда нейростероидов (аллопрегненолона и др.) и повышать их уровень в плазме крови (М.А. Кинкулькина, 2007).
Хорошо известно, что с возрастом представленность тревожных, диссомнических, меланхолических и когнитивных нарушений в структуре депрессивных синдромов у пациентов прогрессивно увеличивается. Увеличение частоты тревожных и диссомнических нарушений при депрессиях с возрастом связывают, в частности, с возрастным снижением секреции мелатонина эпифизом, а также с возрастным снижением секреции прегненолона, прогестерона, дегидроэпиандростерона корой надпочечников и со снижением образования аллопрегнанолона в ЦНС, возрастным снижением активности ГАМКергической системы. Повышение же представленности меланхолической и когнитивной симптоматики в общей картине депрессии с возрастом связывают, в частности, с тем, что с возрастом активность дофаминергической и норадренергической систем мозга снижается в большей мере, чем активность серотонинергической системы (Г.Э. Мазо, Н.Г. Незнанов, 2012).
На основании этих общеизвестных возрастных особенностей патоморфоза депрессивных состояний, а также на основании имеющихся данных о специфическом влиянии флувоксамина на обмен мелатонина и нейростероидов, о его выраженном противотревожном действии, его специфической способности нормализовать сон, циркадные ритмы и о косвенных продофаминергических (s-рецепторы), прокогнитивных и антиангедонических свойствах флувоксамина П.О. Бомов и соавт. в 2013 г. предположили, что флувоксамин может быть особенно эффективен в лечении первого эпизода депрессии у пациентов более старшего или пожилого возраста (П.О. Бомов и соавт., 2013).
В рамках проверки этой гипотезы данная группа авторов провела клиническое и патопсихологическое обследование 23 пациентов, у которых первый в жизни депрессивный эпизод развился в возрасте старше 45 лет. При этом авторами действительно было еще раз подтверждено существование вышеописанного феномена возрастного патоморфоза депрессивных состояний. А именно, среди обследованных авторами пациентов преобладали больные с тревожным или тревожно-тоскливым (тревожно-меланхолическим) типом депрессии. В меньшей мере в их выборке были представлены пациенты с «чистой», классической меланхолической (тоскливой) депрессией и в еще меньшей – пациенты с апатоадинамическим типом депрессии (П.О. Бомов и соавт., 2013).
Затем авторы предприняли открытое исследование эффективности и безопасности лечения флувоксамином депрессий у данной группы пациентов. При этом ими были установлены высокая общая эффективность, высокая 
безопасность и хорошая переносимость лечения флувоксамином депрессий у пациентов более старшего и даже пожилого возраста, в том числе у пациентов с коморбидными соматическими патологиями (П.О. Бомов и соавт., 2013).
Важно отметить, что, как и предположили изначально авторы данного исследования, флувоксамин в этой группе пациентов эффективно устранял не только собственно депрессию, но и коморбидную тревогу, и нарушения сна, и свойственные депрессии когнитивные нарушения 
(П.О. Бомов и соавт., 2013).

Клиническая эффективность и безопасность флувоксамина в лечении симптомов тревоги, депрессии и нарушений сна на фоне других психических заболеваний

В 1993 г. H. Gardiner и соавт. опубликовали результаты небольшого пилотного двойного слепого РКИ по изучению эффективности и безопасности применения флувоксамина (100–200 мг/сут) в лечении женщин с умеренным ожирением, страдающих атипичными расстройствами пищевого поведения (нервной булимией или компульсивным перееданием). Авторами этого РКИ было показано, что флувоксамин эффективен, безопасен и хорошо переносится в данной клинической ситуации. Ими также отмечено, что применение флувоксамина у этих пациенток приводит не только к уменьшению частоты эпизодов переедания и последующей «чистки» (например, вызыванием рвоты), но и к уменьшению озабоченности своей массой тела, а также к купированию проявлений коморбидной тревоги, депрессии и диссомнических нарушений (H. Gardiner и соавт., 1993).
В 2004 г. K. Phillips  и соавт. показали, что применение флувоксамина при лечении дисморфофобии (заболевания, относящегося к расстройствам обсессивно-компульсивного спектра и часто осложняющегося присоединением коморбидной или «вторичной» тревоги, депрессии и/или диссомнических нарушений) высокоэффективно и безопасно. Важно, что лечение этих пациентов флувоксамином приводит не только к уменьшению или купированию проявлений собственно дисморфофобии, но и к купированию проявлений коморбидных депрессивных, тревожных и диссомнических нарушений (K. Phillips и соавт., 2004).

Клиническая эффективность и безопасность флувоксамина в лечении симптомов тревоги, депрессии и нарушений сна на фоне соматических  и неврологических заболеваний

В 2005 г. D. Gothelf и соавт. предприняли открытое пилотное проспективное исследование эффективности, безопасности и переносимости применения флувоксамина в лечении тревожно-депрессивных и диссомнических расстройств у детей и подростков с онкологическими заболеваниями. В этом исследовании приняли участие 15 детей и подростков с различными онкологическими заболеваниями, осложнившимися развитием коморбидных тревожно-депрессивных и диссомнических расстройств. Всем им назначался флувоксамин в дозе 100 мг/сут на протяжении 8 нед. Из 15 участников исследования 13 пациентов его завершили, у двоих были зафиксированы отказы от продолжения терапии флувоксамином. Авторами были документированы высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность применения флувоксамина в данной категории больных, высокая комплаентность к его приему (низкий процент отказов от продолжения лечения) [D. Gothelf и соавт., 2005].
Важно, что лечение флувоксамином привело к выраженному уменьшению симптомов не только депрессии, но и тревоги, и нарушений сна у детей и подростков с онкологическими заболеваниями. Вместе с тем в данном исследовании влияние флувоксамина на депрессивный компонент тревожно-депрессивного синдрома у этой когорты больных оказалось несколько более выраженным, чем влияние его на тревожный и диссомнический компоненты синдрома. Переносимость флувоксамина у этих соматически отягощенных больных была очень хорошей, а уровень ПЭ – низким. Наиболее частыми ПЭ флувоксамина, зарегистрированными в этом исследовании, были тошнота, снижение аппетита, задержка эякуляции (D. Gothelf и соавт., 2005).
Известно, что вестибулярные расстройства и хроническое головокружение часто осложняются не только развитием вторичной депрессии, но и сильнейшей вторичной тревогой, особенно в моменты приступов головокружения. Интенсивность тревоги при приступах вестибулярного головокружения может достигать степени панического страха и провоцировать возникновение истинных панических атак. Вестибулярные расстройства и хроническое головокружение также часто сопровождаются выраженными вегетативными нарушениями как симпатоадреналового, так и вагоинсулярного характера (тошнота, рвота, потливость, обмороки, тремор, тахикардия или брадикардия, гипо- или гипертензия, нистагм) и выраженными нарушениями сна (головокружение мешает уснуть, а в некоторых случаях ощущение падения во сне приводит к пробуждению пациента) [A. Horii и соавт., 2007].
Известно также, что вестибулярные расстройства, т.е. поражения лабиринта (органа равновесия) и хроническое головокружение, часто осложняются развитием синдрома ДП/ДР. Это наблюдается при вестибулярных расстройствах и при хроническом головокружении чаще, чем при поражениях любого другого сенсорного органа (зрения, слуха, обоняния, вкуса и т.п.), и чаще, чем при многих других неврологических заболеваниях. Предполагается, это связано с тем, что информация от органа равновесия, будучи критически необходима для определения положения тела в пространстве и его ориентации, играет ключевую, важнейшую роль в интеграции сенсорных ощущений от разных систем органов чувств в единую, целостную картинку (M. Sierra, 2012).
Также известно, что в силу нередкого осложнения развитием синдрома ДП/ДР тревожные, депрессивные и диссомнические расстройства, возникающие на фоне вестибулярных нарушений и хронического головокружения, часто плохо поддаются терапии различными АД, анксиолитиками и гипнотиками, т.е. проявляют значительную резистентность к стандартной терапии. Механизм возникновения этой терапевтической резистентности предполагается таким же, как механизм развития терапевтической резистентности при возникновении синдрома ДП/ДР на фоне других психических и неврологических заболеваний (M. Sierra, 2012).
В свете всего сказанного представляют большой интерес опубликованные в 2007 г. результаты открытого пилотного исследования эффективности и безопасности применения флувоксамина в лечении тревожно-депрессивных, вегетативных и диссомнических расстройств, развивающихся на фоне хронических вестибулярных расстройств и/или хронического головокружения
В этом исследовании пациенты получали лечение флувоксамином в дозе 200 мг/сут на протяжении 8 нед. Авторами были показаны высокая эффективность, безопасность и хорошая переносимость флувоксамина этими больными. Важно, что флувоксамин у пациентов с вестибулярными расстройствами уменьшал не только проявления депрессии, но и проявления коморбидной тревожности, и нарушения сна, способствовал стабилизации вегетатики и уменьшению частоты и тяжести приступов собственно головокружения (вероятно, за счет уменьшения влияния психогенных факторов или за счет уменьшения возбудимости лабиринтных структур), уменьшению выраженности синдрома ДП/ДР, сопровождающего головокружение (A. Horii и соавт., 2007).

Заключение

Как видно из приведенных нами данных литературы, тревожные и диссомнические депрессии являются одними из наиболее распространенных форм депрессий. Этими формами депрессии страдают более 1/2 от общего числа депрессивных больных. Между тем аффективные расстройства как таковые весьма распространены в популяции. По современным данным, не менее 15% населения хотя бы один раз в течение своей жизни перенесли большой депрессивный эпизод, соответствующий всем диагностическим критериям МКБ-10, в том числе и по критерию длительности не менее 2 нед, и по наличию нарушения социального, академического и/или профессионального функционирования.
Часто встречается в клинической практике также коморбидность депрессивных расстройств с теми или иными ТР или с первичными диссомническими расстройствами, иногда – одновременно с несколькими сразу.
В общесоматической и неврологической практике часто встречается так называемое смешанное ТДР. Это специально введенная в МКБ-10 для применения врачами общей практики, неврологами и врачами других соматических специальностей диагностическая категория, отражающая частую в их практике клиническую ситуацию, когда выраженность симптомов депрессии и тревоги по отдельности не позволяет поставить пациенту ни диагноз БДР, ни диагноз той или иной формы ТР. Однако пациент тем не менее страдает от этих симптомов в их совокупности, испытывает выраженный дискомфорт или дистресс, затруднения с социальным, академическим и/или профессиональным функционированием и нуждается в лечении.
Литературные данные убедительно свидетельствуют о том, что тревожные и диссомнические депрессии в среднем труднее поддаются лечению, чем депрессии, протекающие без выраженной тревоги и нарушений сна в структуре депрессивного эпизода. Эти формы депрессий также в среднем более склонны к хроническому, затяжному течению, к формированию терапевтической резис-тентности, чаще рецидивируют, менее склонны к формированию длительных, стойких ремиссий. Нередко они осложняются присоединением синдрома ДП/ДР, зависимости от алкоголя или от психоактивных веществ.
Кроме того, тревожные и диссомнические депрессии также ассоциируются с более глубокой инвалидизацией, более выраженной социальной и профессиональной дезадаптацией больных, более высоким уровнем когнитивных нарушений и более высоким суицидальным риском, чем депрессии, протекающие без выраженной тревоги и нарушений сна в структуре депрессивного эпизода. В частности, более высокий суицидальный риск при этих формах депрессий объясняется тем, что большинство суицидов совершается на фоне сильной тревоги или психомоторного возбуждения и бессонницы и в основном либо поздним вечером и ночью, когда родственники больного уже спят, а у пациента уменьшается психомоторная заторможенность, играющая защитную роль, либо ранним утром, вскоре после пробуждения, на пике депрессии и тревоги, когда родственники больного еще спят.
Верно все сказанное и для депрессий, осложненных коморбидностью с теми или иными ТР либо с первичными диссомническими расстройствами. Многое из сказанного справедливо и для смешанного ТДР, несмотря на относительную «мягкость» симптоматики этого расстройства по сравнению с БДР или с ТР.
Достаточно давно показано, что для эффективного лечения тревожных и диссомнических депрессий, а также депрессий, коморбидных с теми или иными ТР либо с первичными диссомническими расстройствами, и для предотвращения описанных неблагоприятных последствий очень важно как можно более раннее купирование симптомов не только депрессии, но и тревоги, нарушений сна, беспокойства, психомоторного возбуждения. Одним из способов добиться этого является правильный выбор АД для лечения этих форм депрессий.
Между тем флувоксамин отличается от других СИОЗС весьма выраженными анксиолитическими свойствами и сильным нормализующим влиянием на сон. Эти особенности клинического профиля флувоксамина связывают с его s-рецепторными свойствами, а также с его влиянием на обмен мелатонина и нейростероидов. Как показывает обзор литературных данных, флувоксамин действительно высокоэффективен и безопасен в лечении тревожных и диссомнических депрессий, а также депрессий, коморбидных с теми или иными ТР или с первичными диссомническими расстройствами. В этом отношении он статистически достоверно превосходит такие АД, как флуоксетин, пароксетин, имипрамин.
Отдельно авторы хотели бы отметить, что совсем недавно на российском фармацевтическом рынке появился первый генерик флувоксамина – препарат Рокона®. Наш собственный опыт его применения свидетельствует о его хорошем качестве и полной биоэквивалентности оригиналу. Авторы надеются, что появление нового генерика флувоксамина – препарата Рокона® – и его демократичная цена увеличат популярность этого замечательного АД среди врачей и пациентов.

Список литературы см. в электронной версии издания на con-med.ru

Сведения об авторах
Беккер Роман Александрович – исследователь в области психофармакотерапии, Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве
Быков Юрий Витальевич – ФГБОУ ВО СтГМУ. E-mail: yubykov@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список
Список литературы см. в электронной версии издания на con-med.ru
Количество просмотров: 217
Предыдущая статьяНервная анорексия: обзор зарубежных публикаций. Часть 1. Диагностические критерии, этиология, патогенез
Следующая статьяОсобенности когнитивной ремедиации у пациентов с аффективными расстройствами

Поделиться ссылкой на выделенное