Терапия непсихотических депрессий антидепрессантом агомелатином (Вальдоксан): результаты наблюдательного многоцентрового исследования «РИТМ» №04 2010

Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина - Терапия непсихотических депрессий антидепрессантом агомелатином (Вальдоксан): результаты наблюдательного многоцентрового исследования «РИТМ»

Номера страниц в выпуске:4-11
Для цитированияСкрыть список
А.Б.Смулевич1, А.В.Андрющенко2, Д.А.Бескова1 . Терапия непсихотических депрессий антидепрессантом агомелатином (Вальдоксан): результаты наблюдательного многоцентрового исследования «РИТМ» . Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2010; 04: 4-11
Введение
В рамках поисков новых подходов к изучению и терапии аффективных расстройств в настоящее время можно выделить процесс интеграции хронобиологии и психиатрии/ психофармакотерапии. Среди базисных проблем нарушений ритмов, наиболее частых и определяющих патогенез аффективных расстройств, выделяются хронобиологические девиации в виде циркадианных нарушений. Анализ публикаций клинических исследований за многие годы подтверждает, что депрессии с циркадианными нарушениями не являются гомогенной группой: такого рода нарушения не только характерны для циркулярной меланхолии, но и определяют симптоматику депрессий, относящихся к широкому спектру эндоформных, эндореактивных и соматореактивных аффективных расстройств. Высокая распространенность и клинико-эпидемиологическая значимость хронобиологических аномалий при депрессиях требуют разработки новых, регулирующих циркадианные функции антидепрессивных средств, которые могут быть введены в широкую клиническую практику наряду с существующими немедикаментозными средствами [3, 8, 19, 39].
В настоящее время в соответствии с разрабатываемыми направлениями в нейробиологии изучение аффективных расстройств проводится с позиций ритмологической (молекулярно-генетическая) модели депрессий, концептуализирующей нарушения механизма цикличности на уровне главного водителя ритма (супрахиазматическое ядро гипоталамуса) и многочисленных локальных циркадианных часов [2, 24]1. В рамках поиска биологических маркеров различных депрессий и предикторов терапевтической эффективности изучается целый ряд патофизиологических показателей при депрессиях, отражающих нарушения циркадианного ритма, а также их значимость для дифференциации депрессивных подтипов [14]. В частности, обнаружено, что нарушение составляющих цикла сон–бодрствование взаимосвязано с целым рядом биохимических нарушений (снижение ночной концентрации мелатонина в плазме крови и аномальные фазы его секреции, нарушение периодичности колебаний концентраций пролактина, кортизола, кортикотропин-рилизинг-гормона, тиреостимулирующего гормона, интерлейкина 2 и 6 и пр.). Выявлены связанные с патологическими циклами температурные дисфункции (уплощение суточных колебаний температуры) [16]. В последние годы на основании клинических данных построена модель, отражающая психопатологические аспекты проблемы хронобиологических нарушений при депрессиях [4]. С высокой долей вероятности можно предположить, что программы, которые будут проводиться на основе взаимодействия (взаимодополнения) клинических и нейробиологических ритмологических моделей депрессий, смогут уточнить роль патофизиологических нарушений с учетом особенностей симптоматики.
В соответствии с предложенной циркадианной моделью к числу первостепенных терапевтических задач следует отнести редукцию коррелирующих с выраженностью других депрессивных симптомов суточных колебаний и расстройств сна, которые не только субъективно тяжело переносятся, но снижают уровень трудоспособности и нарушают комплаенс [33]. При выборе метода лечения депрессий и конкретного тимолептика, помимо общего антидепрессивного эффекта, оценивают его способность быстро восстанавливать нормальный сон и дневную активность, редуцировать колебания гипотимической симптоматики в течение суток – другими словами, потенциал препарата в отношении циркадианных аномалий, выявляемых в рамках актуального расстройства [37]. Выбор препарата осуществляется с учетом новых мишеней и выраженности его хронобиотической активности – свойства (которое изучается как в отношении психотропных препаратов, так и немедикаментозных средств2), определяющего силу лечебного воздействия на ежедневную вариабельность симптомов депрессий в связи с циркадианными нарушениями. Таким образом, оптимизация алгоритмов лечения в настоящее время позволяет использовать контролируемую (патогенетически обоснованную) фармакокоррекцию патологического циркадианного ритма [1, 20]. При этом терапевтическая тактика, позволяющая с первых дней купировать депрессивные аномалии суточного ритма, в частности инсомнии, может способствовать предотвращению обострения суицидальных тенденций и прочих тяжелых проявлений.
Проверка возможности нового построения алгоритма терапии депрессий стала реальной после появления антидепрессанта Вальдоксана (агомелатин) – препарата, способствующего редукции проявлений депрессии, при этом основные фармакологические эффекты препарата связаны с повышением активности синхронизаторов функций цикла день–ночь, восстанавливающих и стабилизирующих циркадианные ритмы [5, 7, 21]. Данные «Лаборатории Сервье» и результаты серии доклинических/клинических исследований свидетельствуют об оригинальном фармакологическом профиле препарата. Основные фармакологические эффекты Вальдоксана определяются тем, что препарат является мощным лигандом мелатониновых рецепторов со свойством агониста к MT1/MT2-рецепторам (в первую очередь в супрахиазматическом ядре), поэтому их дисфункция коррелирует с нарушениями основного водителя циркадианного ритма [36]. Фармакологические свойства Вальдоксана, усиливающие антидепрессивный эффект, обусловлены также антагонизмом препарата с серотонинергическими 5-HT2С-рецепторами, при этом определено отсутствие значимого аффинитета к другим центральным рецепторам или переносчикам моноаминов, отсутствие других механизмов, влияющих на уровни серотонина в синаптической щели. Благодаря синергизму действия на МТ1-, МТ2- и 5НТ2C-рецепторы Вальдоксан обладает достаточным антидепрессивным действием [29]. Фармакологические свойства Вальдоксана, определяющие благоприятный профиль безопасности и переносимости, определяются отсутствием сродства к a-, b-адренорецепторам, гистаминовым рецепторам, холинорецепторам, допаминовым и бензодиазепиновым рецепторам, что на клиническом уровне связано с отсутствием характерных для других антидепрессантов побочных эффектов в сфере желудочно-кишечного тракта, сексуальных функций, сердечно-сосудистой системы, эндокринно-обменных функций и др.
Переходя к анализу данных, относящихся к клинической активности Вальдоксана, следует дать оценку результатам завершенных рандомизированных клинических исследований (РКИ), которые обеспечивают научное обоснование широкого внедрения препарата в практику медицинских учреждений и определяют спектр психических расстройств, в отношении которых препарат демонстрирует высокую эффективность [10, 26–28]. Обзор РКИ подтверждает тимолептическую активность Вальдоксана при непсихотических депрессиях с нарушениями цикла сон–бодрствование в стандартных дозах 25–50 мг/сут. При этом установлено, что по уровню антидепрессивного эффекта Вальдоксан достоверно превосходит плацебо [13, 17]. Сравнение с активным контролем показывает, что препарат сопоставим (или превосходит) по выраженности и быстроте достижения терапевтического ответа с другими современными средствами, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (пароксетин, флуоксетин и сертралин) и препарат двойного действия – ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (венлафаксин): антидепрессивный эффект Вальдоксана проявляется в первые 2 нед [13, 31]. Согласно целому ряду исследований, проведенных на больших выборках, выявлено его отличие от антидепрессантов, применяемых в группах контроля: Вальдоксан одновременно воздействует на ряд показателей инсомнии таким образом, что происходит восстановление ключевых нарушений, определяющих последовательность структурных элементов цикла сон–бодствование: стадий и циклов сна и дневной активности с самого утра. Данные ряда исследований свидетельствуют о безопасности и хорошей переносимости Вальдоксана. Препарат не повышает риск самоубийства, не влияет на клинические/биохимические показатели крови, массу тела и сексуальные функции. После прекращения терапии Вальдоксаном синдрома отмены не выявляется. Среди побочных эффектов препарата (их частота не зависит от пола и возраста) отмечены единичные жалобы на головокружение, парестезии, тошноту, боли в эпигастрии, зуд. Улучшение состояния – редукция побочных эффектов/возврат к нормальным показателям – в большинстве случаев происходит без отмены назначенного лекарственного средства.
Важной исследовательской составляющей в период интеграции препарата в повседневную психиатрическую практику являются обсервационные наблюдения, которые могут предоставить полную информацию для врачей с различным уровнем подготовки. Проведение многоцентровых обсервационных исследований новых препаратов с помощью группы опытных в отношении такого рода работы психиатров позволяет получить согласованную экспертную оценку о терапевтическом потенциале, спектре клинических эффектов, переносимости и безопасности нового препарата у разных (по географическим, социодемографическим и клиническим параметрам) групп больных с опорой на данные, открытые для всестороннего обсуждения. Натуралистические наблюдательные исследования, сопровождающие весь «жизненный цикл» антидепрессанта, помогают решать вопросы, касающиеся прогноза эффективности у отдельных групп пациентов с учетом уровня индивидуальной чувствительности/резистентности.
Одно их первых обсервационных исследований Вальдоксана в России, «РИТМ», с целью приближения к реальной ситуации проведено на достаточно большой выборке, сформированной без жестких критериев исключения. Для обеспечения надежности результата запланирована оценка, включающая как непосредственное клиническое впечатление (которое можно сравнить с предыдущим опытом), так и результаты многопеременного анализа формализованных данных, собранных с помощью адаптированного к задачам исследования стандартного инструмента.
Целью обсервационной программы «РИТМ» является открытое несравнительное наблюдательное исследование эффективности и переносимости агомелатина (Вальдоксан), применяемого в стандартных гибких дозах при 6-недельной терапии в соответствии с рекомендованной инструкцией в амбулаторных или стационарных условиях психиатрической сети (ЛСР-000540/08 от 11.02.2008). Основная задача – оценка антидепрессивного и нормализующих сон/циркадианный ритм эффектов, а также переносимости и безопасности препарата. Среди дополнительных задач – уточнение оптимальной дозы с учетом депрессий разной степени тяжести, в том числе выраженности инсомнии, а также анализ согласованности оценок пациента и врача в отношении динамики депрессивных нарушений на фоне терапии агомелатином.
Общая выборка была сформирована на основании следующих критериев включения/исключения.

Критерии включения
1. Мужчины и женщины в возрасте 18–65 лет, находящиеся в психиатрическом стационаре или на амбулаторном лечении.
2. Диагноз депрессивного расстройства по МКБ-10 в соответствии со следующими рубриками:
• депрессивный эпизод, умеренный (F32.1) или тяжелый, без психотических симптомов (F32.2);
• рекуррентное депрессивное расстройство, умеренный или тяжелый депрессивный эпизод (F33.1, F33.2);
• биполярное аффективное расстройство (F31.), умеренный или тяжелый депрессивный эпизод (F31.3, F31.4).
3. Выраженность депрессивного расстройства в соответствии со стандартными шкалами исключала легкие формы: не менее 17 баллов по шкале HAMD-17 и не менее 3 баллов по шкале CGI-тяжесть заболевания.
4. Показания для назначения Вальдоксана были стандартными для терапии антидепрессантами в клинической практике: в качестве первого антидепрессанта (показания) или в качестве замены предыдущего антидепрессанта в случае его плохой переносимости и/или недостаточной эффективности.
5. Письменное информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения
1. Острые и хронические соматические заболевания в стадии декомпенсации.
2. Выраженная неврологическая патология, включая эпилепсию, паркинсонизм, органическую патологию мозга.
3. Шизофрения.
4. Беременность и период лактации.
5. Повышенный риск самоубийства (более 2 баллов по пункту 3 шкалы HAMD-17).
6. Алкоголизм или наркомания.
7. Прием ингибиторов моноаминоксидазы в течение 2 нед до начала исследования.
8. Прием депо-нейролептиков в течение 4 нед до начала исследования.
9. Гиперчувствительность к агомелатину.
10. Пациенты, не желающие или не способные соблюдать требования данного протокола.

Дизайн исследования
Исследование проведено в соответствии с единым протоколом программы «РИТМ» в 10 исследовательских центрах различных регионов РФ: НЦПЗ РАМН (Москва), ГНЦССП им. В.П.Сербского (Москва), ПКБ-1 (Москва), ГУ СПбНИПНИ им. В.М.Бехтерева (Санкт-Петербург), ГОУ ДПО ИГИУВ (Иркутск), ГОУ ВПО ИГМУ (Иркутск), КГМУ (Казань), НГМА (Нижний Новгород), НИИ ПЗ СО РАМН (Томск). Работа выполнена с привлечением более 20 опытных исследователей-экспертов, проводивших отбор, регулярное обследование и курсовое лечение больных Вальдоксаном.
В рамках исследования после скрининга (и в случае смены терапии – фазы «отмывания») проводилось изучение эффективности и переносимости Вальдоксана во время фазы активной терапии (6 нед). После периода «отмывания» пациенты вступали в фазу активной терапии (визит 1). На фоне терапии состояние пациентов оценивалось на 7-й день терапии (визит 2), 14-й день терапии (визит 3), 21-й день терапии (визит 4), 28-й день терапии (визит 5) и 42-й день терапии (визит 6). На всех промежуточных и заключительном визитах для верификации антидепрессивного и хронобиотического эффектов (в частности, купирующего расстройства сна и восстанавливающего дневную активность) проводили объективную и субъективную оценку депрессивного состояния пациента по стандартным шкалам HAMD-17, CGI-S, CGI-I, HADS. Для оценки сна использовали 10 визуальных аналоговых шкал вопросника для оценки сна Lееds (Leeds Sleep Evaluation Questionnaire, LSEQ3). С целью оценки безопасности на всех визитах регистрировали показатели жизненно важных функций (артериальное давление – АД, частота сердечных сокращений – ЧСС) и нежелательные явления (НЯ).
Вальдоксан назначали пациентам в суточной дозе 25 мг однократно на ночь. При недостаточной эффективности исследуемого препарата на 2-м визите (после 7 дней активной терапии) доза по усмотрению исследователя могла быть увеличена до 50 мг/сут однократно на ночь (максимально допустимая доза). Комплаентность на всем протяжении исследования оценивали на основании капсул, возвращенных пациентами (приемлемый диапазон от 80 до 120%).
Выборка была сформирована из 350 больных, страдающих депрессивными расстройствами, которые прошли процедуру скрининга. Из них 283 пациента полностью завершили исследование (6 нед активной терапии, 6-й визит), еще 12 больных завершили 4 нед активной терапии (визит 5) и 55 пациентов исключены до 5-го визита на разных этапах исследования.
Статистический анализ осуществляли с помощью лицензионных статистических пакетов SPSS 13.0 for Windows, Statistiсa 7.0 for Windows4. Для всех применяемых критериев уровень значимости устанавливали равным 5%. Применяли двусторонние статистические критерии.
Проанализированы следующие показатели эффективности и переносимости:
1) число больных с положительным эффектом терапии – терапевтическим ответом: сокращение суммарного балла по HDRS-17≥50%, по шкале CGI не более 2 баллов;
2) число больных, достигших ремиссии: суммарный балл HDRS-17≤7;
3) положительная динамика различных показателей депрессии, в том числе инсомнии, по данным оценочных шкал (HDRS-17, CGI-I, CGI-S, HADS, LSEQ);
4) частота, тяжесть, длительность НЯ с учетом вероятности связи с используемым препаратом и необходимости фармакологической коррекции.
Результаты проанализированы с учетом исследуемых популяций (табл. 1):
1-t1.jpg

ЗИП – зарегистрированные в исследовании пациенты (все включенные в исследование пациенты).
ППТ – пациенты, полностью прошедшие 6-недельную терапию Вальдоксаном (завершившие визит 6).
ПНТ – пациенты, прошедшие в соответствии с протоколом неполную терапию Вальдоксаном, но не менее 4 нед терапии (завершившие визит 5).
ИИП – исключенные из исследования пациенты.
РЕСП – пациенты-респондеры.
РЕМ – пациенты, достигшие ремиссии.
Н-РЕСП – пациенты, у которых не зарегистрирован терапевтический ответ (популяция нонреспондеров).
Причины исключения из исследования до завершения 4-недельного курса терапии распределялись, как показано в табл. 2, следующим образом.
1-t2.jpg

Исходные социодемографические и клинические параметры изучаемых выборок. Результаты сравнительной оценки данных общей выборки пациентов, включенных в исследование, – ЗИП, выборок ППТ и ПНТ, которые прицельно анализировали с точки зрения эффективности применения Вальдоксана при депрессиях, по показателям половозрастного распределения, сопутствующим соматическим заболеваниям, клиническим (диагностическим) характеристикам депрессии, числу и длительности эпизодов патологии, средней длительности заболевания свидетельствуют о сопоставимости и репрезентативности последних (табл. 3). По формализованным исходным данным трудно прогнозировать неэффективность Вальдоксана, так как показатели пациентов выборки ИИП (исключенных из исследования) по основным параметрам сопоставимы с данными пациентов, завершивших исследование и включенных в окончательный анализ.
1-t3.jpg

Исходные данные психометрических шкал также свидетельствовали о сопоставимости и репрезентативности выборок, включенных в анализ, и отсутствии значимых различий с выборкой пациентов, исключенных из исследования, в том числе по данным оценки общего состояния (шкала CGI-S) и нарушений сна (инсомнии/гиперсомнии) по вопроснику LSEQ (табл. 4, 5).
1-t4.jpg

1-t5.jpg
Результаты
Показатели эффективности. В качестве основной выборки для общей оценки терапевтической активности, а также эффектов антидепрессивной направленности и связанных с улучшением нарушенного сна, анализировали данные динамики состояния пациентов, полностью завершивших 6-недельный курс терапии Вальдоксаном (ППТ). Социодемографические и основные клинические характеристики выборки, как уже отмечено, сопоставимы с показателями других групп и представлены в табл. 6.
1-t6f.jpg
Выявлено, что среднее значение общего балла по шкале HDRS-17 в ходе терапии статистически значимо снижается с очень большой степенью достоверности (р≤0,0001) уже на 1-й неделе терапии (рис. 1). Улучшение общего показателя на фоне терапии с 23,6±4,5 до 8,2±5,4, происходящее повизитно, свидетельствует о значительной редукции симптоматики уже в первые 14 дней и отчетливой тенденции к ремиссии в группе респондеров.
1-r1.jpg

Оценка динамики гипотимической составляющей депрессии – суммарного индекса депрессии («депрессивное настроение», «чувство вины», «суицидальные намерения», «снижение работоспособности», «заторможенность») и отдельного показателя «депрессивное настроение» шкалы HDRS-17 – подтвердила статистически значимое улучшение (с очень большой степенью достоверности р≤0,00001) уже на 1-й неделе терапии, визит 2 (рис. 2). Эти данные подтверждают быстроту проявления собственно антидепрессивного эффекта. Достоверность улучшения суммарного индекса депрессии была выше, т.е. динамика с учетом ряда ключевых симптомов депрессии была более быстрой, чем изменение изолированного показателя «депрессивное настроение».
С учетом широкого спектра депрессий, варьирующих по клиническим характеристикам и степени тяжести, динамика общего балла, а также индекса депрессии по шкале HDRS-17 была проанализирована с выделением двух различающихся по степени тяжести патологии подгрупп: умеренной (n=179) и тяжелой (n=104) депрессий. Основной терапевтической дозой в обеих группах были 25 мг/сут, у 27,4% дозу повысили на 7, 14 или 28-й дни терапии. Несмотря на существенную разницу исходного балла, динамика улучшения не имела достоверных различий в обеих подгруппах – статистически значимое улучшение (p<0,0001) зарегистрировано уже на 1-й неделе в отношении как суммарного показателя, так и индекса депрессии. При этом снижение суммарного балла, зарегистрированное в подгруппе с тяжелыми нарушениями, оказывается достаточно показательным: уже после 3 нед терапии у большинства больных отмечены лишь расстройства легкой степени (<17 баллов): средний балл с 28,5±2,8 уменьшился до 14,1±6,2. На заключительном визите (после 6 нед терапии) средний общий балл уменьшился до 9,0±6,4, при этом половина больных из этой подгруппы достигли ремиссии («пограничное состояние» или «выздоровление» по CGI-S; рис. 3).
1-r2-3.jpg

В подгруппе депрессии с умеренной степенью тяжести отмечено улучшение общего балла с 20,7±2,3 до 7,8±4,7. В результате дополнительного анализа, проведенного в обеих подгруппах, выявлено более выраженное улучшение у тех пациентов, у которых обнаружены достоверные различия по среднему общему баллу HDRS-17 уже на 1-й неделе.
1-r4.jpg

Сравнительная динамика индекса депрессии (рис. 4) также не демонстрирует достоверных различий, причем следует отметить, что при исходно значимо более высоких баллах в группе «тяжелые депрессии» уже на 3-й неделе терапии показатели в обеих группах выравниваются, а итоговый средний балл в группе с тяжелыми депрессиями оказывается даже более низким.
Согласно исходным данным особенностью данной выборки является значительная выраженность депрессивных проявлений, причем гипотимическая составляющая (депрессивный индекс HDRS-17) коррелирует не только с проявлениями нарушений сна, но и с тревожными расстройствами (тревожный индекс HDRS-17); аналогичная ситуация выявлена при анализе симптоматики с учетом общих баллов субшкал «тревоги» и «депрессии» HADS. Показатели динамики средних баллов по этим субшкалам HADS в ходе терапии статистически значимо снижаются с очень большой степенью достоверности (р≤0,0001) уже на 1-й неделе терапии (рис. 5), причем как в общей выборке, так и в группах с умеренными и выраженными депрессивными расстройствами (рис. 6, 7).
Сопоставление динамики общего балла по шкале HDRS-17 и субшкалам CGI показало, что статистически значимое (p≤0,0001) увеличение доли респондеров и ремиттеров достигается уже в первые 2 нед терапии.
1-r5.jpg1-r6.jpg

По данным HDRS-17, статистически значимый прирост (p≤0,001) доли респондеров отмечен уже на 1-й неделе терапии (визит 2), ремиттеров (р≤0,001) – на 2-й (визит 3). Кроме того, по обоим показателям обнаружено значимое (≥р≤0,001) увеличение процента больных на каждом последующем визите по сравнению с предыдущим (рис. 8).
По данным субшкалы CGI-I (менее чувствительной, чем HDRS-17, для оценки динамики депрессии), значимое улучшение отмечено на 2-й неделе терапии Вальдоксаном (рис. 9).
1-r8.jpg1-r9.jpg

Сравнительный анализ (табл. 7) групп респондеров и нонреспондеров, разделенных по наличию терапевтического ответа по результатам 6-недельной терапии, выявил некоторые социодемографические и клинические особенности группы больных, у которых не зарегистрирован терапевтический ответ (в первую очередь бóльшие значения средней длительности аффективного расстройства, а также бóльшая частота лиц мужского пола, более высокий средний возраст).
1-t7.jpg

Сравнение динамики респондеров и нонреспондеров по шкале HDRS-17 показало, что в группе нонреспондеров хотя и отмечено улучшение в течение 6 нед терапии (с 22,5±4,3 до 15,3±5,0 балла), оно не соответствует критерию терапевтического ответа – 50% редукции симптоматики (рис. 10). Уже на 2-й неделе терапии (визит 3) выявлены значимые (р≤0,0001) межгрупповые различия в интенсивности динамики между выборками Н-РЕСП и РЕСП/РЕМ, значимость и величина различий нарастает на последующих визитах. В то же время значимые различия в динамике между группами РЕСП и РЕМ появляются только на 5-м визите (р≤0,001) и сохраняются до конца терапии.
Оценка динамики индекса депрессии («депрессивное настроение», «чувство вины», «суицидальные намерения», «снижение работоспособности», «заторможенность») шкалы HDRS-17 подтвердила статистически значимое различие в группах респондеров и нонреспондеров (рис. 11). Хотя общее значение по суммарному индексу депрессии в ходе терапии статистически значимо снижается с большой степенью достоверности (≥р≤0,001) на 1-й неделе терапии во всех группах, на 2-й неделе выявляется значимость внутригрупповых различий, которая увеличивается в процессе терапии.
1-r10.jpg 1-r11.jpg

При сравнении динамики объективных критериев расстройств сна (ранняя и средняя инсомния) в группах нонреспондеров, респондеров и ремиттеров обнаружены межгрупповые различия на 2-й неделе терапии: группа Н-РЕСП по сравнению с группой РEM (р≤0,0001) и группой РЕСП (р≤0,01), с увеличением различий при сравнении с окончанием терапии (рис. 12, 13). При сравнение групп РЕСП и РEM выявлены различия по показателю «средняя инсомния» на 4-м визите (р≤0,05), которые нарастают к концу терапии.
1-r12.jpg1-r13.jpg


НЯ

В течение фазы активной терапии НЯ были отмечены у 20% пациентов – 68 наблюдений из 340 (табл. 8). В 12 (3,5%) случаях пациенты были исключены из исследования по причине выраженности НЯ или отказа больного от продолжения терапии Вальдоксаном (табл. 9).
1-t8f.jpg

1-t9.jpg

Среди всех наблюдений при экспертной оценке выявлено, что 24 из 96 НЯ имеют маловероятный характер связи наблюдаемого явления и приема Вальдоксана. Среди наиболее частых отмечены нарушения сна – 13 (3,8%) наблюдений и тошнота – 10 (3,4%), но ни один из выявленных побочных эффектов не достигал 5% барьера. В ходе 6-недельной терапии не выявлены серотониновый синдром, повышение массы тела, обострение суицидальных мыслей – побочные эффекты, отмечаемые при терапии некоторыми антидепрессантами других клинических групп.
1-r14.jpg

НЯ, отмеченные у 68 больных, возникали преимущественно в начале терапии Вальдоксаном – на 1-й неделе (зарегистрированы на визите 2 у 42 пациентов), в ходе последующей терапии НЯ зарегистрированы у 19 больных на 14-й день (из них 8 больных, ранее не испытывавших НЯ), у 15 больных на 21-й день терапии (из них 8 больных, ранее не отмечавших НЯ), у 16 больных на 28-й день терапии (из них 10 больных, ранее не отмечавших НЯ), также 1 продолжающееся НЯ зарегистрировано на заключительном визите (42-й день терапии). Значительная часть НЯ носила эпизодический или краткосрочный характер и регистрировалась на одном визите. Только у 4 больных НЯ отмечены в течение 4 нед, у 6 больных длительность НЯ составила 3 нед, у 14 больных продолжительность НЯ составила 2 нед.
Оценка переносимости позволила определить в сочетании с эффективностью по CGI терапевтический индекс и, соответственно, рассмотреть долю респондеров с этой позиции. Полученные данные подтверждают важность включения оценки переносимости в итоговый результат (рис. 14).

Обсуждение
Комбинация антидепрессивного и хронобиотического, с улучшением качества сна, эффектов остается актуальной задачей на всех этапах терапии депрессии и определяет актуальность разработки препаратов с новым механиз­мом действия. К таким полифункциональным средствам относится Вальдоксан, обеспечивающий лечение депрессивных расстройств, а также быстрое стабильное восстановление цикла сон–бодрствование. Данные о механизме действия Вальдоксана соотносятся с современными концепциями патогенеза депрессий, при этом высокая безопасность и оптимальная переносимость свидетельствуют о перспективности использования препарата в клинической практике при депрессиях непсихотического уровня. Результаты натуралистического исследования «РИТМ» подтверждают целый ряд значимых эффектов и тенденций, выявленных в рамках РКИ. В частности, полученные данные совпадают с результатами международного многоцентрового сравнительного с венлафаксином РКИ, направленного на изучение особенностей терапевтической активности Вальдоксана при большой депрессии [15]. Как и в исследовании P.Lemoine и соавт., в исследовании «РИТМ» согласно оценке эффективности с помощью выделенного (путем факторного анализа) депрессивного индекса по HDRS-17, не включающего симптомы инсомнии, получены свидетельства, что реализация антидепрессивного эффекта Вальдоксана происходит независимо от влияния на пункты нарушений сна.
Результаты терапии выборки больных, включенных в анализ (доли респондеров и ремиттеров, показатели темпа и значимости улучшения, определенные с помощью валидных психометрических шкал), свидетельствуют о том, что антидепрессант нового поколения Вальдоксан в целом сопоставим по уровню антидепрессивного эффекта с целым рядом антидепрессантов нового поколения и может применяться при лечении непсихотических депрессий.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Доклад Рабочей группы CINP на основе обзора доказательных данных. Терапия антидепрессантами и другие методы лечения депрессивных расстройств. М., 2008; с. 43–135.
2. Левин Я.И. Современная сомнология. Психические расстройства в общей медицине. М., 2007; 4: 61–72.
3. Мосолов С.Н. Сравнительные полисомнографические характеристики больных биполярными фазно протекающими психозами с частыми («быстрые циклы») и редкими обострениями. Соц. и клин. психиат. 1992; 3: 20–9.
4. Смулевич А.Б., Дубницкая Э.Б. К построению дименсиональной ритмологической модели депрессий. Журн. неврол. и психиат. им. С.С.Корсакова. 2010; 1: 4–10.
5. Armstrong SM, McNulty OM, Guardiola-Lemaitre B et al. Successful use of S20098 and melatonin in an animal model of delayed sleep-phase syndrome (DSPS). Pharmacol Biochem Behav 1993; 46: 45–9.
6. Boivin DB. Influence of sleep-wake and circadian rhythm disturbances in psychiatric disorders. J Psychiat Neurosci 2000; 25: 446–58.
7. Bourin M, Mocaer E, Porsolt R. Antidepressant-like activity of S 20098 (agomelatine) in the forced swimming test in rodents: involvement of melatonin and serotonin receptors. J Psychiatry Neurosci 2004; 29: 126–33.
8. Fahndrich E, Haug HJ. Diurnal variation of mood in psychiatric patients of different nosological groups. Neuropsychobiol 1998; 20: 141–4.
9. Ford DE, Kamerow DB. Epidemiological study of sleep disturbances and psychiatric disorders: an opportunity for prevention? JAMA 1989; 262: 1479–84.
10. Goodwin G, Rouillon F, Emsley R. Eur Neuropsychopharmacol. 2008; 18 (suppl. 4): S338. Abstract P2c025.
11. Jindal RD, Thase ME. Treatment of insomnia associated with clinical depression. Sleep Med Rev 2004; 8: 19–30.
12. Kasper S, Laigle L, Baylé F. Eur Neuropsychopharmacol 2008; 18 (suppl. 4): S336. Abstract P2c022.
13. Kennedy SH, Emsley R. Placebo-controlled trial of agomelatine in the treatment of major depressive disorder. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16: 93–100.
14. Koenigsberg HW, Teicher MH, Mitropoulou V et al. 24-h monitoring of plasma norepinephrine, MHPG, cortisol, growth hormone and prolactin in depression. J Psychiat Res 2004; 38: 503–11.
15. Lemoine P, Guilleminault C, Alvarez E. Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine. J Clin Psychiat 2007; 68: 1723–32.
16. Leproult R, Van Onderbergen A, L’hermite-Baleriaux M et al. Phase-shifts of 24-h rhythms of hormonal release and body temperature following early evening administration of the melatonin agonist agomelatine in healthy older men. Clin Endocrinol (Oxf) 2005; 63: 298–304.
17. Loo H, Hale A, D’haenen H. Determination of the dose of agomelatine, a melatonergic agonist and selective 5-НТ2С antagonist, in the treatment of major depressive disorder: a placebocontrolled dose range study. Int J Clin Psychopharmacol 2002; 17: 239–47.
18. Lustberg L, Reynolds CF. Depression and insomnia: questions of cause and effect. Sleep Med Rev 2000; 4: 253–62.
19. Mann JJ. The medical management of depression. N Engl J Med 2005; 353: 1819–34.
20. Mayers AG, Baldwin DS. Antidepressants and their effect on sleep. Hum Psychopharmacol 2005; 20: 533–59.
21. Millan MJ, Gobert A, Lejeune F et al. The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2c receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 954–64.
22. Montgomery SA, Kennedy SH, Burrows GD et al. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine: a randomized, doudle-blind, placebo-controlled discontinuation study. Int Clin Psychopharmacol 2004; 19: 271–80.
23. Mouret J, Lemoine P, Minuit MP et al. Effects of trazodone on the sleep of depressed subjects: a polygraphic study. Psychopharmacology (Berl) 1988; 95 (suppl.): S37–43.
24. Nutt D, Paterson L. Sleep disorders as core symptoms of depression. Dialogs Clin Neuroscience 2008, 10: 329–36.
25. Ohayon MM, Roth T. Place of chronic insomnia in the course of depressive and anxiety disorders. J Psychiat Res 2003; 37: 9–15.
26. Olié JP, Emsley R. Confirmed clinical efficacy of agomelatine (25-50mg) in major depression: two randomized, doubl-blind, placebo-controlled studies. Eur Neuropsychopharmacol 15: 416.
27. Olié JР, Kasper S. Efficacy of agomelatine, а МТ1/МТ2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder [published online ahead of print May 4, 2007]. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10 (5): 661–73. doi:10.1017/S1461145707007766.
28. Quera-Salva MA, Vanier B, Laredo J et al. Major depressive disorder, sleep EEG and agomelatine: an open-label study. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 10: 691–6.
29. Papp M, Gruca P, Boyer P-A et al. Effect of agomelatine in the chronic mild stress model of depression in the rat. Neuropsychopharmacology 2003; 28: 694–703.
30. Parrott AC, Hindmarch I. Factor analysis of a sleep evaluation questionnaire. Psychol Med 1978; 8: 325–9.
31. Rascati K. Drug utilization review of concomitant use of specific serotonin reuptake inhibitors or clomipramine with antianxiety/sleep medications. Clin Ther 1995; 17: 786–90.
32. Reynolds CF 3rd. Sleep and affective disorders: a minireview. Psychiatr Clin North Am 1987; 10: 583–91.
33. Rosenberg RP. Sleep maintenance insomnia: strengths and weakness of current pharmacologic therapies. Ann Clin Psychiat 2006; 18: 49–56.
34. Spoormaker VI, van den Bout J. Depression and anxiety complaints: relations with sleep disturbances. Eur Psychiat 2005; 20: 243–5.
35. Staner L, Cornette F, Maurice D et al. Sleep microstructure around sleep onset differentiates major depressive insomnia from primary insomnia. J Sleep Res 2003; 12: 319–30.
36.Van Reeth O, Weibel L, Olivares E et al. Melatonin or a melatonin agonist corrects age-related changes in circadian response to environmental stimulus. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 280: R1582–91.
37. Wilson S, Argyropoulos S. Antidepressants and sleep: a qualitative review of the literature. Drugs 2005; 65: 927–47.
38. Winokur A, Gary KA, Rodner S et al. Depression, sleep physiology, and antidepressant drugs. Depress Anxiety 2001; 14: 19–28.
39. Wirz-Justice A. Diurnal variation of depressive symptoms. Dialogs Clin Neuroscience 2008; 10: 337–44.
Количество просмотров: 701
Следующая статьяСтимол при астенических состояниях в специализированной и общемедицинской практике (обзор литературы)

Поделиться ссылкой на выделенное