Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№04 2011

Резюме. Психосоматический характер симптомов инволюционной истерии свидетельствует о необходимости купирования данного состояния с привлечением психофармакотерапии. Вальдоксан является эффективным и относительно безопасным препаратом, который может быть рекомендован для терапии депрессивных расстройств у пациентов с инволюционной истерией.
Ключевые слова: депрессия, инволюция, антидепрессант, Вальдоксан.

Treatment of non-psychotic depressions in the framework of involutional hysteria
(experience of Valdoxan use)

V.E.Medvedev
Chair of Psychiatry, Psychotherapy and Psychosomatic Pathology, Russian University of People’s Friendship

Summary. Psychosomatic nature of involutional hysteria dictates need of psychopharmacological treatment of this condition. Valdoxan is an effective and relatively safe antidepressant which can be recommended for treatment of depressive disorders in patient with involutional hysteria.
Key words: depression, involution, antidepressant, Valdoxan.

Инволюционная истерия (ИИ) – психопатологический симптомокомплекс, развивающийся в климактерический период преимущественно у женщин [5] от 35–40 до 55–60 лет [3]. Согласно результатам исследований симптомы ИИ выявляются у 10–46% больных соответствующего возраста, обратившихся к врачам общей медицинской практики, при этом 82% наблюдений приходится на женщин, 18% – на мужчин [32]. Риск развития синдрома повышается в 2–3 раза при ранней менопаузе (в возрасте от 40 до 45 лет) и в 6 раз – при преждевременной (до 40 лет) [20].
К провоцирующим факторам ИИ большинство исследователей относят психогенные триггеры (смерть родственника, смена работы или места жительства, материальные затруднения и пр.) [4, 33]. Другие авторы наряду с психогениями указывают на этиологическую роль соматогенных (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, нарушения сердечного ритма [8, 21, 31]) и эндокринных (гипоэстрогения, нарушения гормонального фона в репродуктивной системе вследствие миомы матки, эндометриоза, гистеро-/овариэктомия) факторов [11, 20].
Синдром ИИ описывается в литературе как в рамках динамики расстройств личности [4, 13, 22, 24], так и манифестирующей в позднем возрасте психической патологии эндогенного круга: циклотимии [18], шизофрении [25], функциональных психозов [16].
В Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) состояния, относимые к ИИ, представлены в рубриках: расстройства настроения [депрессивный эпизод (F32), дистимия (F34.1)]; невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства [тревожно-фобические расстройства (F40), другие тревожные расстройства (F41)], реакция на тяжелый стресс и нарушения адаптации (F43), диссоциативные (конверсионные) расстройства (F44), соматоформные расстройства (F45), другие невротические расстройства (F48); истерическое расстройство личности (F60.4).
Клиническая картина синдрома характеризуется наличием отчетливых психосоматических корреляций: полиморфных обменно-эндокринных, вегетативных и психических расстройств.
Нейроэндокринные сдвиги в пре- и/или менопаузе реализуются резким сокращением синтеза эстрогенов (фолликулинстимулирующего и лютеинизирующего гормонов), что приводит к снижению активности триптофангидроксилазы и повышению активности белков-транспортеров серотонина, 5-HT1A-ауторецепторов и монаминоксидазы. В результате указанных процессов происходят нарушения регуляции серотонинового обмена [29, 35], обусловливающие развитие аффективных расстройств.
Психопатологические проявления ИИ гетерогенны и представлены различными сочетаниями депрессивных1  (подавленное настроение с преобладанием безрадостности, тревоги, раздражительность, общая слабость, вялость, повышенная утомляемость, страх «грядущей старости», одиночества, материальной неустроенности, потери внешней привлекательности), соматоформных (конверсионных, соматизированных, вегетативных: приливы жара в теле или озноб, повышенная потливость, непереносимость духоты, чувство нехватки воздуха, ощущение «жжения» в теле, «перебоев» в работе сердца, алгии, диспепсия, «сжимания» в сердце, дрожь в теле, псевдообморочные состояния, головокружение, «спазмы» в горле), ипохондрических (истерофобии, навязчивые опасения тяжелого недуга) и патохарактерологических (демонстративность, театральное «горевание», суицидальный шантаж, дисфорические вспышки, «вымогательство заботы» и т.д.) расстройств [6, 10, 34].
Типология синдрома ИИ базируется на выделении аффективно (депрессивно) доминантной и соматизированной формы [2, 21].
Исходы и прогноз ИИ определяются в соответствии с нозологической принадлежностью изучаемых состояний. При манифестации истерических проявлений в рамках динамики расстройств личности происходит полная редукция психопатологических симптомов или формируется патологическое развитие личности [13, 24], тогда как при формировании ИИ, обусловленной эндогенной патологией, прогноз менее благоприятен: постепенно происходит присоединение признаков соответствующих расстройств – аффективных или эндогенно-процессуальных.
Кроме того, инволюционное депрессивное расстройство, выступая в коморбидной связи с разнообразной соматической патологией (сердечно-сосудистой, гастроинтестинальной, дерматологической [1]), ухудшает клинической прогноз, социальную адаптацию, качество жизни больных [10, 12, 34].
Таким образом, проблема депрессивных расстройств в рамках ИИ значима не только для психиатров, но и для врачей общей практики (неврологов, эндокринологов, гинекологов, терапевтов, кардиологов и др.).
Несмотря на психосоматический характер симптомов ИИ, клинический опыт показывает, что терапия данного состояния осуществляется преимущественно врачами общей медицинской сети – гинекологами, кардиологами, эндокринологами, терапевтами и т.п.
До последнего времени основным методом лечения рассматриваемого синдрома являлась заместительная гормональная терапия [7, 11] в комплексе с «общеукрепляющими» препаратами, витаминами, БАД, физиотерапией [19]. Однако она не всегда приводит к желаемому положительному влиянию и чревата развитием побочных эффектов, связанных в первую очередь с повышением риска развития онкологической патологии, ишемической болезни сердца и тромбоэмболии [9].
На современном этапе развития фармакотерапии применение гормональных препаратов уступает место психофармакотерапии с использованием современных антидепрессантов, анксиолитиков, антипсихотиков [26, 28, 29] и психотерапии [27].
При проведении психофармакотерапии препаратами выбора являются антидепрессанты, обладающие не только тимолептическими свойствами, но и анксиолитической и вегетотропной активностью. Очевидно, что препарат выбора в терапии инволюционных депрессий должен характеризоваться хорошей переносимостью и обладать минимумом побочных эффектов, чтобы исключить фармакологическое потенцирование соматоэндокринных проявлений патологического климактерия. Необходимо также иметь в виду частоту соматической патологии в период климактерия и распространенность проведения заместительной гормональной терапии по поводу специфических климактерических расстройств у женщин, что предполагает хорошую сочетаемость антидепрессанта с соматотропными и гормональными препаратами. Также, учитывая тот факт, что многие женщины лечатся амбулаторно и стремятся к сохранению работоспособности и социального статуса, необходимо назначать препарат, не снижающий когнитивные функции, не обладающий седативным эффектом, удобный в дозировании.
Из современных антидепрессантов всем перечисленным требованиям соответствует Вальдоксан (агомелатин), являющийся агонистом МТ1- и МТ2-мелатониновых и антагонистом 5-НТ2C-серотониновых рецепторов [36, 38]. При этом агомелатин не обнаруживает значимого аффинитета к другим центральным рецепторам или мембранным переносчикам моноаминов [14, 36]. Инновационный механизм действия препарата реализуется ресинхронизацией нарушенных циркадианных ритмов, что приводит к редукции депрессивной симптоматики [15, 38].
Исходя из изложенного представляется актуальным и практически значимым проведение специального фармакотерапевтического исследования с целью изучения эффективности и переносимости антидепрессанта с заявленным анксиолитическим эффектом и минимальным спектром нежелательных явлений – Вальдоксана (агомелатин) у пациентов с ИИ.

Материалы и методы
Проспективное открытое психофармакотерапевтическое исследование, являющееся частью программы кафедры психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ФПК МР РУДН по накоплению данных об эффективности и переносимости психотропных препаратов различных классов при терапии психопатологических расстройств у пациентов с психосоматическими расстройствами, проводилось на выборке больных обоих полов, прошедших обследование и лечение в психиатрической больнице №8 «Клиника неврозов» им. З.П.Соловьева, а также в отделениях (неотложной кардиологии, терапевтических, поликлиническом) городской клинической больницы №71 г. Москвы, давших информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии включения в выборку: возраст пациентов от 40 до 60 лет (в соответствии с данными В.М.Новикова [17]); доминирование в клинической картине истерической депрессии, содержание которой определяет инволюционный комплекс; сочетание аффективных нарушений с конверсионными, диссоциативными и вегетативными; соответствие изучаемых состояний критериям основных клинических форм динамики расстройств личности (реакции, фазы, развития) [3, 24]; наличие в клинической картине функциональной и/или актуальной соматической патологии, включая климактерические, нейроэндокринные нарушения.
Из исследования исключались пациенты с признаками патологии эндогенного круга (БАР, циклотимия, шизофрении), суицидальными попытками в анамнезе и отчетливыми суицидальными тенденциями в психическом статусе, индивидуальной непереносимостью Вальдоксана, зависимостью от психоактивных веществ, органическим поражением центральной нервной системы, а также тяжелой декомпенсированной соматической патологией, участвовавшие в каких-либо других психофармакологических исследованиях за 4 нед и меньше до включения в настоящее исследование, беременные и кормящие грудью женщины.
До назначения антидепрессанта и после окончания терапии проводились стандартная 12-канальная электрокардиограмма в покое, регистрация ЧСС, систолического и диастолического АД в положении сидя, ортостатическая проба, клинический и биохимический анализы крови, коагулограмма. При наличии показаний назначались суточное мониторирование артериального давления и электрокардиограмма по Холтеру. Также все пациенты консультировались у гинеколога, невропатолога, эндокринолога.
Вальдоксан назначался в суточной дозе 25 или 50 мг/сут вечером. Продолжительность курса лечения составляла 6 нед (42 дня).
Эффективность препарата оценивалась еженедельно по шкале депрессий и тревоги Гамильтона (HARS), шкале общего клинического впечатления и Госпитальному опроснику тревоги и депрессии. В качестве респондеров рассматривались больные с более чем 50% снижением первоначальной суммы баллов.
Для верификации побочных эффектов использовалась шкала побочных эффектов UKU.
Полученный материал обрабатывался с помощью программы Statistica (компания «Статсофт», США). Достоверность различий была рассчитана при помощи теста Колмогорова–Смирнова.

Результаты
Вальдоксан получали 40 пациентов (2 мужчин, 38 женщин, средний возраст 51,2±2,4 года). Полный курс лечения завершили все 40 пациентов, что косвенно указывает на хорошую переносимость препарата. Социально-демографические характеристики изученных пациентов приведены в таблице.
Среди конституциональных свойств пациентов преобладали черты, сопоставимые с истерическим расстройством личности: склонность к драматизации, поиск внимания, манипуляции в интерперсональных отношениях [3, 24]. При этом у части пациентов (31 наблюдение) такие черты отмечались на фоне ранее высокого уровня активности и приподнятого фона настроения. В других наблюдениях (9 пациентов) ИИ развивалась у личностей «блазированного» типа, относимых к «астеническому полюсу» аномалий истерического круга.
Возникновению депрессивных состояний у пациентов предшествовали триггерные механизмы. В большинстве (37 наблюдений) случаев психопатологическая симптоматика манифестировала в связи с психотравмирующими ситуациями, такими как развод, смерть близкого родственника, коллизии на работе, что согласуется с наблюдениями других авторов [30, 37, 40].
Длительность представленных в группах актуальных психопатологических симптомокомплексов варьировала от 4 до 17 мес (средняя длительность – 6,9±2,1 мес).
Наряду с психогенными воздействиями в формировании гипотимических истероипохондрических проявлений участвовали соматогенные (гипертоническая болезнь –
8 наблюдений, ишемическая болезнь сердца – 2 наблюдения, нарушения сердечного ритма – 3 наблюдения) и эндокринные факторы (инволютивные изменения – гипоэстрогения, нарушения гормонального фона в репродуктивной системе вследствие миомы матки – 8 наблюдений, гистеро-/овариэктомия – 4 наблюдения, эндометриоз – 2 наблюдения).
Тяжесть выявленной сердечно-сосудистой патологии у 13 больных ИИ оказалась умеренной, о чем свидетельствуют, прежде всего, нечастые гипертонические кризы и нарушения сердечного ритма (в среднем 2,1±0,7 раза в мес), которые купировались гипотензивными или антиаритмическими средствами, а также приступы стенокардии (3,2±0,9 раза в мес), редуцирующиеся после применения нитратов. Кроме того, не выявлено таких осложнений артериальной гипертензии, как нарушения мозгового кровообращения, дисциркуляторная энцефалопатия, почечная и сердечная недостаточность. При стенокардии наблюдали типичные кардиальные приступы умеренных напряжений (II функциональный класс) без такого осложнения, как сердечная недостаточность. Нарушения сердечного ритма исчерпывались признаками атриовентрикулярной блокады 1-й степени, нарушениями локальной и/или общей сократимости или диастолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса – 64,0±5,4%). Умеренную тяжесть соматической патологии подтверждали результаты эхокардиографии, согласно которым в большинстве случаев (11 из 13 наблюдений) признаков гипертрофии миокарда левого желудочка не обнаружено (толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка составила 0,98±0,11 и 1,01±0,14 см соответственно), а также данные тредмил-теста, указывающие на среднюю и высокую толерантность к физическим нагрузкам (10 из 13 наблюдений), и, соответственно, высокие компенсаторные возможности.
Эндокринные нарушения выявлены у 14 пациентов и проявлялись расстройством менструального цикла (снижение уровня эстрогенов), сексуальной дисфункцией, повышением или снижением либидо, неприятными ощущениями в области половых органов. Климактерический синдром (N95.1 по МКБ-10) реализовался нейроэндокринными проявлениями (увеличение массы тела, приливы жара к верхней половине туловища, расстройства поздней менопаузы с трофическими обменными нарушениями в виде сухости слизистых оболочек, остеопороза), отмеченными в других работах (М.Л.Крымская, 1989).
При клинико-психопатологическом обследовании в картине ИИ у всех пациентов основным расстройством являлись аффективные нарушения, представленные истеродепрессией. У 38 больных на фоне умеренной гипотимии отмечались тревога и страх, без витальных признаков, у 2 – чувство тоски и апатии. Денотатом депрессии выступали преувеличенные опасения грядущей старости, одиночества, утраты привлекательности (инволюционный комплекс). При этом пациенты не обнаруживали депрессивной самооценки и переоценки прошлого. Напротив, «вектор» вины со стремлением представить себя жертвой несчастных обстоятельств, подчеркнуть несправедливость судьбы у них был направлен на окружающих. Явно преувеличенные жалобы подкреплялись нарочито скорбной мимикой, стонами, рыданиями и сочетались с грубыми претензиями к окружающим, повышенной требовательностью к родственникам.
Значительное место в структуре аффективного синдрома занимали соматовегетативные проявления. Как правило, они выступали в виде гомономных (напоминающих симптомы сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологии), полиморфных соматизированных и конверсионных симптомов. Также для клинической картины ИИ, манифестирующей в рамках динамики расстройств личности, независимо от наличия коморбидной соматической патологии были характерны следующие особенности: преобладание диссоциативных и конверсионных (астазия-абазия, истерический глобус, истералгии), ипохондрических расстройств (нозофобии, соматоформные расстройства) наряду с астеническими (гиперестетический вариант астении с явлениями «раздражительной слабости»).
Респондерами на момент окончания терапии оказались 24 пациента, при этом у 17 больных отмечалась полная редукция (ремиссия) психопатологических расстройств (ремиттеры). Согласно шкале CGI-I «существенное улучшение» отмечено у 17, «выраженное улучшение» – у 7 пациентов.
Сходные результаты получены при анализе динамики тяжести психопатологических расстройств по шкале CGI-S. На момент завершающей оценки исходный средний балл CGI-S (4,3) снизился до уровня 2 и менее у
25 больных.
Выраженное клиническое действие Вальдоксана, установленное по критерию эффективности (шкалы CGI-I и CGI-S), подтверждается достоверной редукцией исходных баллов депрессии шкалы Гамильтона и Госпитального опросника депрессии и тревоги.
Начало действия Вальдоксана, фиксируемое по снижению баллов психометрических оценочных шкал и опросников, регистрировалось уже на 1-й неделе лечения. Статистически значимое (p<0,05) снижение суммы баллов по шкале депрессий Гамильтона (рис. 1) отмечалось к концу 2-й недели лечения и становилось более выраженным на фоне дальнейшей терапии с непрерывным улучшением показателей вплоть до 42-го дня (6 нед) терапии (p<0,001). При этом 5 из 24 больных являлись респондерами уже после 2 нед терапии.
Аналогичная динамика отмечена при дифференцированном анализе изменений величины среднего балла по подшкалам тревоги и депрессии шкалы HARS. К моменту завершения исследования отмечено снижение уровня тревоги на 63,8% (с 17,6 до 6,4; р<0,001), депрессии – на 69,1% (с 13,9 до 4,3; р<0,001) от исходного (рис. 2–3).
Клинически действие Вальдоксана проявлялось уменьшением выраженности гипотимии, редукцией истеродепрессивного содержательного комплекса. Больные отмечали улучшение настроения с одновременным уменьшением тревоги, вялости, подавленности, эмоциональной напряженности, раздражительности. В значительной степени дезактуализировались ипохондрические идеи. Отмечая постепенное восстановление душевного равновесия, пациенты констатировали, что раньше слишком пессимистично оценивали ситуацию, «неосознанно» преувеличивали опасность одиночества, утраты привлекательности и их социальных последствий.
Эффективная терапевтическая доза препарата составила 25 мг у 20 пациентов. 10 пациентов получали Вальдоксан в суточной дозе 50 мг.
Установлен благоприятный профиль безопасности препарата. Нежелательные явления на фоне приема Вальдоксана (головокружение, головная боль – по 3 наблюдения, дневная сонливость, сухость во рту – по 2 наблюдения) отмечались у 8 пациентов преимущественно в течение первых 2 нед терапии. При этом, с учетом наличия у 4 больных сердечно-сосудистой патологии, нельзя исключить влияния соматического заболевания на такие нежелательные явления, как головная боль и головокружение.
По результатам соматического обследования можно констатировать отсутствие значимого влияния Вальдоксана на основные эндокринологические и гемодинамические показатели при курсовой 6-недельной терапии.
На момент окончания терапии у больных изученной выборки не зафиксировано появления жизнеопасных аритмий и/или внутрисердечных блокад, а также значимых изменений частоты сердечных сокращений.
Отмена Вальдоксана (25 наблюдений) не сопровождалась развитием признаков синдрома отмены (утомляемость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту, головокружение, понос, бессонница, тревога, раздражимость, дезориентация, парестезии, потливость).

Заключение
В результате проведенного исследования получены достоверные доказательства эффективности Вальдоксана в терапии депрессивных расстройств легкой или средней степени тяжести без психотической симптоматики, развивающихся на фоне ИИ.
Терапевтический эффект препарата реализуется быстро. Статистически значимая редукция психопатологических нарушений наряду с улучшением самочувствия пациентов регистрируется с 14-го дня терапии.
При использовании в терапии депрессивных расстройств Вальдоксан обладает благоприятным профилем переносимости и безопасности, не оказывает отрицательного влияния на течение сопутствующей соматической и эндокринологической патологии и обеспечивает высокий уровень комплаентности пациентов.
В исследовании не отмечено признаков взаимодействия Вальдоксана в терапевтических дозах (25–50 мг/ночь) с современными препаратами, применяющимися для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и симптомов постменопаузы.
Таким образом, Вальдоксан является эффективным и относительно безопасным препаратом, который может быть рекомендован для терапии депрессивных расстройств у пациентов с ИИ.

Сведения об авторе
Медведев Владимир Эрнстович – канд. мед. наук, доц. каф. психиатрии, психотерапии и психосоматической патологии ГОУ ВПО РУДН. E-mail: melkorcord@mail.ru