Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№05 2014

Бипериден (Акинетон): обзор литературы №05 2014

Номера страниц в выпуске:36-43
Антихолинергические препараты были первыми широко используемыми лекарственными средствами для лечения паркинсонизма. Еще в древней Индии для лечения разных неврологических заболеваний, среди которых был и паркинсонизм, местные целители использовали растения, содержащие антихолинергические вещества. Однако эти знания со временем, по всей видимости, либо забылись, либо о них не было известно за пределами Индии. В середине XIX в. в Европе открыли заново целебные действия этих растений и начали их изучение.
Biperiden (Akineton): a literature review

V.Lerner
Be’er-Sheva Mental Health Center, Israel;
Ben-Gurion University of the Negev, Israel


Антихолинергические препараты были первыми широко используемыми лекарственными средствами для лечения паркинсонизма. Еще в древней Индии для лечения разных неврологических заболеваний, среди которых был и паркинсонизм, местные целители использовали растения, содержащие антихолинергические вещества [1]. Однако эти знания со временем, по всей видимости, либо забылись, либо о них не было известно за пределами Индии. В середине XIX в. в Европе открыли заново целебные действия этих растений и начали их изучение.
В 1867 г. Leopold Ordenstein (1835–1902) в диссертации, выполненной под руководством Jean-Martin Charcot (1825–1893), описал случайно обнаруженный антипаркинсонический эффект настойки красавки (Atropa belladonna) при лечении слюнотечения у больных паркинсонизмом [2]. С тех пор и до середины XX в. для лечения паркинсонических симптомов начали широко применяться препараты, приготовленные из растений, содержащих алкалоиды из группы атропина, – такие как настойки белладонны, страмония, черной белены и др. На протяжении столетия антихолинергики были единственным возможным лечением паркинсонизма. В первую очередь это было связано с доступностью растений из семейства пасленовых, которые часто использовались в виде спиртовых экстрактов или сигарет.
В начале 1940-х годов появились синтетические антихолинергические препараты, в течение последующего десятилетия начали проводиться их клинические испытания. Эти ранние исследования проводились главным образом на больных, перенесших энцефалит, и с точки зрения современного подхода их дизайн оставляет желать лучшего. Однако до сих пор эти исследования являются базисом клинических оценок безопасности и эффективности этих лекарств [3]. В их пользу говорит то, что они используются столь длительное время для лечения больных [3], а их отмена приводит к ухудшению паркинсонической симптоматики [4, 5]. Наиболее изучены и известны такие медикаменты, как Акинетон (бипериден), бензтропин (когентин), норакин (трипериден), орфенадрин и тригексифенидил (бензгексол, циклодол, артан). Все они являются антагонистами М-рецепторов и с точки зрения клинической эффективности приблизительно равноценны.
Фармакологическая основа для использования антихолинергических препаратов (холинолитиков) подкрепляется четкой демонстрацией дофамин-холинергического антагонизма в стриатуме. Точный механизм их действия на паркинсонические симптомы до сих пор остается невыясненным. В течение длительного времени полагали, что он связан с их периферическим мускариновым эффектом, и только в 1945 г. было высказано предположение, что ацетилхолин является центральным нейротрансмиттером [3]. В настоящее время считается, что антипаркинсонический эффект этих лекарственных средств основан на коррекции нарушенного баланса между стриатальным дофамином и ацетилхолиновой активностью, вызванного дегенерацией дофаминергических нигростриатальных нейронов при болезни Паркинсона.
Одним из антихолинергических препаратов является биперидена гидрохлорид. Бипериден, в Российской Федерации известный под названием «Акинетон», был синтезирован в марте 1953 г. немецким химиком W.Klavehn из компании «Knoll AG». Препарат был зарегистрирован в Германии, а затем стал использоваться во многих странах мира.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Акинетон является М-холиноблокатором центрального действия с незначительной периферической антихолинергической активностью, что позволяет избегать нежелательных эффектов в виде нарушения аккомодации, сердечного ритма, артериальной гипотензии, задержки мочи и др.
Его преимуществом по сравнению с другими антихолинергическими препаратами следует считать относительную избирательность в блокировании М1-холинорецепторов, широко представленных именно в базальных ганглиях. Полагают, что симптоматический эффект Акинетона при лечении дистонии связан с блокированием холинергических интернейронов, находящихся в полосатом теле. Кроме того, он способен блокировать N-метил-D-аспартат-рецепторы (глютаматные рецепторы), что имеет патогенетическое значение в терапии прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний, ассоциированных с дистонией.
После приема Акинетона внутрь максимальный уровень в сыворотке (Tmax) достигается в течение от 0,5 до 2 ч, максимальная концентрация (Cmax) 1,01–6,53 нг/мл. Постоянный уровень препарата в сыворотке (Css) достигается через 15,7–40,7 ч после приема препарата внутрь в дозе
2 мг 2 раза в день. Биодоступность после однократного приема внутрь составляет около 33±5%. Связывание с белками плазмы после приема внутрь и парентерального введения – 91–94%. Клиренс в плазме составляет 11,6±0,8 мл/мин на 1 кг массы тела. После однократной инъекции концентрация Акинетона в плазме снижается поэтапно: в первой (быстрой) фазе период полураспада длится 1,5 ч, во второй фазе – 24 ч. Акинетон выделяется с грудным молоком и полностью метаболизируется. Его основными метаболитами являются бициклогептан и пиперидин, которые выводятся с мочой и калом.

Способ применения и дозы

Акинетон выпускается в таблетированной и ампулированной формах. Его можно вводить как внутримышечно, так и внутривенно. Дозировка и частота приема подбираются индивидуально и зависят от конкретной симптоматики и возраста пациента. В настоящее время Акинетон широко используется в медицинской практике, главным образом среди невропатологов и психиатров, для устранения разных неврологических и психических нарушений. Начальная доза препарата составляет 2 мг/сут с ежедневным увеличением на 1–2 мг до достижения терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 16 мг/сут, при парентеральном введении – 20 мг/сут.
В представленном обзоре приводятся обобщенные данные об использовании Акинетона в разных областях медицины.

Акинетон при болезни Паркинсона

Термин «паркинсонизм» является общим понятием для ряда заболеваний и состояний, характеризующихся тремором, мышечной ригидностью, гипокинезией и постуральной неустойчивостью. Болезнь Паркинсона, или дрожательный паралич, – это идиопатическое, медленно прогрессирующее хроническое неврологическое заболевание, возникающее у лиц средней и старшей возрастной группы. Иногда болезнь может возникнуть в более молодом возрасте до 40 лет (болезнь Паркинсона с ранним началом) и даже в 20 лет (ювенильная форма) [6]. В общей популяции болезнь возникает приблизительно у 1 из 1000 человек [7]. Среди лиц 65 лет и старше заболеваемость составляет приблизительно 1% [8].
Болезнь вызывается прогрессирующим разрушением и гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции, а также и в других отделах центральной нервной системы. Недостаточная выработка дофамина ведет к активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга [9–11]. До настоящего времени нет медикаментов, способных излечить заболевание или замедлить его прогрессирование [12]. Существует только симптоматическая терапия, которая включает препараты, влияющие на дофаминергическую проводимость в нигростриатальных путях [7].
Среди множества сообщений о лечении болезни Паркинсона антихолинергическими препаратами мы нашли только одно, в котором изучалось действие Акинетона (биперидена), опубликованное в 1967 г. Это было нерандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 80 больных с паркинсонизмом с длительностью заболевания более 2 мес. У 14 из них симптомы паркинсонизма были расценены как
постэнцефалические. Авторы не указали тяжесть симптомов, среднюю суточную дозу Акинетона, а также клинические характеристики больных. Согласно результатам состояние 68% больных значительно улучшилось и 13% прекратили участие в эксперименте из-за «полной неэффективности плацебо». У 53% больных уменьшился тремор (длительность, частота и амплитуда), у 40% – мышечная ригидность, у 45% – брадикинезия, у 45% – слюнотечение и у 38% улучшилась походка [13].

Акинетон при острых экстрапирамидных расстройствах

Большинство двигательных нарушений происходит вследствие медленно развивающихся дегенеративных процессов. Однако в некоторых случаях они могут возникать быстро, особенно если речь идет о побочных явлениях, вызванных лекарствами. Острая акатизия, вызванная нейролептическими препаратами, вызывает дистресс и представляет важную клиническую проблему при лечении душевнобольных, поскольку она может привести к суицидальному и импульсивному поведению и способствует отказу больных от лечения. Это побочное явление состоит из двух компонентов: субъективного чувства внутреннего беспокойства и объективных бесцельных движений [14]. Антихолинергические препараты – одна из терапевтических опций при лечении этого побочного эффекта.
Данные об эффективности Акинетона при лечении острой акатизии противоречивы. Так, Т. van Putten в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании сообщил о быстром и эффективном лечении акатизии (от 20 до 60 мин) при внутримышечном введении 5 мг Акинетона, но не плацебо [15].
Однако в другом клиническом эксперименте, проведенном B.Baskak и соавт., результаты были противоположными. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, включавшее 30 больных, страдающих от острой акатизии. Исследователи сравнивали эффективность внутримышечного введения Акинетона или плацебо. Инъекции повторялись до 3 раз. Эффективность лечения определялась с помощью оценивающей шкалы Барнса (the Barnes Akathisia Rating Scale) перед лечением и трижды после первой инъекции с 2-часовыми интервалами. Терапевтическим эффектом считалось снижение выраженности акатизии на 2 пункта в подшкале общей тяжести акатизии. Результаты исследования не нашли различий в улучшении симптомов между двумя группами (7 больных в группе, получавшей Акинетон, и 5 больных в группе плацебо). Авторы пришли к заключению, что Акинетон не является первым средством выбора при лечении острой акатизии [16].
T.Friis и соавт. [17] в двойном слепом перекрестном исследовании (15 больных) сравнивали эффективность Акинетона в средней дозе 12 мг/сут (6–18 мг), вальпроата натрия (900–2400 мг/сут) и плацебо. Каждый лечебный период продолжался 4 нед. Все участники страдали от акатизии, вызванной нейролептиками. Кроме того, у 11 больных был паркинсонизм, еще у 11 – гиперкинезия (из которых
у 8 человек поздняя дискинезия) и у 3 больных – начальная гиперкинезия. Было продемонстрировано, что Акинетон значительно уменьшил выраженность акатизии по сравнению с плацебо (p<0,01) и вальпроатом натрия [17].
На основании клинического опыта было предположено, что внутривенное введение Акинетона может привести к более быстрому купированию симптомов акатизии. Результаты этих исследований были также противоречивы. F.Ayd [18] и C.Medina [19] не обнаружили различий в эффективности Акинетона при внутримышечном и внутривенном введении, тогда как F.Eckman и соавт. [20], N.Kline и соавт. [21] сообщили о мгновенном эффекте (от 0 до 5 мин), возникающем после внутривенного введения 5 мг Акинетона.
В другом открытом клиническом эксперименте приняли участие 23 пациента (12 мужчин и 11 женщин), у которых появилась острая акатизия после начала лечения нейролептиками. В исследовании сравнивали терапевтический эффект внутривенного (17 больных) и внутримышечного (6 больных) введения 5 мг Акинетона. Эффективность лечения определялась с помощью оценочной шкалы Барнса. После внутривенного введения Акинетона среднее время начала терапевтического действия возникало через 1,6±1,9 мин и достигало максимального действия через 9,2±6,0 мин. Кроме того, ко времени максимального эффекта акатизия исчезала у всех больных. Побочные явления, такие как спутанность, сонливость, головокружение, сердцебиение и сухость во рту, были легкими и преходящими. После внутримышечной инъекции среднее время начала терапевтического эффекта наступало через 30,5±5,9 мин, а максимальный эффект через 50,0±7,4 мин, т.е. максимальный эффект наступал значительно быстрее после внутривенного введения Акинетона. Авторы заключают, что внутривенное введение 5 мг Акинетона может способствовать быстрому и эффективному лечению больных с акатизией [22].
Острые дистонические реакции, возникающие при лечении нейролептиками, представляют собой жизне-угрожающие состояния и требуют немедленного лечения. Все исследователи единодушно отмечают, что они быстро и легко устраняются парентеральным введением антихолинергических медикаментов (Акинетон, бензтропин, бензгексол, проциклидин и др.) [23]. В одном из таких исследований сравнительный эффект внутривенного введения Акинетона и клоназепама на острые дистонические реакции был изучен на 14 больных с разными формами дистонии: у 2 больных диагностирована сегментальная дистония, у 6 – генерализованная и еще у 6 пациентов – синдром Мейге. Внутривенное введение 5 мг Акинетона было более эффективным, чем 1 мг клоназепама. У 2 больных, получивших Акинетон, возникло легкое головокружение [24].
В открытом перекрестном исследовании 35 больных эфедроновой энцефалопатией и мышечной дистонией со средней длительностью заболевания 6,9 года сравнили эффективность Акинетона (в дозировке до 10 мг/сут) и тригексифенидила (в дозе до 10 мг/сут). Данное исследование показало, что применение Акинетона у 40% пациентов привело к значимому уменьшению выраженности дистонического гиперкинеза одновременно с умеренным улучшением функциональной независимости и качества жизни больных [25].
В последних публикациях указывается, что несмотря на появление антипсихотиков II поколения, частота возникновения двигательных побочных явлений мало изменилась, поэтому врачам следует по-прежнему быть очень внимательными при малейшем подозрении на возникновение острой дистонической реакции. Данные о профилактическом назначении антихолинергических препаратов для предупреждения острой дистонии противоречивы, однако у больных с высоким риском ее возникновения рекомендуется их назначение на первые 7–14 дней лечения с последующей отменой [23].

Акинетон при поздней дискинезии

Две группы исследователей независимо друг от друга провели сравнение эффективности Акинетона и амантадина при лечении больных с экстрапирамидными симптомами, вызванными нейролептиками. Часть этих больных страдала от поздней дискинезии. В первом исследовании, используя двойной слепой дизайн, сравнивали влияние амантадина (300 мг/сут) и Акинетона (6 мг/сут) на экстрапирамидные нарушения, вызванные галоперидолом. Эффективность лечения измерялась с помощью оценочных шкал. Результаты показали, что оба препарата были эффективны в устранении двигательных нарушений [26]. Во втором исследовании также использовался двойной слепой перекрестный дизайн. В нем приняли участие 32 больных шизофренией, длительное время получавшие антипсихотики и тригексифенидил. Дозировка антипсихотиков оставалась постоянной, но тригексифенидил был заменен на плацебо за 1 нед до начала исследования, без того чтобы пациенты знали об этом. Затем больные случайным образом были разделены на 2 группы: в течение 2 нед одна группа получала амантадин 200 мг/сут, а другая – Акинетон 4 мг/сут. По истечении 2 нед всем больным активные препараты были прекращены и заменены на плацебо. Затем те, кто получал Акинетон, лечились амантадином и наоборот, получавшим амантадин назначали Акинетон. Эффективность лечения определялась с помощью двух шкал: шкалы, оценивающей позднюю дискинезию (Abnormal Involuntary Movement Scale, AIMS), и шкалы, оценивающей паркинсонические экстрапирамидные симптомы (Simpson-Angus Neurologic Rating Scale, SAS). Авторы не обнаружили разницы в эффективности обоих препаратов, и не было отмечено ухудшения в симптоматике поздней дискинезии. По их мнению, амантадин и Акинетон равноценны в устранении симптомов поздней дискинезии и экстрапирамидных симптомов, вызванных нейролептиками. Авторы полагают, что эти препараты могут применяться для лечения поздней дискинезии в легкой форме [27].
В 2000 г. был опубликован научный обзор статей (с 1985 по 1995 г.), посвященных лечению поздней дискинезии антихолинергическими препаратами. В обзор вошли только плацебо-контролируемые исследования. На основании анализа публикаций авторы пришли к выводу, что антихолинергики неэффективны для лечения поздней дискинезии и, напротив, могут даже способствовать ее возникновению. Кроме того, отмена этих препаратов уменьшает выраженность симптомов [28].
W.Greil и соавт. провели двойное слепое исследование на 10 больных с выраженными симптомами поздней дискинезии. Все больные, по крайней мере в течение 2 лет, принимали типичные антипсихотические препараты и Акинетон. Состояние больных определялось с помощью оценочных шкал – таких как шкала для оценки тяжести поздней дискинезии AIMS, разработанная авторами исследования, и шкала для оценки тяжести паркинсонических симптомов SAS. Лечение Акинетоном было прекращено, и в течение 2 нед у 9 больных выраженность симптомов поздней дискинезии значительно уменьшилась, главным образом в области рта. В конце 7-й недели исследования Акинетон был вновь назначен 5 больным, и у 4 из них отмечалось усиление двигательных нарушений в щечно-язычной области. У больных, не принимавших Акинетон, симптомы поздней дискинезии продолжали уменьшаться. На основании полученных результатов авторы пришли к заключению, что прекращение лечения антихолинергическими препаратами может уменьшить симптомы поздней дискинезии [29].
Однако в недавно опубликованном руководстве по лечению поздней дискинезии авторы, проанализировав всю имеющуюся литературу по данному вопросу, пришли к заключению, что нет достаточно обоснованных данных, указывающих на то, что прекращение лечения Акинетоном приводит к улучшению состояния при поздней дискинезии [30].
Действие Акинетона изучалось как для лечения двигательных нарушений, так и при других заболеваниях и состояниях – таких как депрессия, эпилепсия, отравления нервно-паралитическими ядами. Также изучалось его влияние на когнитивные функции и сердечно-сосудистую деятельность.

Акинетон и депрессия

Холинергическо-норадренергическая гипотеза аффективных заболеваний предполагает, что эти состояния могут быть результатом нарушенного баланса между холинергической и норадренергической системами в тех областях мозга, которые отвечают за настроение. Согласно этой гипотезе депрессия возникает при увеличении холинергической активности, тогда как маниакальные состояния отражают преобладание адренергической активности. На основании этой гипотезы антихолинергические препараты были изучены как потенциальные лекарства для лечения депрессий. Однако результаты этих исследований оказались противоречивыми [31].
В открытом исследовании 10 больных с тяжелой депрессией получали Акинетон в течение 30 дней в средней дозе 12 мг/сут. Диагноз ставился согласно критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра, исследовательским диагностическим критериям (Research Diagnostic Criteria) и Ньюкастлской шкале депрессий (Newcastle Depression Scale). Отмечалось значительное улучшение депрессивных симптомов по шкале Гамильтона (Hamilton Psychiatric Rating Scale for Depression, HAM-D) (p<0,001). Особенно это касалось таких симптомов, как заторможенность и ажитация (p<0,001), депрессивное настроение (p<0,001), засыпание (p<0,05), трудовая деятельность и интересы (p<0,001), желудочно-кишечные симптомы (p<0,001). Тем не менее через 3 нед лечение у 2 больных было прекращено: у одного из-за возникновения параноидного синдрома и у другого из-за внутреннего беспокойства и усиления депрессии. Авторы пришли к заключению, что полученные результаты могут помочь в прояснении патогенеза определенных видов депрессивных состояний [32].
В 6-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельным дизайном J.Gillin и соавт. сравнивали влияние плацебо и Акинетона на депрессию. Диагноз депрессии ставился на основании диагностических критериев Руководства по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders, DSM-III-R). Окончательные результаты исследования основывались на 19 пациентах. В течение
1-й недели все больные получали плацебо, а затем в течение 4 нед либо Акинетон (9 больных – до 12 мг/сут), либо гликопиролат (холинолитик с исключительно периферическим действием: 10 больных – 1 мг/сут). Кроме того, все больные получали плацебо в течение 6 нед. Состояние больных в обеих группах значительно улучшилось, и не было значимых различий между группами, получавшими Акинетон или гликопиролат [33].
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 6 женщинам в депрессивном состоянии внутривенно вводили Акинетон или плацебо. Изменения в состоянии оценивались с помощью депрессивной шкалы Гамильтона HAM-D, депрессивной шкалы Монтгомери–Асберга (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, MADRS) и самооценочного опросника (Janke and Debus, EWL-K). Авторы сообщили о быстром антидепрессивном эффекте, отмеченном на шкалах MADRS и EWL-K, у больных, получавших Акинетон. Однако существенных различий в симптомах, измеряемых по шкале HAM-D, не было найдено – за исключением таких пунктов, как депрессивное настроение, работа и интересы [34].

Акинетон при эпилепсии

Блокада холинергической системы приводит к усилению электрической активности головного мозга, а ее активация – к снижению. Неспецифическая модуляция холинергической активности с помощью холинэстеразных ингибиторов физостигмина, такрина и галантамина ведет к изменениям в частоте a1-, a2- и d-волн. Частота t- и b-волн изменяется в меньшей степени. Специфические результаты были получены при изучении эффекта антагонистов скополамина и Акинетона. Акинетон, кроме значительного увеличения a1- и d-активности, снижает частоту a2-активности во всех областях головного мозга в противоположность скополамину. Эта специфическая особенность Акинетона может объяснить его эффективность при болезни Паркинсона, поскольку снижение активности a2-волн приводит к улучшению дофаминергической проводимости [35, 36].
Акинетон, как и другие антипаркинсонические лекарства (бенактизин, карамифен, проциклидин и тригексифенидил), обладает антихолинергическими и антиглютаматергическими свойствами, которые могут влиять на противосудорожную активность. T.Myhrer и соавт. провели экспериментальное сравнительное исследование, целями которого были: 1) оценка эффективности антипаркинсонических препаратов в качестве противосудорожной терапии; 2) определение механизма (холинергический или глютаматергический), связанного с данной способностью. С этой целью 20 крысам за 20 мин до подкожной инъекции зомана (вещество, вызывающее судорожные припадки) вводили в височную область (отвечающую за судорожную активность) антипаркинсонические препараты.
Результаты исследования показали, что проциклидин и карамифен предупреждали судороги, вызываемые зоманом. Противосудорожное действие этих препаратов связано с холинергической, а не с глютаматергической активностью [37].
В другом экспериментальном исследовании, проведенном на морских свинках, сравнивали противосудорожную эффективность Акинетона и атропина. Всем животным до начала исследования были имплантированы кортикальные электроды для регистрации электроэнцефалограммы. Животным вводился зоман, и через 5 мин после начала судорожной активности им вводили разные дозы Акинетона или атропина и регистрировали время ее окончания. Результаты исследования показали, что Акинетон и атропин обладают противосудорожным действием [38].
Кроме экспериментальных исследований на животных изучали действие Акинетона на больных, страдающих эпилептическими эквивалентами. У 4 пациентов со снохождением, спутанным поведением и не реагирующих на стандартное лечение (диазепам, клоназепам и амитриптилин) к проводимой терапии добавили Акинетон. Результаты показали, что добавление Акинетона уменьшило или прекратило снохождение. Наблюдение за больными велось в течение 4 лет (от 2 до 7 лет). Вместе с тем Акинетон не оказал терапевтического действия на больного, у которого имелись нарушения поведения во время REM-фазы сна. Авторы полагают, что несмотря на маленькое количество пациентов, Акинетон может быть полезным средством для лечения снохождения, однако результаты должны быть подтверждены в рандомизированных контролируемых исследованиях. Терапевтическое действие Акинетона авторы объясняют возможным вовлечением холинергического механизма при нарушениях пробуждения, включая снохождение [39].

Акинетон и лекарственная зависимость

Акинетон и другие холинолитики являются потенциально опасными препаратами, приводящими к злоупотреблению. Это может объясняться их способностью уменьшать ангедонию, вызванную нейролептиками [40]. Распространенность этого злоупотребления остается неизвестной. Некоторые авторы сообщают о 34% распространенности злоупотребления антихолинергическими препаратами среди хронических психиатрических больных [41]. В исследовании, проведенном в Иордании, авторы сообщили, что злоупотребление холинолитиками было наиболее частым после опиатов, кокаина, марихуаны и амфетаминов [42].
В другом исследовании, которое было проведено в Германии, изучалась группа из 120 человек, злоупотребляющих разными препаратами. В данной группе 16 (15%) человек злоупотребляли Акинетоном. Все обследованные пациенты страдали от политоксикомании (наркотики и алкоголь). Наиболее частым было совместное употребление Акинетона с морфием. Авторы не обнаружили ни одного случая «чистого» злоупотребления Акинетоном [43]. Однако существуют публикации, описывающие случаи зависимости и злоупотребления Акинетоном и возникновение делирия как следствия злоупотребления [44].
Вместе с тем существуют данные о возможности снижения влечения к кокаину с помощью холинолитиков. В экспериментальном исследовании изучали влияние Акинетона на кокаинзависимых мышей. Результаты показали, что мыши, получавшие Акинетон, значительно меньше проводили времени в помещении, где находился доступный им кокаин, по сравнению с теми, кто получал физиологический раствор. Авторы предположили, что Акинетон может быть эффективным медикаментом для лечения кокаиновой зависимости [45].
Это предположение было проверено в клиническом исследовании, изучавшем эффективность Акинетона на снижение тяги у наркоманов-кокаинистов. В 8-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании участники случайным образом были разделены на 2 группы, одна из которых (56 человек) получала Акинетон, а другая (55 человек) – плацебо. В группе, получавшей
Акинетон, 24 (42,8%) человека полностью закончили исследование, а в группе, получавшей плацебо, только
11 (20%) человек. Авторы полагают, что Акинетон может способствовать снижению влечения к кокаину у злоупотребляющих им пациентов [46].

Акинетон и когнитивные функции

Ацетилхолин – нейротрансмиттер, играющий важную роль во взаимосвязи между нейронами и мышцами. Кроме того, он вовлечен в прямую передачу нервных импульсов в вегетативной парасимпатической нервной системе и оказывает влияние на когнитивные функции [31]. Нарушения в функционировании холинергических нейронов связаны с когнитивным снижением и с таким нейродегенеративным заболеванием, как болезнь Альцгеймера [47, 48]. Кроме того, эти нарушения описаны при шизофрении, и, вероятно, они играют определенную роль в возникновении позитивных симптомов и когнитивных нарушений у больных [49].
Исходя из предположений, основанных на описаниях, было проведено несколько клинических исследований, изучавших влияние антихолинергиков на когницию.
Их результаты показали, что холинолитики ухудшают когнитивные функции.
В двойном слепом перекрестном исследовании изучали влияние Акинетона (4 мг/сут) и амантадина (200 мг/сут) на память. Было обнаружено, что Акинетон вызывает больше нарушений памяти, особенно зрительной, чем амантадин [50].
В другом исследовании сравнили изменение когнитивных функций и качества жизни у 24 больных шизофренией, прекративших прием Акинетона, с 10 больными, продолжавших его прием. Все пациенты принимали антипсихотики
II поколения и Акинетон, по крайней мере 3 мес до начала исследования. Изменения в состоянии больных оценивались с помощью шкалы Краткой оценки когниции при шизофрении (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS-J) и шкалы оценки качества жизни больных (Schizophrenia Quality of Life Scale, SQLS-J). Через 8 нед у больных, прекративших прием, отмечалось значительное улучшение в выполнении двигательных упражнений, решении задач, связанных с кодированными символами, в субъективной оценке качества жизни, их речь становилась более плавной. Отмена Акинетона не привела к возникновению экстрапирамидных побочных явлений. У больных, продолжавших прием Акинетона, не отмечалось изменений в когниции [51].
Вместе с тем отдельные исследования показывают, что существует разница во влиянии антихолинергических препаратов на когнитивные функции. В сравнительном открытом перекрестном исследовании Акинетона (6 мг/сут) и тригексифенидила (6 мг/сут), проведенном А.С.Аведисовой и соавт., было продемонстрировано, что снижение когнитивных функций наиболее отчетливо наступало при назначении тригексифенидила [52]. В другом 12-недельном двойном слепом перекрестном исследовании сравнивали действие Акинетона и глюкопиролата на когнитивные функции больных, получающих клозапин. Оценка влияния препаратов проводилась с помощью шкалы Краткой оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE). Было продемонстрировано, что Акинетон значительно ухудшил показатели шкалы MMSE, в то время как глюкопиролат не оказал на них никакого влияния [53].
У пожилых людей, страдающих паркинсонизмом, холинолитики, и в частности Акинетон, могут вызывать состояния, напоминающие болезнь Альцгеймера, или усилить уже имеющуюся симптоматику. Отмена этих препаратов приводила к улучшению состояния [54].
Недавнее исследование С.Виноградова и соавт. показало, что существует обратная корреляция между высокими уровнями холинолитиков в сыворотке и низкими результатами при проверке вербальной рабочей памяти, вербального обучения и памяти у больных шизофренией. Пациенты с более высокими уровнями холинолитиков демонстрировали значительно худшие результаты после интенсивного компьютеризированного тренинга по сравнению с больными с более низкими уровнями холинолитиков. Это исследование подтверждает негативное влияние антихолинергических препаратов на когницию [55].

Сердечно-сосудистая деятельность

Одним из возражений для назначения антихолинергических препаратов для лечения экстрапирамидных расстройств, вызванных нейролептиками, является их влияние на вегетативную нервную систему. За исключением отдельных сообщений нет четких свидетельств, что эти препараты могут вызывать нарушения в вегетативной нервной системе у больных шизофрений с паркинсоническими побочными явлениями. С целью проверки влияния холинолитиков на сердечную деятельность были изучены 48 больных шизофренией. Из них Акинетон был отменен 33 больным с симптомами паркинсонизма и без них, и 15 больным с симптомами паркинсонизма Акинетон был назначен. Паркинсонические и психотические симптомы оценивались при помощи психометрических шкал. Изменения в сердечной деятельности измерялись регистрацией интервала R-R и анализом всех изменений, происходящих на электрокардиограмме до и после отмены или назначения Акинетона. Результаты показали, что Акинетон не оказывал влияния на сердечную деятельность, в то время как изменения в психическом состоянии играли важную роль в работе сердца [56]. В другом исследовании оценивали влияние лечения комбинацией психотропных препаратов на частоту сердечных сокращений. Исследование было проведено на 22 больных, принимавших комбинацию психотропных препаратов. Контролем служила группа в составе 21 здорового добровольца того же пола и возраста. Антихолинергические и антидофаминергические свойства препаратов были переведены в эквивалентные дозы Акинетона. У больных, лечившихся комбинацией психотропных препаратов, отмечалось значительное сокращение интервала R-R на электрокардиограмме. Авторы пришли к заключению, что изменение скорости сердечных сокращений при приеме комбинации психотропных средств зависит главным образом от выраженности антихолинергического действия лекарств [57].

Акинетон как антидот

Антихолинергические препараты изучались в экспериментальных исследованиях на животных как возможное противоядие при отравлении нервнопаралитическими ядами, такими как табун. Исследования продемонстрировали, что применение холинолитиков, в частности Акинетона, более эффективно в устранении токсического эффекта, чем их совместное применение с атропином [58] или только использование атропина [59].

Побочные явления

Естественно, что, как и любые другие лекарства, антипаркинсонические препараты вызывают побочные явления. Вследствие антимускаринового действия их назначение противопоказано при закрытоугольной глаукоме, тахикардии и увеличении простаты. Кроме того, они могут вызвать затуманенность зрения из-за нарушения аккомодации, задержку мочи, тошноту, наиболее частым побочным явлением является сухость слизистых оболочек. Наиболее существенным ограничением их использования в клинической практике являются побочные явления, связанные с центральным холинолитическим эффектом и включающие острую спутанность сознания, галлюцинации и седацию. Среди других холинолитиков Акинетон вызывает меньшее количество побочных явлений, однако в литературе имеются данные о возникновении бессонницы, возникшей после отмены препарата [60]. Кроме того, опубликованы сообщения о возникновении делирия при лечении Акинетоном как у пожилых [54, 61], так и у подростков [62].
Некоторые побочные явления Акинетона, в частности появление сухости слизистых оболочек, использовалось для лечения слюнотечения, возникающего при лечении клозапином [63]. C.Liang и соавт. провели двойное слепое перекрестное исследование. В течение 4 нед больным, получающим клозапин и страдающим от слюнотечения, назначали холинолитики: Акинетон или глюкопиролат. Затем препараты отменялись на следующие 4 нед, после чего пациентам, принимавшим Акинетон, назначали глюкопиролат и наоборот. Лечение продолжалось также 4 нед. Результаты показали, что оба препарата значительно уменьшили слюнотечение [53].

Передозировка и отравление акинетоном

Передозировка и отравление Акинетоном вызывают такие же явления, как и передозировка или отравление другими антихолинергическими препаратами. Эти симптомы схожи с симптомами отравления атропином: гиперемия лица, сухость рта, верхних дыхательных путей и кожи, мидриаз, тахикардия, аритмия, ослабление перистальтики кишечника, задержка мочи, повышение температуры тела, агрессивное поведение, тревога, нарушение ориентации, спутанность сознания, делирий и галлюцинации. При тяжелом отравлении возможны ступор, коматозное состояние, остановка дыхания и сердца и летальный исход. В качестве специфического антагониста Акинетона используется введение физостигмина: либо внутримышечно 1 мг, либо медленное внутривенное вливание каждые 20 мин, но не больше 4 мг/сут [64].

Заключение

Акинетон является клинически эффективным препаратом для симптоматического лечения паркинсонических симптомов как при монотерапии, так и в комбинации с другими медикаментами. Акинетон – эффективное средство для купирования острых дистонических реакций, возникающих при лечении нейролептиками, особенно при внутривенном введении. Препарат сочетается со всеми другими методами лечения мышечных дистоний. Вместе с тем существуют определенные ограничения в его использовании из-за возможности возникновения побочных явлений. Перед назначением Акинетона необходимо тщательно взвесить показания, противопоказания и подобрать индивидуальную дозировку. С особой осторожностью его следует назначать при закрытоугольной глаукоме, аденоме предстательной железы, а также пожилым пациентам. В случаях, когда пациент принимал препарат несколько недель, следует избегать его быстрой отмены.

Сведения об авторе

Лернер Владимир – проф. психиатрии Университета им. Бен Гуриона в Негеве (Беэр Шева, Израиль)
Список исп. литературыСкрыть список
1. Manyam BV. Ayurvedic approach to neurologic illness. In: Alternative and Complementary Treatment in Neurologic Illness. M.I.Weintraub, M.S.Micozzi (eds). New York: Churchill Livingstone, 2001;
p. 68–74.

2. Lang AE, Blair RDG. Anticholinergic drugs and amantadine in the treatment of Parkinson’s disease. In: Handbook of Experimental Pharmacology. Ed. D.B.Calne. Berlin, Heidelberg: Springer-Verlag, 1989; p. 307–23.
3. Anonimus. Management of Parkinson’s disease: an evidence-based review. Anticholinergic Therapies in the Treatment of Parkinson’s Disease. Mov Disord 2002; 17 (Suppl. 4): 7–12.
4. Goetz CG, Nausieda PA, Weiner WJ, Klawans HL. Practical guidelines for drug holidays in parkinsonian patients. Neurology 1981; 31: 641–2.
5. Horrocks PM, Vicary DJ, Rees JE et al. Anticholinergic withdrawal and benzhexol treatment in Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1973; 36: 936–41.
6. Яхно НН, Штульман ДР. Болезни нервной системы. М.: Медицина, 2001.
7. Contin M, Riva R, Albani F, Baruzzi A. Pharmacokinetic optimisation in the treatment of Parkinson’s disease. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 463–81.
8. Tanner CM. Epidemiology of Parkinson's disease. Neurol Clin 1992; 10: 317–29.
9. Olanow CW, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease: treatment guidelines. American Academy of Neurology. Neurology 1998; 50: S1–57.
10. Standaert DG, Young AB. Treatment of central nervous system degenerative disorders. In: Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics. J.G.Hardman, L.E.Limbird, P.B.Molinoff, R.W.Ruddon, G.A.Goodman (eds). New York: McGraw-Hill, 1995; p. 503–19.
11. Sweeney PJ. Parkinson’s disease: managing symptoms and preserving function. Geriatrics 1995; 50: 24–31.
12. Brocks DR. Anticholinergic drugs used in Parkinson's disease: An overlooked class of drugs from a pharmacokinetic perspective.
J Pharm Pharm Sci 1999; 2: 39–46.
13. Strang RR. Clinical evaluation of biperiden in Parkinson’s disease. Dis Nerv Syst 1967; 28: 191–3.
14. Association AP. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5TM. 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association, 2013; p. 712.
15. Van Putten T, Mutalipassi LR, Malkin MD. Phenothiazine-induced decompensation. Arch Gen Psychiatry 1974; 30: 102–5.
16. Baskak B, Atbasoglu EC, Ozguven HD et al. The effectiveness of intramuscular biperiden in acute akathisia: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 289–94.
17. Friis T, Christensen TR, Gerlach J. Sodium valproate and biperiden in neuroleptic-induced akathisia, parkinsonism and hyperkinesia.
A double-blind cross-over study with placebo. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: 178–87.
18. Ayd FJ. Drug-induced extrapyramidal reactions: Their clinical manifestations and treatment with akineton. Psychosomatics 1960; 1: 2–8.
19. Medina C, Kramer MD, Kurland AA. Biperiden in the treatment of phenothiazine-induced extrapyramidal reactions. JAMA 1962; 182: 1127–9.
20. Eckmann F, Immich H. Neuroleptics and Dyskinetic Reactions. Nervenarzt 1963; 34: 374–6.
21. Kline NS, Mason BT, Winick L. Biperiden (Akineton): effective prophylactic and therapeutic anti-parkinsonian agent. Curr Ther Res Clin Exp 1974; 16: 838–43.
22. Hirose S, Ashby CR. Intravenous biperiden in akathisia: an open pilot study. Int J Psychiatry Med 2000; 30: 185–94.
23. Sachdev PS. Neuroleptic-induced movement disorders: an overview. Psychiatr Clin North Am 2005; 28: 255–74.
24. Povlsen UJ, Pakkenberg H. Effect of intravenous injection of biperiden and clonazepam in dystonia. Mov Disord 1990; 5: 27–31.
25. Левин O.C., Датиевa В.K. Применение биперидена (акинетона) у больных эфедроновой энцефалопатией. Журн. неврологии и психиатрии. 2013; 113: 33–7.
26. Konig P, Chwatal K, Havelec L et al. Amantadine versus biperiden: a double-blind study of treatment efficacy in neuroleptic extrapyramidal movement disorders. Neuropsychobiology 1996; 33: 80–4.
27. Silver H, Geraisy N, Schwartz M. No difference in the effect of biperiden and amantadine on parkinsonian – and tardive dyskinesia-type involuntary movements: a double-blind crossover, placebo-controlled study in medicated chronic schizophrenic patients. J Clin Psychiatry 1995; 56: 167–70.
28. Soares KV, McGrath JJ. Anticholinergic medication for neuroleptic-induced tardive dyskinesia. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD000204.
29. Greil W, Haag H, Rossnagl G, Ruther E. Effect of anticholinergics on tardive dyskinesia. A controlled discontinuation study. Br J Psychiatry 1984; 145: 304–10.
30. Bhidayasiri R, Fahn S, Weiner WJ et al. Evidence-based guideline: treatment of tardive syndromes: report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2013; 81: 463–9.
31. Howland RH. The antidepressant effects of anticholinergic drugs.
J Psychosoc Nurs Ment Health Serv 2009; 47: 17–20.
32. Kasper S, Moises HW, Beckmann H. The anticholinergic biperiden in depressive disorders. Pharmacopsychiatria 1981; 14: 195–8.
33. Gillin JC, Lauriello J, Kelsoe JR et al. No antidepressant effect of biperiden compared with placebo in depression: a double-blind 6-week clinical trial. Psychiatry Res 1995; 58: 99–105.
34. Beckmann H, Moises HW. The cholinolytic biperiden in depression. An acute placebo controlled study. Arch Psychiatr Nervenkr 1982; 231: 213–20.
35. Dimpfel W. Pharmacological modulation of cholinergic brain activity and its reflection in special EEG frequency ranges from various brain areas in the freely moving rat (Tele-Stereo-EEG). Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15: 673–82.
36. Dimpfel W, Spuler M, Koch R, Schatton W. Radioelectroencephalographic comparison of memantine with receptor-specific drugs acting on dopaminergic transmission in freely moving rats. Neuropsychobiology 1987; 18: 212–8.
37. Myhrer T, Enger S, Aas P. Anticonvulsant efficacy of drugs with cholinergic and/or glutamatergic antagonism microinfused into area tempestas of rats exposed to soman. Neurochem Res 2008; 33: 348–54.
38. Shih TM, McDonough JH. Efficacy of biperiden and atropine as anticonvulsant treatment for organophosphorus nerve agent intoxication. Arch Toxicol 2000; 74: 165–72.
39. Hodoba D, Schmidt D. Biperiden for treatment of somnambulism in adolescents and adults with or without epilepsy: clinical observations. Epilepsy Behav 2012; 25: 517–28.
40. Dose M, Tempel HD. Abuse potential of anticholinergics. Pharmacopsychiatry 2000; 33 (Suppl. 1): 43–6.
41. Buhrich N, Weller A, Kevans P. Misuse of anticholinergic drugs by people with serious mental illness. Psychiatr Serv 2000; 51: 928–9.
42. Hadidi KA. Development of a screening method for the most commonly abused anticholinergic drugs in Jordan; trihexyphenidyl, procyclidine and biperiden. Leg Med (Tokyo) 2004; 6: 233–41.
43. Schulte RM. Biperiden abuse as a partial factor in polytoxicomania. Psychiatr Prax 1988; 15: 53–6.
44. Espi Martinez F, Espi Forcen F, Shapov A, Martinez Moya A. Biperiden dependence: case report and literature review. Case Rep Psychiatry 2012; 949256.
45. Zacarias MS, Ramos AC, Alves DR, Galduroz JC. Biperiden (an M1-antagonist) reduces memory consolidation of cocaine-conditioned place preference. Neurosci Lett 2012; 513: 129–31.
46. Dieckmann LH, Ramos AC, Silva EA et al. Effects of biperiden on the treatment of cocaine/crack addiction: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 2014.
47. Mufson EJ, Ginsberg SD, Ikonomovic MD, DeKosky ST. Human cholinergic basal forebrain: chemoanatomy and neurologic dysfunction. J Chem Neuroanat 2003; 26: 233–42.
48. Terry AV Jr. Role of the central cholinergic system in the therapeutics of schizophrenia. Curr Neuropharmacol 2008; 6: 286–92.
49. Desmarais JE, Beauclair L, Margolese HC. Anticholinergics in the era of atypical antipsychotics: short-term or long-term treatment?
J Psychopharmacol 2012; 26: 1167–74.
50. Silver H, Geraisy N. Effects of biperiden and amantadine on memory in medicated chronic schizophrenic patients. A Double-blind cross-over study. Br J Psychiatry 1995; 166: 241–3.
51. Ogino S, Miyamoto S, Tenjin T et al. Effects of discontinuation of long-term biperiden use on cognitive function and quality of life in schizophrenia. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2011; 35: 78–83.
52. Аведисова А.С., Бородин В.И., Чахова В.О. Акинетон или циклодол? Научно обоснованный терапевтический выбор. Психофармакология, 1998.
53. Liang CS, Ho PS, Shen LJ et al. Comparison of the efficacy and impact on cognition of glycopyrrolate and biperiden for clozapine-induced sialorrhea in schizophrenic patients: a randomized, double-blind, crossover study. Schizophr Res 2010; 119: 138–44.
54. Kurlan R, Como P. Drug-induced alzheimerism. Arch Neurol 1988; 45: 356–7.
55. Vinogradov S, Fisher M, Warm H et al. The cognitive cost of anticholinergic burden: decreased response to cognitive training in schizophrenia. Am J Psychiatry 2009; 166: 1055–62.
56. Okada T, Toichi M, Sakihama M. Influences of an anticholinergic antiparkinsonian drug, parkinsonism, and psychotic symptoms on cardiac autonomic function in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 441–7.
57. Ikawa M, Tabuse H, Ueno S et al. Effects of combination psychotropic drug treatment on heart rate variability in psychiatric patients. Psychiatry Clin Neurosci 2001; 55: 341–5.
58. Kassa J. The influence of anticholinergic drug and oxime selection on the effectiveness of antidotal treatment against tabun-induced poisoning in mice. Acta Medica (Hradec Kralove) 2002; 45: 75–8.
59. Krejcova G, Kassa J. Anticholinergic drugs – functional antidotes for the treatment of tabun intoxication. Acta Medica (Hradec Kralove) 2004; 47: 13–8.
60. Hirose S. Insomnia related to biperiden withdrawal in two schizophrenic patients. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 357–9.
61. Shinohara Y. Delirium caused by intramuscular administration of biperiden. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2010; 22: E15.
62. Wang LJ, Sun CL, Huang YL. Biperiden-induced delirium in an adolescent patient. J Child Adolesc Psychopharmacol 2011; 21: 499–500.
63. Richardson C, Kelly DL, Conley RR. Biperiden for excessive sweating from clozapine. Am J Psychiatry 2001; 158: 1329–30.
64. Акинетон. Инструкция по применению. URL: http://www. rlsnet.ru/tn_index_id_94.htm
Количество просмотров: 7885
Предыдущая статьяЛечение большого депрессивного расстройства легкой и средней степени тяжести Вальдоксаном (агомелатином) в кардиологической практике: результаты обсервационной национальной многоцентровой программы ПУЛЬС
Следующая статьяЭффективность терапии атипичными антипсихотиками больных шизофренией в ремиссии
Прямой эфир