Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2012

Введение
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смерти и инвалидизации в развитых странах мира: в Европе из 4 млн ежегодных смертей от сердечно-сосудистых заболеваний около половины приходится на ИБС (British Heart Foundation, 2000). В то же время, по оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2020 г. депрессия будет занимать второе место среди причин инвалидизации населения в мире (С.Murray, A.Lopez, 1997).
В последние годы внимание научной общественности привлечено к изучению связи между сердечно-сосудистыми заболеваниями, и в том числе ИБС, и патологическими нарушениями настроения (A.Grippo, А.Johnson, 2002). Опубликован ряд работ на эту тему (R.Anda и соавт., 1993; J.Barefoot и соавт., 1996; R.Carney и соавт., 1995; S.Frasure и соавт., 1995; J.Spertus и соавт., 2000; S.Williams и соавт., 2002), причем из аффективных расстройств, встречающихся при ИБС, большое внимание уделяется проблемам тревоги, и особенно депрессии.
Распространенность депрессии в населении высока. Так, по результатам европейского исследования DEPRES, где было обследовано 78 463 здоровых, частота депрессии составила 6,9% (Е.Palazidou, 2000); по данным Американского национального исследования коморбидности, депрессия является наиболее распространенным психическим расстройством на протяжении жизни: для мужчин этот показатель составляет 13%, для женщин – 22% (Е.Palazidou, 2000).
В разных исследованиях убедительно показано, что депрессия является независимым фактором риска ИБС. У пациентов с депрессией сердечно-сосудистые заболевания развиваются в 2–4 раза чаще (R.Anda и соавт., 1998), а летальность после перенесенных коронарных событий у них в 2–4 раза выше (N.Frasure-Smith и соавт., 1993; J.Barefoot и соавт., 1996). В недавно опубликованных научных обзорах было продемонстрировано, что симптомы депрессии – фактор риска не только будущего коронарного события у здоровых, но и фактор неблагоприятного прогноза для тех, кто уже страдает ИБС (D.Musselman и соавт., 1998; A.Rosanski и соавт., 1999; C.О’Connor и соавт., 2000; T.Smith, J.Ruiz, 2002). В свою очередь, у больных ИБС депрессия встречается чаще, чем в популяции: от 18 до 65%, по данным разных авторов (J.Barefoot и соавт., 1996; A.Arijo и соавт., 2000; J.Januzzi и соавт., 2000; R.Carney и соавт., 1987; R.Carney и соавт., 1997; B.Bliven и соавт., 1998).
Влияние большой депрессии на прогноз больных ИБС сопоставимо с наличием таких факторов, как дисфункция левого желудочка и инфаркт миокарда в анамнезе (N.Frasure-Smith и соавт., 1993). Депрессия является значимым предиктором годичной коронарной летальности как для женщин, так и для мужчин, страдающих ИБС, независимо от других факторов риска (P.Wang и соавт., 2002). Все это свидетельствует в пользу того, что депрессия и коморбидная ИБС повышают риск смерти независимо от того, какое заболевание развилось первым (A.Rosanski и соавт., 1999).
Депрессия часто сочетается с симптомами других расстройств настроения, в частности с тревогой, включая паническое и генерализованное тревожное расстройство. По результатам европейской части международного исследования ВОЗ установлено, что 11,5% пациентов страдают четко определенным тревожным расстройством. По мнению L.Clark и D.Watson (1991 г.), негативное влияние, которое присуще и тревоге, и депрессии, лежит в основе коморбидности этих состояний. Суть этого влияния заключается в сочетании негативного настроения с чувством нервозности, напряжения и низкой самооценкой (L.Clark, D.Watson, 1984).
Как и депрессия, тревога ассоциируется с опасными сердечно-сосудистыми событиями. N.Frasure-Smith и соавт. (1995 г.) доказали, что тревога – значимый предиктор нестабильной стенокардии или нарушений ритма у больных с постинфарктным кардиосклерозом. В ряде исследований было показано, что тревога связана с внезапной сердечной смертью (А.Haines и соавт., 1987; I.Kawachi и соавт., 1994; I.Kawachi и соавт., 1995). Тем не менее удельный вес тревоги в прогнозе сердечно-сосудистых событий представляется менее значимым, чем вклад депрессии, поскольку тревога, по данным литературы, не является предиктором инфаркта миокарда – одной из основных «конечных точек» в исследованиях больных, страдающих депрессивными нарушениями (А.Haines и соавт., 1987; I.Kawachi и соавт., 1994; I.Kawachi и соавт., 1995). Учитывая неблагоприятный прогноз коморбидности ИБС с депрессией и тревогой, в настоящее время ведется поиск причин, лежащих в основе этой коморбидности.
Чрезвычайно актуальной задачей является своевременная диагностика и разработка оптимальных подходов к лечению и различных реабилитационных программ для больных ИБС, страдающих сопутствующими тревожно-депрессивными расстройствами. В условиях соматического стационара в настоящее время лишь у небольшого процента больных происходит своевременное диагностирование аффективных нарушений и дальнейшее лечение расстройств настроения (D.Musselman и соавт., 1998).
Современный взгляд на проблему коморбидности, диагностику и прогноз тревожных и депрессивных расстройств и ИБС
Диагностика тревожно-депрессивных расстройств достаточно долгое время оставалась прерогативой психотерапевтов и психиатров. Однако распространенность различных аффективных нарушений среди пациентов, имеющих соматические заболевания, привело к привлечению к этой работе врачей-интернистов, врачей других специальностей.
При этом известно, что лишь 10% больных ИБС, страдающих депрессивными расстройствами, получают адекватное лечение антидепрессантами или необходимую психосоциальную поддержку (J.Ellis и соавт., 2005). Во многом ситуация связана с тем обстоятельством, что далеко не у всех врачей-интернистов есть достаточное количество времени и/или опыт подобной работы (R.Faris и соавт., 2002).
Депрессия часто расценивается как нормальная, ожидаемая реакция на соматическую болезнь, которая не требует внимания и дальнейшего обследования. Кроме этого, диагноз депрессии традиционно привносит стигму психиатрического нарушения, которое является «чуждым» соматическому стационару (F.Dobbels и соавт., 2002) и требует участия психотерапевта или психиатра, а возможность привлечь их к работе существует не всегда. Поэтому крайне актуальным представляется скрининговая диагностика расстройств настроения врачами-терапевтами как на уровне первичного амбулаторного звена, так и в стационарах соматического профиля.
Пионером в области изучения коморбидности этих заболеваний был В.Malzberg, который еще в 1937 г. опубликовал данные о наблюдении за депрессивными пациентами, летальность которых была в несколько раз выше, чем в общей популяции (В.Malzberg, 1937). Позже выяснилось, что 1/3 этих пациентов умерли от кардиологической патологии. 40 лет спустя A.Weeke проанализировал данные Датского национального регистра с 1974 по 1978 г. и сообщил о 50% повышении летальности по причине ИБС среди пациентов с депрессией в сравнении с общей популяцией (А.Weeke, 1987). В 1969 г. была опубликована работа F.Dreyfuss, который выявил 8-кратное увеличение частоты развития инфаркта миокарда у больных с депрессивными нарушениями в группе, состоящей из 881 пациента, госпитализированного с различными психическими заболеваниями (F.Dreyfuss, 1969).
В дальнейшем доказательства связи между депрессией и развитием ИБС были подтверждены в масштабных проспективных и когортных исследованиях. За период с 1986 по 2001 г. в Европе и Северной Америке было проведено 13 таких исследований, в которых участвовали депрессивные пациенты, не имеющие признаков ИБС (W.Jiang и соавт., 2002). Больные наблюдались в среднем 11,3 года (от 4 до 37 лет), число пациентов составило от 730 до 8 тыс. Результаты этих исследований показали, что депрессия даже в легкой форме ассоциируется со значимым повышением риска развития ИБС, в том числе внезапной сердечной смерти, и является независимым фактором, дополнительным к традиционным факторам риска ИБС. Вне зависимости от пола пациенты с большой депрессией имели в 4–5 раз больший риск развития фатального и нефатального инфаркта миокарда или внезапной смерти по сравнению с больными, не имеющими депрессивных расстройств.
В 2002 г. в Балтиморе был проведен симпозиум, посвященный данной проблеме (W.Jiang и соавт., 2005). Ведущие эксперты оценили роль, которую депрессия играет в развитии ИБС, обсуждалась эпидемиология этих заболеваний, потенциальные механизмы связи, дизайн проведенных и рекомендации для будущих клинических исследований в области психиатрии и кардиологии. В то же время известно, что тревожные расстройства также значимо связаны с развитием ИБС и фатальными сердечно-сосудистыми событиями. Исследований по коморбидности тревоги и ИБС было не так много, как по ассоциации депрессии и ИБС, тем не менее убедительно показано, что у ранее здоровых лиц тревожные расстройства связаны с развитием ИБС и сердечно-сосудистыми событиями. За период с конца 80-х годов опубликованы данные 4 наиболее крупных проспективных эпидемиологических исследований на эту тему. Так, по результатам известного Фремингемского исследования с 20-летним периодом наблюдения за 749 здоровыми женщинами стало известно о значимой ассоциации между тревожными симптомами и инфарктом миокарда, а также коронарной смертью среди домохозяек (E.Eaker и соавт., 1992).
В исследовании Normative Aging Study (2271 участник из Бостона, длительность наблюдения – 32 года) лица, имеющие два или более тревожных симптома, в 4,46 раза чаще по сравнению со здоровыми людьми заболевали фатальной ИБС (I.Kawachi и соавт., 1994). По данным 10-летнего наблюдения за 1457 здоровыми субъектами в проекте Northwick Park Heart Study, риск развития фатальной ИБС у имеющих тревожные симптомы составил 3,77 (А.Haines и соавт., 1987). Наконец, результаты наиболее масштабного по количеству участников (33 999 здоровых мужчин, 2 года наблюдения) исследования Health – Professionals Follow-up Study показали, что риск развития фатальной ИБС среди мужчин, имеющих 4 и более баллов по шкале тревоги, по сравнению с теми, кто получил один или менее баллов, был выше в 2,45 раза (I.Kawachi и соавт., 1994).
Существуют работы, показывающие частоту ассоциации между тревогой и текущей ИБС. В недавнем исследовании J.Todaro и соавт. (2007 г.) оценивались тревожные расстройства у больных с хроническими формами ИБС. У 36% были выявлены текущие тревожные нарушения, у 45% – эпизоды тревоги в прошлом. В исследовании, проведенном в Канаде, с помощью многофакторного анализа было показано, что у больных, перенесших инфаркт миокарда, в течение последующего года тревога наряду с депрессивными симптомами и депрессией в анамнезе была независимым предиктором острого коронарного синдрома и нарушений ритма (N.Frasure-Smith и соавт., 1995).
Несмотря на то что связь депрессии, тревоги и ИБС в настоящее время представляется бесспорной, вопросы патогенеза коморбидности этих состояний носят дискуссионный характер. Отсутствует окончательное понимание того, почему больные с тревожными и депрессивными расстройствами предрасположены к развитию ИБС, почему у пациентов с ИБС депрессия и тревога развиваются чаще, почему именно у этих больных наблюдаются неблагоприятные сердечно-сосудистые события и существует ли возможность влияния на общие аспекты патогенеза. В настоящее время в литературе рассматриваются различные группы факторов патогенеза коморбидности ИБС и сопутствующих нарушений настроения.
Различные аспекты коморбидности ИБС и депрессивных расстройств
Факторы риска ИБС, ассоциированные с депрессивными нарушениями у больных с ИБС
Внимание специалистов привлечено к проблеме анализа взаимосвязи депрессии с факторами риска ИБС. Рассматриваются как традиционные факторы риска ИБС (мужской пол, пожилой возраст, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет, избыточная масса тела, гиподинамия, табакокурение, злоупотребление алкоголем), так и относительно новые (психосоциальный стресс, гипергомоцистеинемия, воспаление, нарушение системы гемостаза) («Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии»; Москва, 2008). Хорошо известно, что мужской пол (P.Jousilahti и соавт., 1999) и возраст старше 55 лет (S.Grundy и соавт., 1998) являются общепризнанными факторами риска ИБС. В то же время депрессивные расстройства чаще встречаются у женщин как молодого, так и пожилого возраста (J.-И.Park и соавт., 2006; S.Hyman и соавт., 2006). По данным американской программы D/ART Национального института психического здоровья (F.Culbertson, 1997), соотношение мужчины/женщины при депрессии составляет 1:2. При этом депрессия повышает риск развития ИБС и летальность от этого заболевания как у женщин, так и у мужчин (А.Ferketich и соавт., 2000; S.Wassertheil-Smoller и соавт., 2004; C.Mendes de Leon и соавт., 1998) независимо от других факторов риска. Исследования, в которых изучалось развитие коморбидной патологии, проводились в разных когортах больных: смешанных по полу и возрасту, только с участием мужчин или женщин или только в определенных возрастных группах (R.Lawson, 2004).
Дислипидемия – общеизвестный фактор риска ИБС. Однако роль уровня общего холестерина и холестерина липопротеинов в плане развития депрессии не столь однозначна. Предположение о влиянии холестерина на проницаемость нейрональных мембран постулировалось еще в начале 90-х годов прошлого века Н.Engelberg (1992 г.), который указывал на возможное нарушение микропроницаемости в условиях гипохолестеринемии, ведущее к ухудшению серотониновой трансмиссии. Высказывалось предположение о негативном влиянии гиполипидемической терапии на аффективный статус (M.Moldoon, 1990). Однако позднее эта гипотеза не получила подтверждения (A.Tanskanen и соавт., 2000).
В дальнейшем была выдвинута гипотеза, согласно которой не низкий, а напротив, высокий уровень холестерина может поддерживать депрессивные расстройства, протекающие с тревогой, склонностью к рецидивам, явлениями резистентности к антидепрессивной терапии (S.Sonawalla и соавт., 2002). Механизмы влияния гиперхолестеринемии на серотониновую трансмиссию обсуждаются в литературе. Известно, что холестерин входит в нейрональный фосфолипидный бислой мембран, влияя на текучесть последних (Н.Ohvo-Rekika и соавт., 2002). Избыток холестерина может изменять структуру и функцию связанных с мембраной белков и рецепторов, снижая текучесть нейрональной мембраны (Т.Haines, 2001). Холестерин также тесно связан с рядом трансмембранных ионных каналов, ферментов и рецепторов и может прямо влиять на функции этих структур (S.Scanlon и соавт., 2001).
В ряде исследований сообщается о связи между изменениями в текучести мембран, ведущей к нарушению транспорта и захвата серотонина разными клетками (S.Scanlon и соавт., 2001), и, соответственно, участвовать в патогенезе тревожно-депрессивных расстройств у больных с ИБС. Известно, что артериальная гипертензия оказывает негативное влияние на развитие ИБС. Так, повышение диастолического артериального давления (АД) на 10 мм рт. ст. выше нормальных значений ассоциируется с повышением риска ИБС на 37% (P.Wilson и соавт., 1998). В ряде исследований, оценивающих связь депрессии и уровня АД, выдвигалось предположение о том, что автономная гиперактивность у больных с тревогой и депрессией оказывает прессорное влияние на сердечно-сосудистую систему. Однако результаты проведенных в этой области проспективных исследований достаточно противоречивы. В ряде исследований были получены данные в пользу того, что существует связь между депрессией и повышением АД в дальнейшем (Н.Kahn и соавт., 1972; B.Jonas и соавт., 1997; B.Jonas, J.Lando, 2000). Так, в проведенном в США исследовании NHANES I с участием 3310 изначально нормотензивных пациентов обнаружено, что исходные симптомы тревоги и депрессии ассоциированы с высоким риском развития гипертензии в течение последующих 20 лет (B.Jonas, J.Lando, 2000). В то же время в других исследованиях не выявлено ассоциации между аффективными нарушениями и уровнем АД (E.Goldberg и соавт., 1980; E.Shinn и соавт., 2001), а в одной работе даже обнаружено, что отсутствие депрессии ассоциировано с гипертензией (Т.Vogt и соавт., 1994). Ожирение совместно с другими факторами риска (гипертоническая болезнь, сахарный диабет и дислипидемия) входит в настоящее время в понятие «метаболический синдром», играющий существенную роль в дебюте и прогрессировании ИБС (S.Rao и соавт., 2001). Важно, что удалось найти связь между избыточной массой тела, сахарным диабетом и депрессивными расстройствами (R.Anderson и соавт., J.Thakore и соавт., 1997), но таких работ немного, и существуют данные о различном влиянии пола на ассоциацию между депрессией и ожирением. Так, в исследовании NHANES I и другом масштабном исследовании с участием 42 тыс. человек была продемонстрирована связь между ожирением и повышенным риском депрессии среди женщин (J.Istvan и соавт., 1992; K.Carpenter и соавт., 2000). В то же время в одном из этих исследований ожирение было связано со слабым риском депрессии среди мужчин (K.Carpenter и соавт., 2000).
Низкий уровень физической активности является важной составляющей метаболического синдрома, в литературе есть указания на ассоциацию гиподинамии и депрессивных расстройств (Т.Camacho и соавт., 1991). При этом известно, что гиподинамия часто связана с хронической усталостью, которая является нередкой спутницей депрессивных нарушений (J.Puffer, J.McShane, 1992). У пациентов с хронической усталостью найдены иммунные нарушения, сходные с таковыми у лиц с депрессией и включающие в себя повышение уровня цитокинов и повреждение клеточно-опосредованного иммунитета (N.Klimas и соавт., 1990). Некоторые иммунные аномалии нормализуются у таких больных после терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) флуоксетином (N.Klimas и соавт., 1993).
По данным некоторых исследователей, депрессия среди курящих людей встречается в 30–45% случаев, тогда как в общей популяции этот показатель составляет 5–10% (R.Anda и соавт., 1990). В одной из работ было показано, что большая депрессия увеличивает риск курения в 3 раза, в то же время ежедневное курение в
2 раза чаще заканчивается развитием большой депрессии (N.Breslau, E.Peterson, 1998). По данным исследования NHANES I, курение ассоциируется с ростом баллов по шкале депрессии, а вероятность отказа от курения при депрессии снижается (R.Anda и соавт., 1990). В исследовании L.Covey и соавт. (1997 г.) показано, что развитие большой депрессии вскоре после прекращения курения было выше среди лиц с предшествующей историей малых депрессивных нарушений, особенно рекуррентного типа, чем у людей, не имевших в прошлом аффективных расстройств.
Никотин может действовать как своего рода «антидепрессант» для курящих (К.Paperwalla и соавт., 2004), и появление депрессивных симптомов или депрессии после прекращения курения ведет зачастую к мысли вновь взяться за сигарету (S.Shiesha, 1999). В то же время есть информация о том, что лица с депрессией более мотивированы бросить курить, чем курящие в целом, и что большое число курящих, вступающих в программу по прекращению курения, имели в прошлом историю больших депрессивных нарушений (R.Brown и соавт., 2001). Результаты клинических исследований эффективности антидепрессантов в плане прекращения курения достаточно противоречивы. Первый опыт с доксепином был положительным, однако в дальнейшем крупных исследований не проводилось. Исследование с бупропионом – селективным ингибитором обратного захвата норадреналина и дофамина показало эффективность препарата только в большой дозе – 300 мг (R.Hurt и соавт., 1997). Исследования с использованием СИОЗС по влиянию на курение отсутствуют (S.Shiesha, 1999).
Проблема злоупотребления алкоголем в популяции остается и сегодня весьма актуальной. Во многих исследованиях было показано, что низкие и средние дозы алкоголя обладают протективным эффектом в плане возможного развития ИБС, а высокие – повышают риск летальности, особенно у женщин (C.Fuchs и соавт., 1995; J.Rehm и соавт., 1997).
В то же время депрессия, возможно, ассоциируется с повышенным употреблением спиртных напитков (Т.Camacho и соавт., 1991). Влияние алкоголя на аффективные расстройства широко обсуждается в научной литературе, но результаты работ по этому вопросу противоречивы. По данным одних исследователей, проблемы с алкоголем не ассоциированы с депрессией и суицидальными мыслями (М.Suda и соавт., 2007; К.Tanaka и соавт., 2002), другим, напротив, удалось выявить эту ассоциацию (М.Takada и соавт., 2009). Среди лиц с большими депрессивными нарушениями алкоголизмом, по данным разных авторов, страдают от 30 до 50% (R.Kessler и соавт., 1997; L.Sullivan и соавт., 2005). Особенно часто алкоголизм сочетается с тревожно-депрессивными расстройствами у женщин (I.Petrakis и соавт., 2002). В последние годы среди факторов риска ИБС, кроме традиционных, выделяются и новые, в частности психосоциальные факторы, к которым относятся не только тревога и депрессия, но и низкий социально-экономический статус, потеря социальной поддержки и социальная изоляция, стрессовые ситуации, связанные с профессиональной сферой или семейной жизнью, враждебность и тип личности D (С.Albus, 2010).
Особенности динамики аффективных нарушений могут быть важны при последующем формировании психосоматических связей между ИБС и депрессией. Согласно докладу Американской ассоциации психиатров по меньшей мере 50% тех, кто перенес эпизод депрессии, имеют в последующем один или более рецидивов (American Psychiatric Association, 2000).
Результаты целой серии исследований показали, что депрессия и тревога после перенесенного инфаркта миокарда рецидивируют в течение следующего года. Так, в проспективном исследовании с участием 288 депрессивных больных, перенесших инфаркт миокарда, только 6,7% этих пациентов не имели депрессивных нарушений в течение года (D.Lane и соавт., 2002). В исследовании К.Kaptein и соавт. (2006 г.) участвовали 475 больных, перенесших инфаркт миокарда, из них 18% почувствовали усиление симптомов депрессии в ходе аналогичного по длительности периода наблюдения. Даже признаки «малых» депрессивных нарушений являются значимым независимым предиктором развития постинфарктной депрессии (Т.Spijkerman и соавт., 2005). Низкий социально-экономический статус включает в себя невысокий уровень образования, дохода, непрестижный профессиональный статус или проживание в бедных кварталах. Существует достаточное количество публикаций, посвященных анализу влияния низкого социально-экономического статуса на течение ИБС. Показано, что риск летальности от ИБС увеличивается у таких пациентов в 1,3–2 раза (S.Stringhini и соавт., 2010; M.Albert и соавт., 2006).
В работе R. de Silva (1986 г.) найдена связь между уровнем образования, социальным статусом, потерями близких, стрессовыми ситуациями в жизни, выходом на пенсию и внезапной смертью. Низкий социально-экономический статус значимо ухудшает прогноз как у здоровых, так и у больных с ИБС (G.Kaplan, J.Keil, 1993). Согласно результатам ряда авторов депрессия и тревога также превалируют в группах больных с низким социально-экономическим статусом (A.Rosengren и соавт., 2004; А.Steptoe, 2005). Это касалось разных параметров: уровня дохода (A.Gehi и соавт., 2005), профессионального положения (J.Feme и соавт., 2003) и уровня образования (L.Gallo и соавт., 2001). В то же время существуют работы, не поддерживающие эту точку зрения (G.Rose и соавт., 2006).
По данным обзора A.Rosansky и соавт. (1999 г.), в 15 исследованиях было выявлено развитие ИБС у здоровых лиц на фоне влияния различных неблагоприятных социальных факторов. Изучались вопросы влияния так называемой «социальной сетки»: семейного участия, отношений с друзьями, партнерского статуса. Низкие уровни этих факторов повышали риск развития ИБС у здоровых лиц в среднем в 2–3 раза. Потеря социальной поддержки ведет к снижению выживаемости и плохому прогнозу у больных ИБС (F.Mookadam, Н.Arthur, 2004).
В исследовании L.Berkman и соавт. (1992 г.) было выявлено, что при невысоком уровне эмоциональной поддержки у больных, перенесших инфаркт миокарда, риск повторных сердечно-сосудистых событий повышается в 3 раза.
В то же время существуют работы, в которых показано, что низкая социальная поддержка способствует развитию депрессии у здоровых людей. Впервые ассоциация между социальными взаимоотношениями и здоровьем была описана Е.Durkheim (1951 г.), который сообщил о повышенном риске суицидов среди социально изолированных лиц. В недавнем финском 2-летнем проспективном исследовании показано, что неблагоприятный климат в коллективе и непонимание со стороны родственников ассоциируются с последующим развитием различных нарушений настроения (J.Ylipaavalniemi и соавт., 2005).
В ранних работах М.Friedman и R.Rosenman (1959 г.) изучалось влияние на развитие ИБС таких факторов, как социальная поддержка, образование, социально-экономический статус и стрессовые ситуации. Стрессовые ситуации рассматривались как воздействие внешних факторов на обстановку на работе или дома. Первое проспективное исследование ассоциации стрессов и возникновения ИБС было проведено в рамках Фрамингемского исследования (S.Haynes и соавт., 1980). Связь между шкалой стрессов и развитием ИБС при проведении многофакторного анализа не подтвердилась, но позже другие авторы получили противоположные результаты. Так, развитие стенокардии в связи со стрессом показано в шведском исследовании (М.Hagman и соавт., 1987); по данным другой работы, риск развития стенокардии повышается при воздействии неблагоприятных жизненных событий в 1,08 раза (J.Hollis и соавт., 1990).
Стрессовые ситуации как провоцирующий фактор аффективных расстройств оценивались в разных исследованиях у лиц с нарушениями настроения. Впервые гипотезу «возгорания»2, суть которой заключалась в том, что психосоциальные стрессоры играют важнейшую роль в развитии первого эпизода депрессии, предложил R.Post (1992 г.). Враждебность в настоящее время считается фактором, предшествующим формированию поведенческой модели типа A (С.Albus, 2010). Недавний метаанализ показал, что гнев и враждебность ассоциируются с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и у здоровых, и у больных ИБС (Y.Chida, А.Steptoe, 2009). В отношении тревоги и депрессии эта ассоциация была выражена в меньшей степени.
Тип D личности характеризуется целым спектром негативных эмоций, таких как депрессивное настроение, тревожность, внутреннее напряжение, раздражительность, а также невозможностью выразить себя – социальной ингибицией. Этот тип личности является доказанным предиктором плохого прогноза у больных ИБС (J.Denollet, S.Pedersen, 2008; F.Mols и соавт., 2010).
Гипергомоцистеинемия, так же как и психосоциальные факторы, является относительно новым фактором риска ИБС. Доказано, что умеренная гипергомоцистеинемия приводит к повреждению сосудистой стенки и дисфункции эндотелия: снижению эндотелийзависимой вазодилатации, нарушению антикоагуляционных свойств эндотелия, усилению перекисного окисления липидов, взаимодействию нейтрофилов с клетками эндотелия, гиперплазии интимы (М.Ш.Хубутия, О.П.Шевченко, 2004; Н.Brunner и соавт.). Показано, что снижение его уровня на 25% было ассоциировано с 11% уменьшением риска развития ИБС (Homocysteine Studies Collaboration Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke, 2002).
В ряде работ было выявлено, что уровень гомоцистеина выше у больных с депрессией, чем у здоровых лиц, и 20–50% пациентов с депрессией, страдающих гипергомоцистеинемией, имели высокий риск летальности от сердечно-сосудистых событий (W.Severus и соавт., 2001). В последние годы стало известно, что высокие концентрации гомоцистеина в крови токсичны не только для клеток эндотелия сосудов (N.Weiss и соавт., 2002), но также и для нервных клеток (М.Mattson и соавт., 2003), поскольку гомоцистеин в избыточной концентрации может провоцировать внеклеточную цитотоксичность и приводить к повышенному повреждению нервных клеток и их гибели. Цитотоксичность определяет разнообразие нейродегенеративных и психических расстройств, в частности, окисление гомоцистеина может вести к оксидативному стрессу. Изучение культур нервных клеток показало, что гомоцистеин может участвовать в переносе таких металлов, как медь, и в результате способствовать дополнительным процессам окисления и повреждения нервных клеток (A.White и соавт., 2001).
На экспериментальных моделях было продемонстрировано, что гипергомоцистеинемия повышает содержание супероксидных радикалов в периферических (S.Dayal и соавт., 2002) и мозговых сосудах (S.Dayal и соавт., 2004). При этом отмечено, что мозговые сосуды более чувствительны к воздействию окислительного стресса, вызванного гипергомоцистеинемией.
С метаболизмом гомоцистеина тесно связан обмен фолатов, которые также вовлечены в процесс нейропротекции за счет участия в синтезе нейротрансмиттеров (М.Lfevit и соавт., 1965) и превращения гомоцистеина в метионин (Т.Bottiglieri, 1996). В ряде работ было показано, что фолатная недостаточность также ассоциируется с эндогенными депрессиями (M.Carney и соавт., 1990; M.Fava и соавт., 1997). Работ, касающихся анализа уровня гомоцистеинов и фолатов у больных с ИБС, страдающих коморбидными депрессивными нарушениями, нам не встретилось. Такие новые дополнительные факторы риска, как воспаление и аспекты нарушения гемостаза, рассмотрены в следующих разделах обзора. Клинические особенности, качество жизни
и комплаентность больных с ИБС
с коморбидными депрессивными нарушениями
По данным литературы, существует возможность определенных соотношений между клиническими особенностями ИБС и депрессии. Наличие так называемого кардиального анамнеза в прошлом, включающего в себя инфаркт миокарда, стенокардию напряжения и коронарные вмешательства, является значимым предиктором депрессии через год после перенесенного инфаркта миокарда (E.Martens и соавт., 2008). В работе К.Ladwig и соавт. (1999 г.) показано, что спустя 6 мес после инфаркта миокарда более чем у 50% больных регистрируется стенокардия напряжения, при этом у больных с исходными депрессивными расстройствами риск развития стенокардии в 3 раза выше. В недавнем исследовании турецких специалистов обнаружено, что 5-кратное увеличение тяжести депрессии ассоциировано с 25–30% ростом выраженности ИБС, по данным коронарографии (М.Viral и соавт., 2009).
В работе J.Spertus и соавт. (1995 г.) показано, что у больных с хроническими формами ИБС, страдающих депрессией, выше уровень физических ограничений, чаще ангинозные приступы, ниже удовлетворенность лечением и более негативное восприятие стенокардии как болезни, чем у пациентов с ИБС без депрессии.
По данным другого исследования этого автора, 58% депрессивных больных имеют ангинозный приступ более чем 1 раз в неделю, в то время как 60% лиц без депрессии испытывают такие симптомы менее 1 раза в неделю (J.Spertus и соавт., 2000).
В последние годы придается большое значение такому понятию, как «качество жизни», которое оценивается при разных заболеваниях. По определению G.Torrance (1987 г.), «качество жизни – это многогранная концепция, включающая в себя все факторы, влияющие на жизнь человека». Качество жизни включает в себя три важных компонента: симптомы болезни и их последствия, восприятие и функциональную способность (N.Wenger, 1984).
Симптомы являются проявлением заболевания и могут как непосредственно влиять на качество жизни, ограничивая активность, так и оказывать воздействие своими последствиями в виде повторных госпитализаций, необходимости приема лекарств.
Восприятие – это непосредственная, субъективная оценка индивидуумом своих системных ценностей, надежд, перспективы и удовлетворения жизнью.
Функциональная способность состоит из пяти аспектов: способности справляться с повседневными нагрузками, социальной, интеллектуальной, эмоциональной функций и экономического статуса.
Способность справляться с повседневными нагрузками включает мобильность, независимость, возможность обслуживать себя, нормально спать и отдыхать, участвовать в профессиональной деятельности и организации досуга. Под социальной функцией понимается работа, а также участие в неформальной жизни (общение с друзьями, родными), удовлетворение супружеской жизнью. Интеллектуальная функция включает ментальные способности: память, способность к общению и принятию решений. Эмоциональная функция определяется изменениями настроения, чувством гнева, вины, враждебности, беспомощности, характером поведения во время болезни, уверенностью в будущем. Экономический статус характеризуется возможностью поддерживать удовлетворительные жизненные стандарты, связанные с доходами.
В последние годы качество жизни стало одним из конечных, интегральных критериев оценки при изучении эффективности лечения таких заболеваний, как рак, терминальная почечная недостаточность, артериальная гипертензия, артриты и психические заболевания (W.Spitzer, 1987). Изучение качества жизни все чаще проводится в клинических исследованиях, в том числе при анализе эффективности и безопасности новых лекарственных средств, в эпидемиологических исследованиях (А.Новик и соавт., 2000). Изучение качества жизни проводилось и у больных ИБС, страдающих аффективными нарушениями. Удалось продемонстрировать связь между депрессией и качеством жизни пациентов с ИБС (M.Sullivan и соавт., 1997). Комбинация ИБС и депрессивных симптомов часто ассоциируется с 2-кратным снижением социального функционирования (К.Wells и соавт., 1989).
В недавно завершенных работах показано, что ощущение здоровья часто более связано с психологическими факторами, чем с выраженностью заболевания у пациентов с ИБС. Так, в исследовании с участием 1024 больных со стабильной стенокардией установлено, что депрессивные симптомы имеют негативное влияние на качество жизни и здоровье таких пациентов (В.Ruo и соавт., 2003). 20% участников с депрессивными симптомами сообщили о большей обременительности симптомов, больших физических ограничениях, снижении качества жизни и ухудшении здоровья в целом по сравнению с недепрессивными больными. В исследовании SADHART с помощью многофакторного регрессионного анализа обнаружено, что депрессия – мощный предиктор низкого качества жизни наряду с фракцией выброса и классом постинфарктной сердечной недостаточности по Killip (J.Swenson и соавт., 2003).
В другом исследовании (объем выборки – 1957 больных), в котором использовался Сиэтлский опросник стенокардии, выявлено, что предиктором качества жизни через 7 мес после выписки из стационара по поводу инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии оказалась депрессия в анамнезе (J.Rumsfeld и соавт., 2003). Сходные результаты были получены в исследовании с аналогичным дизайном с использованием опросника
SF-36: история депрессии была доминирующим предиктором психического и соматического статуса через 7 мес после госпитализации (J.Rumsfeld и соавт., 2001).
Результаты недавних проспективных исследований позволяют утверждать, что симптомы депрессии и тревоги, диагностированные у больных ИБС, являются предикторами качества жизни в течение не только последующих месяцев, но и лет. Так, в исследовании с участием 134 пациентов с ИБС, тревога и депрессия, выявленные через 1 год после катетеризации сердца, коррелировали с плохим функциональным статусом и всеми компонентами качества жизни на этапе 5-летнего наблюдения (M.Sullivan и соавт., 2000). При обследовании 288 пациентов, госпитализированных за год до проведения работы по поводу инфаркта миокарда, обнаружено, что депрессивные симптомы предваряют низкое качество жизни в дальнейшем. В качестве других предикторов выделены тяжесть инфаркта миокарда, одиночество, высокий уровень тревоги во время госпитализации (D.Lane и соавт., 2001).
Еще в одном проспективном исследовании больных, перенесших инфаркт миокарда, изучалась связь качества жизни и модификации факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний исходно и через 4 мес. Авторы предположили, что дефицит жизненной энергии и функционирования может ограничивать способность пациентов модифицировать факторы риска и принимать необходимые лекарства и что лечение депрессии может вести к улучшению комплаентности (J.Fogel и соавт., 2004).
Одним из важных обсуждаемых в литературе факторов, предположительно ухудшающих прогноз у больных ИБС, страдающих депрессивными расстройствами, является комплаентность пациентов. Показано, что больные с нарушениями настроения, имеющие коморбидные соматические заболевания (в том числе сердечно-сосудистые), характеризуются невысокой комплаентностью и адгерентностью (приверженностью лечению), что негативно влияет на их прогноз (P.Wang и соавт., 2002). Так, 69% больных сердечно-сосудистой патологией и коморбидной депрессией не принимали назначенную им ацетилсалициловую кислоту в сравнении с 45% в группе без депрессии (R.Carney и соавт., 1995).
В другом исследовании – Heart and Soul Study – выявлено, что среди больных ИБС, страдающих депрессией, было меньше пациентов, принимающих статины, а комплаентность у них достоверно ниже: эти пациенты не принимают лекарства, как предписано, часто забывают о приеме препаратов и самостоятельно меняют схему назначений. В частности, нерегулярный прием b-блокаторов ассоциируется с депрессией. Доказано, что риск летальности для некомплаентных пациентов в течение одного года после инфаркта миокарда повышается в 2–3 раза (R.Horwitz и соавт., 1990; E.Gallagher и соавт., 1993), что может быть связано как с несоблюдением режима приема препаратов и рекомендаций по модификации факторов риска, так и с нежеланием этих больных, страдающих депрессией и перенесших инфаркт миокарда, участвовать в кардиологических реабилитационных программах (Р.Ades и соавт., 1992; К.Glazer и соавт., 2002). Низкая комплаентность может быть маркером безразличного отношения к своему здоровью, что во многом определяет прогноз; с другой стороны, плохая приверженность лечению может являться признаком депрессии.

Роль серотонина и активации тромбоцитов
у больных с ИБС с коморбидными депрессивными расстройствами
Отдельного внимания заслуживает такой фактор риска ИБС, как нарушение системы гемостаза. При этом, с точки зрения коморбидности с депрессией, особенно актуальна роль тромбоцитов, которые, как известно, содержат серотонин, участвующий в процессах тромбообразования. Известно, что большая депрессия ассоциируется с дисфункцией серотонинергической нейротрансмиссии, при этом серотонин и серотониновые рецепторы вовлечены в биологическую базу депрессивных нарушений (S.Stahl, 1999; J.Mann, 1999).
Серотониновая теория депрессии впервые была постулирована английским исследователем А.Сорреп (1967 г.) и петербургскими психофармакологами I.Lapin и G.Oxenkrug (1969 г.) в конце 60-х годов. Однако полученные в научных исследованиях результаты об уровне серотонина при большой депрессии достаточно противоречивы. Ряд исследователей сообщали о снижении уровня серотонина тромбоцитов у лиц с депрессией по сравнению со здоровыми лицами (J.Quintana, 1992; P.Guicheney и соавт., 1988; D.Muck-Seler и соавт., 2004); другие, напротив, обнаружили повышение уровня серотонина (A.Wirtz-Justice, W.Puhringer, 1978; G.Oxenkrug, 1979), а некоторые не выявили достоверных различий по этому параметру (S.Takahashi, 1976; L.France и соавт., 2000).
Уровень серотонина у больных ИБС, страдающих депрессией, изучался лишь в двух работах. Первая – это небольшое исследование «случай–контроль», в котором у больных, перенесших недавно инфаркт миокарда и страдающих депрессией, выявили повышение цельного серотонина крови (A.Schins и соавт., 2004); вторая – известное исследование Heart and Soul Study, в котором участвовал 791 пациент с хронической ИБС. У лиц с коморбидной депрессией был также выявлен повышенный уровень серотонина цельной крови (L.Wulsin и соавт., 2009).
В ряде работ показано, что серотонин способствует пролиферации эндотелиоцитов опосредованно, возможно, через серотониновые 5НТ2А-рецепторы (R.Pakala и соавт., 1994), и с участием этих же рецепторов может вызывать вазоконстрикцию (Т.Nilsson и соавт., 1999). В результате сходства физиологических и биохимических свойств 5НТ2А-рецепторов тромбоцитов и серотонинергических нейронов тромбоциты являются периферической моделью нейрональных синапсов мозга (Н.Plein, М.Berk, 2001). Изменения в 5НТ2А-рецепторном аппарате могут опосредовать атерогенные и протромботические механизмы на периферии (J.Willerson, 1991).
Для оценки тромбообразования широко используется изучение спонтанной и индуцированной тромбоцитарной агрегации. Такие исследования проводились у больных с ИБС, страдающих депрессивными расстройствами (М.Maes и соавт., 1996; Е.Gomes-Gil и соавт., 2002). При анализе литературы в этом аспекте обращает на себя внимание противоречивость полученных результатов. В отдельных исследованиях приводятся данные об усилении индуцированной агрегации тромбоцитов у депрессивных лиц по сравнению с контрольной группой (A.Schins и соавт., 2003).
В то же время, по данным обзора R. von Kanel (2004 г.) (11 исследований с 1983 по 2003 г.), в большинстве исследований (9 из 11) тромбоцитарная агрегация с аденозиндифосфатом в качестве индуктора была сниженной или неизмененной. Существует точка зрения, что данный метод недостаточно точно оценивает изменения функциональной активности тромбоцитов у этой когорты больных. Предполагается, что с введением техники проточной цитометрии можно более полно тестировать развивающиеся изменения. Однако далеко не во всех исследованиях с использованием проточной цитометрии результаты свидетельствуют в пользу повышенного тромбообразования у больных с депрессией (R. von Kanel, 2004). Значение иммунного воспаления у больных с ИБС с коморбидными депрессивными нарушениями
Иммунное воспаление считается одним из значимых факторов коморбидности ИБС и депрессии, что позволило выдвинуть «цитокиновую» гипотезу депрессии (Z.Kronfol, 2002; C.Weisse, 1992). В основе гипотезы лежит предположение о том, что депрессия может возникать вследствие секреции провоспалительных цитокинов, ассоциированных с активацией иммунной системы. Популярной версией этой гипотезы стало представление о развитии цитокиновой активации непосредственно в мозге. В соответствии с этой моделью иммунное воздействие на периферии вызывает синтез или появление цитокинов и их рецепторов в паренхиме мозга, что может приводить к хроническому локальному воспалительному процессу в областях мозга, ответственных за депрессивные симптомы (J.Licinio, 1997). При этом преимущественно обсуждается участие монокинов, к которым относятся интерлейкин-1 (ИЛ), интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-a.
Первые сообщения об иммунных аномалиях у лиц с депрессией появились около 30 лет назад, но полученные результаты были неоднозначны. В ранних исследованиях авторы указывали на снижение иммунной функции у лиц с депрессией (C.Weisse, 1992). Согласно более поздним источникам у этих пациентов предполагалась иммунная активация (Z.Kronfol, 2002).
В ряде обзоров сообщалось, что большая депрессия ассоциируется с повышением уровня так называемых позитивных острофазовых белков в плазме крови: гаптоглобина, церулоплазмина, С-реактивного белка, гемопексина, a1-антитрипсина, al-гликопротеиновой кислоты, и понижением «негативных» острофазовых белков: трансферрина, альбумина, ретинолсвязывающего белка (М.Maes, 1995; Z.Kronfol, 2002). Эти данные легли в основу предположения о том, что хроническая депрессия ассоциируется с хроническим воспалительным процессом (М.Maes, 1995). Согласуются с этой гипотезой и сообщения о пациентах с депрессией, демонстрирующих повышение концентрации воспалительных маркеров, в частности простагландина (J.Lieb и соавт., 1983) и комплемента (Z.Kronfol, 1989).
R.Smith (1991 г.) первым предположил, что депрессия ассоциируется с повышенной секрецией цитокинов, особенно ИЛ-1 и макрофагов. В литературе встречаются сообщения о повышенной циркуляции лейкоцитов (Z.Kronfol, 1989), активированных Т-клеток (М.Maes, 1992) и повышении уровня цитокинов при депрессивных расстройствах (Z.Kronfol, 2002). Отмечено повышение уровня неоптерина – маркера активации клеточно-опосредованного иммунитета в плазме и моче у депрессивных пациентов (D.Duch и соавт., 1984). Другие авторы не нашли доказательств иммунной активности при депрессии (R.Landman и соавт., 1999; B.Natelson и соавт., 1999).
Депрессия обнаруживается при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит (С.Dicknes и соавт., 2002), различные аллергические заболевания (P.Marshall, 1993), рассеянный склероз (S.Minden, R.Schiffer, 1990). В то же время депрессивные расстройства встречаются и при патологиях, характеризующихся угнетением иммунной функции (например, онкологические и инфекционные болезни). Исследователи связывают эти противоречия с методологическими проблемами и сложностью биологических механизмов (Z.Kronfol, 2002). При этом данные по корреляции между депрессией и иммунной активацией или плазменной концентрацией цитокинов у больных с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями немногочисленны и достаточно противоречивы (Т.Pollmacher, 2002).
В разных исследованиях оценивался уровень интерлейкинов у депрессивных больных. О повышении уровня ИЛ-1b сообщалось в нескольких исследованиях (J.Griffiths и соавт., 1997; B.Owen и соавт., 2001), хотя в других работах этот факт не подтвердился (F.Brambilla и соавт., 1998). Повышенный уровень ИЛ-1b и пониженный уровень ИЛ-6 в цереброспинальной жидкости пациентов, страдающих депрессией, выявили J.Levine и соавт. (1999 г.). При этом уровень цитокина коррелировал с выраженностью аффективного расстройства. В экспериментальных исследованиях показано, что введение липополисахарида или ИЛ-1 вызывает нарушение поведения, которое позже получило название «болезнь поведения» (S.Kent и соавт., 1999). При этом R.Smith (1991 г.) впервые отметил, что введение ИЛ-1 вызывает не только изменение поведения, характерное для депрессии, но и активацию гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси. Еще в 1986 г. Н.Besedovsky, как на это указано в более поздней работе, выполненной под руководством этого автора (Н.Besedovsky и соавт., 2003), сообщал о потенциальной активации этой оси посредством ИЛ-1.
В результате иммунной стимуляции активируется кортикотропин-рилизинг-фактор нейронов паравентрикулярных ядер гипоталамуса с последующей секрецией АКТГ – адренокортикотропного гормона (M.Silverman и соавт., 2003). ФНО-a и ИЛ-6 способны активировать гипоталамо-гипофизо-надпочечниковую ось в гораздо меньшей степени (M.Silverman и соавт., 2003). Однако феномен активации оси выявляется лишь у 50–70% пациентов (A.Strohle, F.Holsboer и соавт., 2003).
Следует отметить, что цитокиновая теория депрессии имеет точки соприкосновения с серотониновой теорией. Речь идет о том, что некоторые инфекции могут индуцировать депрессию вследствие снижения уровня триптофана – предшественника серотонина. Вирусные инфекции способствуют тому, что интерлейкин-2, интерфероны g и a индуцируют активацию фермента – индоламина 2,3-диоксигеназы, который разрушает триптофан. Низкий уровень триптофана ассоциируется с депрессией, поскольку в этих условиях ограничивается синтез серотонина (А.Сорреп, К.Wood, 1978).
Ассоциируется ли депрессия с ростом воспаления у лиц с ИБС? В литературе мало работ, посвященных анализу этой проблемы. Известны результаты одного исследования – Heart and Soul Study (M.Whooley и соавт., 2007), в котором уровни ИЛ-6 и фибриногена не были ассоциированы с симптомами депрессии. Полученные данные противоречат первоначальной гипотезе исследователей и объяснялись большим возрастом обследованных больных, достоверно различавшимся в сравниваемых группах, и более широким спектром коморбидной патологии у пациентов.
Применительно к когорте больных ИБС с коморбидными аффективными расстройствами S.Mosovich и соавт. (2008 г.) предлагают рассмотреть стресс, который запускает цепочку локальных и системных событий, опосредованных иммунными клеточными мессенджерами, что приводит к развитию нейротоксичности и снижению продукции серотонина.

1Список литературы, как и 2-я часть обзора, будет опубликован в следующем номере. – Прим. ред.
2Синонимическое определение «киндлинг» (от англ. кindle – зажигать, воспламенять, зажигаться) – термин R.Post и S.Weis (1989 г.), обозначает гипотетический патогенез расстройства, близкий к тому, который свойственен пароксизмальным состояниям и запускаемый психоактивными субстанциями, стрессовыми факторами, а также резкими физиологическими сдвигами. Это влечет первый приступ болезни с последующей аутохтонностью его повторений и сенсибилизацией к различным провоцирующим факторам. Гипотеза возникла в связи с тем не имеющим пока объяснения фактом, что некоторые антиконвульсанты (карбамазепин, вальпроаты) обладают также тимостабилизирующим и профилактирующим появление аффективных приступов действием.

Сведения об авторе
Козлова Светлана Николаевна – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ ФЦСКЭ им. В.А.Алмазова Минздрава РФ.
E-mail: senpolia58@yandex.ru