Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2010

В настоящее время все большее количество исследований направлено на разработку эффективной тактики терапии тревожных и депрессивных расстройств. При этом выбор психотропных средств чаще опирается не столько на применение антидепрессантов в режиме монотерапии, сколько на использование комбинированной терапии с применением современных антипсихотических средств. Исследованию данных препаратов в терапии расстройств, наблюдающихся в общесоматической практике, посвящено немало работ. Их результаты показали удовлетворительный профиль безопасности и переносимости новых антипсихотиков, назначаемых в оптимальных дозах с учетом возраста пациента и особенностей течения соматического заболевания [1, 2].
Одним из таких современных антипсихотиков является арипипразол (Абилифай). Установлено, что сочетание частичной агонистической активности в отношении дофаминовых D2- [3] и серотониновых 5HT1А-рецепторов с антагонистической активностью в отношении серотониновых 5HT2А-рецепторов [4] обусловливает терапевтическое действие арипипразола при шизофрении. На опытах, проведенных in vitro, установлено, что арипипразол обладает высокой аффинностью к дофаминовым D2- и D3-рецепторам, серотониновым 5HT1А- и 5HT2А-рецепторам и умеренной аффинностью к дофаминовым D4-, серотониновым 5HT2С- и 5HT7-, a1-адренорецепторам и гистаминовым H1-рецепторам. Кроме того, действие препарата характеризуется также умеренной аффинностью к участкам обратного захвата серотонина и отсутствием аффинности к мускариновым рецепторам. Такой достаточно широкий фармакодинамический профиль обеспечивает эффективность терапии арипипразолом также в отношении маниакальных состояний при биполярном расстройстве I типа [5, 6]; изучалась возможность применения арипипразола при биполярной депрессии [7, 8]. Совсем недавно препарат зарегистрирован в качестве средства дополнительной терапии при большом депрессивном расстройстве в случае недостаточной эффективности применяемых антидепрессантов [10–13].
Данные некоторых авторов, приведенные далее, позволяют предположить эффективность арипипразола не только при шизофрении и аффективной патологии, но и при других (тревожных, обсессивно-компульсивных, личностных – РЛ) расстройствах, нередко сопутствующих соматическим заболеваниям.

Арипипразол в терапии РЛ
Хотя препарат не имеет зарегистрированных показаний для лечения РЛ, некоторые клинические данные позволяют предположить наличие фармакологической активности препарата при личностной патологии. Как известно, наибольшая потребность в назначении психотропных препаратов, в частности антипсихотиков, возникает при пограничном РЛ в связи с многообразием клинических проявлений.
Так, при проведении двойного слепого плацебо-контролируемого исследования для определения эффективности арипипразола (выборка, включавшая 52 пациента с пограничным РЛ) M.Nickel и соавт. [14] пришли к выводу, что арипипразол в дозе 15 мг/сут обеспечивает статистическое достоверное улучшение состояние пациентов в сравнении с плацебо.
Следует отметить, что среди коморбидных расстройств у пациентов диагностированы: депрессии (группа арипипразола: n=21 – 80,8%; группа плацебо: n=22 – 84,6%), тревожные расстройства (группа арипипразола: n=16 – 61,5%; группа плацебо: n=14 – 53,8%), обсессивно-компульсивные (группа арипипразола: n=3 – 11,5%; группа плацебо: n=3 – 11,5%) и соматоформные расстройства (n=18 – 69,2% и n=19 – 73,1% соответственно).
Зафиксировано снижение значений показателей обсессивности-компульсивности, враждебности в социальных контактах, депрессии, тревоги, агрессивности/враждебности, фобической тревоги, параноидного мышления, психомоторных функций (шкала SCL-90-R). Анализ формализованных показателей по той же шкале позволил авторам утверждать, что применение арипипразола (курс лечения 8 нед) сопровождается в первую очередь редукцией депрессивной симптоматики, в то время как тревога подвержена постепенному обратному развитию. В то же время по шкалам Гамильтона для депрессии и тревоги (HAM-D и HAM-A) изменение суммы баллов на фоне терапии арипипразолом против плацебо статистически незначимое. Кроме того, терапия арипипразолом способствовала и редукции проявлений гнева (шкалы STAXI, позволяющие оценить выраженность этого феномена).
При оценке переносимости препарата авторы отметили ряд наиболее частых нежелательных явлений, среди которых головная боль, бессонница, тошнота, запоры и тревога. Важно отметить, что значительного увеличения массы тела не зарегистрировано.
Таким образом, несмотря на относительно небольшой объем выборки, а также на незначительную продолжительность исследования, авторы пришли к выводу о том, что арипипразол может оказаться эффективным в качестве средства, не только способствующего редукции симптомов пограничного РЛ, но и улучшающего качество жизни пациентов в отношении здоровья и межличностных отношений.
Это предположение было подтверждено во второй (клинико-катамнестической) части исследования M.Nickel и соавт. [15]. Пациенты с пограничным расстройством личности, включенные в рассмотренную выше выборку, продолжали получать арипипразол в дозе 15 мг/сут 18 мес. Результаты долгосрочного исследования показали, что арипипразол эффективно воздействует не только на депрессивную, но и на дисфорическую симптоматику (гнев, агрессия), стабилизируя тем самым состояние пациентов с пограничным РЛ, для которых характерен аффективный дисбаланс с выявлением дисфорических вспышек.

Арипипразол в терапии тревожных и депрессивных расстройств
Приведенные данные об эффективности арипипразола в отношении симптомов тревоги в структуре РЛ могут быть дополнены сведениями, почерпнутыми из клинических наблюдений, более полно раскрывающими спектр фармакологической активности этого препарата, распространяющейся на тревожную и коморбидную депрессивную патологию.
Так, D.Adson и соавт. [16] провели 9-недельное исследование, в котором оценивали эффективность применения арипипразола у депрессивных пациентов с симптомами тревоги, получавших селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в стабильных дозировках. Авторы отметили значительную редукцию по всем показателям исхода после присоединения арипипразола. В исследование были включены 10 пациентов старше 18 лет с диагнозом униполярной депрессии или дистимии и/или генерализированного тревожного расстройства (ГТР), панического или фобического расстройства, со значением по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) ≥16. Арипипразол назначали в стартовой дозе 5 мг/сут с дальнейшим повышением до максимальной (20 мг/сут) к 4-й неделе. Средняя сумма баллов по шкале Монтгомери–Асберг (MADRS) снизилась с исходных значений 28,9±7,3 до 6,5±8,7 к окончанию исследования (p<0,001). Снизились также показатели по шкале дезадаптации Шихана (Sheehan Disability Scale, SDS) c 18,4 исходно до 6,7 к моменту окончания исследования. Сумма баллов по шкале оценки депрессии и тревоги (Hospital Anxiety and Depressions Rating Scale, HAD) снизилась с 22,8 исходно до 9,3. Анализ значений подшкал тревоги и депрессии шкалы HAD также выявил снижение с 13,3 до 6,1 и с 9,0 до 3,2 балла соответственно. При проведении оценки состояния на этапе последующего наблюдения через 2 нед после отмены арипипразола выявлено некоторое усиление симптоматики.
Нежелательные явления были незначительными и проходили через несколько дней или недель от начала приема арипипразола. Среднее увеличение массы тела пациентов составило около 3 кг. Этот факт вопреки сложившемуся представлению о «нейтралитете» арипипразола по отношению к изменениям массы тела позволил авторам предположить, что при депрессиях, включающих анксиозную симптоматику, повышается чувствительность к приему психотропных препаратов, соответственно возникает риск увеличения массы тела на фоне терапии арипипразолом. Авторы предположили также, что акатизия и другие экстрапирамидные симптомы у пациентов с аффективными расстройствами могут являться следствием повышения концентрации арипипразола при его комбинированном применении с антидепрессантами, обладающими способностью ингибировать фермент CYP2D6. Были отмечены некоторые ограничения исследования: открытый дизайн, краткосрочность, возможность плацебо-эффекта и неадекватных дозировок СИОЗС.
M.Kellner [17] сообщил о 25-летней пациентке, у которой по критериям DSM-IV наряду с биполярным аффективным диагностировано хроническое посттравматическое стрессовое расстройство после серии массивных психотравмирующих воздействий. В клинической картине выявлялены признаки социальных фобий и трихотилломании. После неоднократных попыток терапии серотонинергическими антидепрессантами, а также некоторыми атипичными антипсихотиками, применявшимися в высоких дозах, без существенного улучшения состояния, кроме того, отмечены явления седации. Назначение арипипразола в дозе от 15 до 30 мг/сут позволило добиться стабилизации настроения, значительной редукции тревоги, ночных кошмаров и послабления симптомов трихотилломании. При приеме арипипразола до 45–60 мг/сут (пациентка повысила дозу препарата самостоятельно) отмечено дальнейшее снижение выраженности тревоги, дисфорических расстройств и аутоагрессии без седации и других нежелательных эффектов. Приведенное наблюдение позволило авторам заключить, что применение арипипразола «может оказаться доступным вариантом для терапевтически резистентных пациентов с биполярным и/или посттравматическим стрессовым расстройством».

Арипипразол в терапии шизофрении с коморбидной социальной фобией
R.Stern и соавт. [18] сообщили о предварительных результатах исследования, рабочей гипотезой которого являлось положение о том, что перевод на арипипразол снижает тяжесть социальных фобий, формирующихся в рамках шизофрении. Динамику психопатологических расстройств оценивали по шкале социальной тревоги (Liebowitz Social Anxiety Scale, LSAS), шкале дезадаптации Шихана (Sheehan’s Disability Scale, SDS) и опроснику качества жизни (Lehman’s Quality of Life Interview, B-QOLI) – сокращенный вариант. Проводимую до начала исследования нейролептическую терапию постепенно (путем перекрестной титрации) заменяли арипипразолом (максимальная суточная доза 30 мг). Пациенты, завершившие 8-недельное исследование в острой фазе, имели возможность участвовать в продолженной фазе в течение последующих 10 мес. У 9 пациентов, включенных в продолженную фазу, к 12-му месяцу отмечено значимое (по сравнению со значениями на 56-му день исследования) снижение показателей социальной фобии (общий показатель по шкале LSAS, избегание, тревога), социальной нетрудоспособности (общий показатель по шкале Шихана, а также по пунктам работы, социальной активности и семьи), общему функционированию и эмоциональному благополучию (B-QOLI) и психотической симптоматики (общий балл по шкале PANSS). Авторы пришли к выводу о том, что эти предварительные данные, свидетельствующие о редукции не только психоза, но и социальной фобии, а также об улучшении качества жизни пациентов при переводе на терапию арипипразолом, диктуют необходимость дальнейших исследований в этом направлении.

Исследование усиления терапии путем присоединения арипипразола
J.Worthington и соавт. [19] сообщили об усилении действия СИОЗС при присоединении арипипразола у 17 пациентов с терапевтически резистентной депрессией или тревогой, по данным ретроспективного открытого пилотного исследования. У 71% пациентов предшествующая терапия атипичными антипсихотиками оказалась безуспешной. Параметрами эффективности в данном исследовании служили показатели шкал CGI-I и CGI-S.
В целом средняя дозировка арипипразола составила 17 мг (диапазон от 7,5 до 30 мг/сут), а средняя длительность терапии – 4,9±3 нед (диапазон от 1 до 12 нед). К концу исследования значительно снизилась сумма баллов по шкале CGI-S (с 5,4 до 3,8; p<0,001). Терапевтический ответ, определяемый в оценках по шкале CGI-I как «очень выраженное улучшение» или «выраженное улучшение», отмечен у 10 (59%) из 17 пациентов, по данным анализа «intent-to-treat» (анализ данных всех пациентов, включенных в исследование), у 8 (67%) из 12 пациентов, завершивших исследование. Преждевременно прекратили участие в исследовании 5 из 17 пациентов: 3 в связи с нежелательными явлениями, 1 в связи с недостаточным терапевтическим эффектом, 1 по экономическим причинам. У 5 из 17 пациентов не отмечено каких-либо нежелательных явлений.
E.Hoge и соавт. [20] сообщили о 8-недельном открытом проспективном исследовании с усилением терапии, в котором изучали эффективность и переносимость арипипразола у взрослых амбулаторных пациентов с ГТР (n=13) или паническим расстройством (n=10), у которых сохранялись и соматовегетативные нарушения, несмотря на предшествующее как минимум 8-недельное лечение традиционными методами фармакотерапии в адекватных дозах. В результате присоединения арипипразола была достигнута значительная редукция психопатологической симптоматики по шкале CGIS-S (парные значения t=4,41, df=22, p<0,001) в выборке «intent-to-treat» из 23 пациентов. Авторы пришли к выводу, что полученные данные свидетельствуют о возможном использовании стратегии усиления терапии у пациентов с ГТР или паническим расстройством, которые обнаруживают недостаточный ответ на предшествующую психофармакотерапию.

Арипипразол при ГТР
M.Menza и соавт. [21] в открытом 6-недельном пилотном исследовании изучали возможность повышения эффективности лечения терапевтически резистентного ГТР (у 8 пациентов выявлена коморбидная депрессия) с помощью присоединения арипипразола у 9 пациентов (18–65 лет). Арипипразол назначали в дозе 10 мг/сут с последующей ее корректировкой в соответствии с переносимостью и терапевтическим ответом. Назначенный антидепрессант при необходимости комбинировали с бензодиазепинами или седативными гипнотиками в стабильной дозировке на протяжении 6 нед.
Из 9 пациентов 8 завершили исследование. Сумма баллов по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) снизилась с исходных 26,2 до 14 (p<0,0001), а у 89% пациентов на момент окончания исследования состояние оценивали по CGI как «выраженное улучшение» или «очень выраженное улучшение». В качестве респондеров при оценке по шкале HAM-A (редукция суммы баллов по крайней мере на 50%) расценены 5 пациентов, а у 1 состояние достигло ремиссии (сумма баллов по HAM-A<10). Средняя дозировка к концу исследования составила 13,9 мг/сут. Значительное улучшение также отмечено в отношении депрессивной симптоматики. Средние значения по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) составили 21,6 балла исходно и 11,8 балла к окончанию исследования (p=0,0004). Улучшились также показатели подшкал SF-36: социальное функционирование, состояние здоровья, активность, эмоциональные проявления. В то же время показатели подшкал физического самочувствия SF-36 и показатели шкалы оценки экстрапирамидных симптомов (ESRS) остались неизменными. У 3 пациентов в течение 1-й недели терапии отмечены явления акатизии. Среди других нежелательных явлений легкой и умеренной степени выраженности наблюдали головную боль (1 пациент), тошноту (1), головокружение (1), утомляемость и нарушение зрения (1), увеличение массы тела (прибавка на 10 фунтов) и усиление тревоги (1 пациент). Все эти явления (за исключением прибавки массы тела) разрешились у 8 пациентов, завершивших исследование.
G.Kinrys и соавт. [22] изучали эффективность арипипразола при терапевтически резистентном ГТР с соматической и вегетативной симптоматикой (тахикардия, кардиалгия, тошнота и т.д.). В открытом исследовании у 12 пациентов (средний возраст 48,9 года, 66,7% женщин) с ГТР, не достигших клинического ответа при адекватной терапии анксиолитиком, применяли арипипразол в течение 8 нед. Основными показателями исхода были значения по шкалам тревоги Гамильтона (HAM-A), CGI-S CGI-I. Завершили исследование 9 пациентов, из них 8 (88,8%) расценены как респондеры. Анализ «intent-to-treat» (ITT – анализ данных всех пациентов, включенных в исследование) выявил 9 (75%) респондеров. Общее число пациентов, достигших состояния ремиссии (по данным ITT), составило 7/9 и 7/12.
Среди наиболее часто наблюдаемых нежелательных явлений имели место седация, утомляемость, ажитация и нервозность.
Авторы пришли к выводу, что арипипразол может усилить эффективность терапии анксиолитиками у пациентов с терапевтически резистентным ГТР с соматовегетативными проявлениями.
C.Рае и соавт. [23] представили обзор данных доклинических и предварительных исследований по использованию арипипразола в лечении депрессивных и тревожных расстройств. Авторы указывают, что клинические исследования демонстрируют возможность использования арипипразола в лечении биполярной депрессии, большого депрессивного расстройства, терапевтически резистентной депрессии и, возможно, тревожных расстройств. Более того, клинические данные показывают, что у арипипразола меньше побочных эффектов, чем у других атипичных препаратов. Авторы отмечают, что последующие исследования могут подтвердить потенциальные возможности применения арипипразола в лечении депрессивных и тревожных расстройств.

Арипипразол и ВИЧ
Арипипразол – первый препарат, одобренный FDA в качестве адъювантного средства при лечении депрессии, однако терапевтический ответ при применении препарата у больных с ВИЧ изучен недостаточно. Одна из немногочисленных публикаций, свидетельствующих о том, что терапия арипипразолом может снижать выраженность депрессивной симптоматики и улучшать иммунореактивность при проведении антиретровирусной терапии при ВИЧ-инфекции, принадлежит С.Cechelli и соавт. [24]. Авторы приводят казуистическое наблюдение, в котором обсуждался пациент с верифицированным в 1997 г. ВИЧ. С того же времени он получал антиретровирусную терапию. В анализах крови зарегистрировано снижение числа CD4+-клеток и положительную вирусную нагрузку. С весны 2008 г. у больного стали возникать приступы дрожи и тошноты со рвотой, диареей, тремором и парестезиями. Состояние сопровождалось жалобами на головные боли, дорсалгии, бессонницу, усталость, снижение аппетита, работоспособности, концентрации внимания. Выявлялась фиксация на проблемах собственного здоровья: многократно обращался за помощью к разным специалистам. Из психотропных принимал лоразепам (3 мг/сут), тримипрамин (100 мг/сут) в течение 8 нед, пароксетин (20 мг/сут) в течение 10 нед и миртазапин (30 мг/сут) в течение 12 нед без клинического эффекта.
В сентябре 2008 г. поступил в стационар, где была диагностирована резистентная депрессия, соматоформное расстройство (ипохондрия) и паническое расстройство. Назначена комбинированная терапия циталопрамом 40 мг/сут и арипипразолом (до 15 мг/сут). За время лечения у пациента редуцировалась депрессивная и соматоформная симптоматика, восстановилась профессиональная адаптация. Параллельно улучшились гематологические и иммунологические показатели (зафиксировано повышение числа CD4-клеток и отрицательная вирусная нагрузка).
Авторы полагают, что присоединение низких доз арипипразола (до 15 мг/сут) повышает эффективность терапии у больных с явлениями резистентности к монотерапии антидепрессантами (СИОЗС, трициклические антидепрессанты), и указывают на перспективность дальнейшего изучения эффективности арипипразола у ВИЧ-инфицированных больных с сопутствующей депрессией.

Заключение
Приведенные данные об эффективности и переносимости современного антипсихотика арипипразола могут быть рассмотрены как подтверждение возможности его применения не только при шизофрении, биполярном расстройстве I типа и униполярной депрессии, но и в качестве адъювантной терапии у пациентов с патологией тревожного круга, психосоматическими расстройствами. Арипипразол может применяться также и для коррекции широкого спектра симптомов (обсессивно-компульсивных, дисфорических и др.), наблюдаемых при РЛ. Собственные данные, полученные в клинической практике, также могут служить дополнительным аргументом в пользу эффективности арипипразола для лечения указанных состояний, а благоприятный профиль переносимости делает возможным использование этого антипсихотика для коррекции психопатологических расстройств у соматически больных.

Сведения об авторах:
Ильина Наталья Алексеевна – д-р мед. наук, вед. науч. сотр. НЦПЗ РАМН. 115522, Москва, Каширское ш., 34;
тел. 8 499 616-18-56