Клинико-статистическая прогностическая модель течения рекуррентной депрессии в общей медицине и психиатрической сети (методологические аспекты, перспективы поиска предикторов)* №03-04 2014

Психиатрия Психические расстройства в общей медицине - Клинико-статистическая прогностическая модель течения рекуррентной депрессии в общей медицине и психиатрической сети (методологические аспекты, перспективы поиска предикторов)*

Номера страниц в выпуске:15-24
Для цитированияСкрыть список
А.В.Андрющенко1, А.Б.Смулевич1,2, Н.И.Брико1, Ю.А.Шуляк3, Д.В.Романов1,2, Д.Ф.Пушкарев1, А.Ю.Бражников1, А.Н.Герасимов1, А.Э.Мелик-Пашаян4, Е.В.Миронова4, Н.В.Захарова1,2. Клинико-статистическая прогностическая модель течения рекуррентной депрессии в общей медицине и психиатрической сети (методологические аспекты, перспективы поиска предикторов)*. Психические расстройства в общей медицине. 2014; 03-04: 15-24
Резюме. Изучение динамики рекуррентных депрессий c учетом гетерогенности не только аффективных фаз, но и ремиссий, требует оптимизации исследовательских подходов за счет привлечения методов математического моделирования. В исследовании с применением инновационного подхода (клинический анализ, математическое моделирование) изучены закономерности течения депрессии с выделением формализованных «периодов», описывающих циклы заболевания («рецидив–ремиссия»). Тестовая модель опробована на пилотной выборке (172 пациента; средний возраст 46,9±13,6 года), сформированной в общей медицине и психиатрической сети. Выявлены статистически значимые различия между типами «периодов», характеризующих неполные (симптоматические) ремиссии, что позволило их ранжировать на прогностически неблагоприятные и благоприятные. Разработанный методологический подход и протестированная модель перспективны в плане поиска предикторов течения заболевания (психопатологических, психометрических, биологических).
Ключевые слова: депрессия, ремиссия, рецидив, математическое моделирование, закономерности течения, предикторы прогноза.


Clinical and statistical predictive model for recurrent depression in general medicine and psychiatric settings (methodological aspects, predictors search perspectives)

A.V.Andryushchenko1, A.B.Smulevich1,2, N.I.Briko1, U.A.Shuliak3, D.V.Romanov1,2, D.F.Pushkarev1, А.U.Brazhnikov1, A.N.Gerasimov1, A.E.Melik-Pashaian4, E.V.Mironova4, N.V.Zakharova1,2
1Sechenov First Moscow State Medical University;
2Mental Health Research Centre RAMS;
3Psychiatric Clinical Hospital №1 of Moscow Health Department;
4Yerevan State Medical University after M.Heratsi, Georgia


Summary.
Recurrent depression disease course is highly variable and depends on clinical heterogeneity of depressive episodes and remissions as well. Thus, disease course studies require optimization to consider the fact and mathematical modeling is a perspective approach. Objective of the study is to determine recurrent depression disease course patterns with the use of concept of illness «periods» designating interchange of relapses and remissions. The prognostic model has been tested in a pilot sample (n=172; mean age 46,9±13,6 years) recruited in general medicine and psychiatric setting. There are statistically significant differences in illness «periods» corresponding to partial remissions. It allows to distinguish favorable and unfavorable partial remissions. The proposed data framework and tested model has a high potential for future studies to search for disease course predictors (clinical, psychometric, biological).
Key words: depression, remission, recurrence, relapse, mathematical modeling, disease course patterns, prognosis predictors.

Современные и прогнозируемые тенденции эпидемиологической ситуации по депрессиям как социально значимой патологии

По результатам крупного европейского проекта 12-месячная распространенность большой депрессии в населении оценена на уровне 6,9% и уступает лишь тревожным расстройствам [54]. Сходные данные получены ранее в сопоставимых по масштабу исследованиях NCS (1990–1992) и NCS-R (2001–2003), выполненных в США: большая депрессия – 6,7%, аффективная патология в целом – 9,5% [27]. Согласно результатам масштабной программы Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 12-месячная распространенность большой депрессии в 18 странах мира определяется в диапазоне 5,5–5,9%, распространенность в течение жизни примерно в 2–2,5–2,7 раза выше: 11,1–14,6% [10], что подтверждает высокий риск развития депрессии в любом возрасте.
В докладе рабочей группы ВОЗ по психическому здоровью за 2013 г. [44] указано, что негативный эффект аффективной патологии значимо превосходит последствия любых других психических расстройств, включая тревожные нарушения. Так, согласно оценке по основному показателю – индексу DALY – установлено, что бремя болезни при униполярной депрессии существенно тяжелее, чем при тревожных расстройствах (40,5% vs 15%), шизофрении и биполярном расстройстве, наркотической/алкогольной зависимости (40,5% vs <15% и ~10% соответственно). Учет основных медицинских и социально-экономических аспектов этой проблемы позволяет прогнозировать рост бремени рекуррентных депрессий: и прямых расходов в связи с высоким удельным весом обострений, и непрямых затрат в результате значительной потери лет по нетрудоспособности, суицидального поведения, неполного восстановления в период ремиссий, развития ассоциированной с депрессией соматической патологии или психических расстройств. Анализ проблемы рекуррентных депрессий требует дифференцированной оценки клинических вариантов, отнесенных к данной патологии, и факторов риска.

Клинико-динамические закономерности депрессии с благоприятными неблагоприятным прогнозом (по данным литературы)

С современных позиций (Международная классификация болезней 10-го пересмотра – МКБ-10, DSM-5, аналитические исследования) депрессивная патология рассматривается как спектр прогностически различных расстройств. Распределение по характеристикам динамики в эпидемиологических и терапевтических исследованиях показывает возможность неремиттирующей формы (единичный эпизод), ремиттирующей с полной и неполной ремиссией или хронической патологии, включающей и те варианты, которые в начале заболевания протекали с ремиссиями. Такой ориентированный на особенности течения аффективных заболеваний подход к пониманию их прогноза представлен в ряде концептуальных трудов [6, 7, 12, 34, 35] и в публикациях последнего времени, обсуждающих проблему рецидивирующих депрессий по итогам клинико-катамнестических, проспективных исследований (в том числе с учетом динамики нейробиологических измерений). Представленные согласно многолетним наблюдениям эпидемиологические данные подтверждают необходимость учитывать вариативность течения депрессивных расстройств при формировании прогноза.
В отношении риска рецидивирования в течение жизни данные остаются противоречивыми. В некоторых отчетах указываются очень высокие значения повторных депрессий. Так, например, в 25-летнем мониторинге H.Broadaty и G.Luscombe (2001 г.) 49 больных с инициальным депрессивным эпизодом: рецидивы зарегистрированы в 84% случаев; лишь в 12% наблюдений – единственный депрессивный эпизод, в 2% – хроническая депрессия; и в 2% – преждевременная смерть в результате суицида [11]. Соотносимые, хотя и менее высокие показатели, приводят N.Kennedy и соавт. (2003 г.) по результатам 11-летнего катамнестического исследования
70 больных с тяжелой или умеренной депрессией: у 67% пациентов авторы диагностировали повторный эпизод; в 8% наблюдений – хроническое (непрерывное) течение депрессивной патологии и полное «выздоровление» после инициальной депрессии (единственного эпизода) отмечено чаще, чем в работе H.Broadaty и G.Luscombe (2001 г.) – в 25% наблюдений [32]. В других сопоставимых по длительности исследованиях приводятся более умеренные или значимо более низкие показатели частоты рецидивов. Так, в 23-летнем катамнестическом исследовании W.Eaton и соавт. (2008 г.) на материале обследования 92 пациентов с впервые выявленной депрессией авторы отмечают в 2 раза более редкие случаи рецидивирования заболевания (35%), при увеличении продолжительности единственного эпизода – в 1/2 наблюдений. В данной работе акцентируется внимание на высоком удельном весе хронического аффективного расстройства – 15% случаев [16].
Большую статистическую силу имеют результаты, полученные на крупных выборках при соблюдении критерия минимально достаточной длительности катамнестического наблюдения, как, например, в 6-летнем исследовании I.Colman и соавт. (2011 г.) 585 пациентов, перенесших первый эпизод депрессии [13]. В этой работе подтверждается преобладание рецидивирующих депрессий (55,3%) по сравнению с единичным эпизодом (44,7%)1. В более ранней работе P.Surtees и C.Barkley (1994 г.) в первые 2 года рецидивы наблюдаются в 35% случаев, но при использовании данных 12-летнего катамнеза этот показатель повышается более чем в 1,5 раза и достигает 60% [50].
Сходную закономерность подтверждают данные, опубликованные C.Mattisson и соавт. (2007 г.) по результатам одного из масштабных проспективных исследований – «Lund by Study» [38]. На основании ретроспективного анализа катамнеза (длительностью до 49 лет) авторам удалось проследить течение аффективного заболевания у 344 больных с впервые манифестировавшей депрессией с 1947 по 1997 г. Рецидивирующее течение заболевания зарегистрировано в среднем в 40% случаев, стандартизация по параметру длительности катамнеза показала изменение частоты от 17 до 76% в прямой зависимости от длительности наблюдения.
Анализ генетических исследований аффективной патологии свидетельствует о значительном вкладе наследственной предрасположенности в вариативность характеристик депрессии: до 40–50% эффекта [29, 30, 48]. Тяжесть депрессии, высокая частота рецидивов и раннее начало болезни, составившие index proband, коррелируют с высокой распространенностью депрессий среди ближайших кровных родственников2 [28, 31, 33, 57]. Формирование безремиссионного течения болезни оказалось связано с более высокой семейной агрегацией рекуррентной депрессии с ранним началом [40]. Вместе с тем данные полногеномного анализа свидетельствуют о комплексном типе наследования при депрессии – вовлеченности множества генов с недостаточной пенетрантностью. Это позволяет предполагать, что разработка фактора интеракции «геном–среда» невозможна без адекватной оценки гетерогенности выборки3 [36, 39]. Современные исследования показывают, что статистическая мощность существенно снижается при включении в выборку 10–20% пациентов с отличной (в том числе с клинических позиций) от других формой патологии [37, 55].
Рекуррентные депрессии, несмотря на фенотипическую общность, характеризуются клинической гетерогенностью (униполярные/биполярные/шизофренические/экзогенно-органические и другие формы депрессий) [3, 4, 28] и вариативным прогнозом. Среди факторов, которые могут увеличить гетерогенность выборки рекуррентной депрессии, следует учитывать «загрязнение» группы в результате трудностей дифференциации на основании операциональных критериев при крос-секционном дизайне исследований от биполярных аффективных нарушений 1-го типа и шизофрении. В плане влияния на прогноз в последние годы большое внимание уделяется разграничению с рецидивирующими депрессиями в рамках биполярных расстройств 2-го типа, динамикой пограничного и шизотипического расстройств личности. Особые трудности дифференциальной диагностики представляют формы, когда гипомании выявляются только ретроспективно, лекарственно или соматогенно индуцированы, проявляются на подпороговом уровне, не на начальном этапе заболевания. В связи с тем что для этих аспектов не разработаны надежные скрининговые шкалы, как в психиатрической, так и в общемедицинской сети возникают проблемы, связанные с диагностикой и прогнозом.
Изучение фактора гетерогенности невозможно без детального анализа как хронической патологии, требующей рассмотрения как динамики депрессии [2], так и особенностей ремиссий. Вместе с тем до сих пор сохраняются существенные расхождения в определении ведущими экспертами понятия «ремиссия» и обосновании/ ранжировании предлагаемых к использованию критериев (клинических, психосоциальных, нейробиологических). На результаты отчасти влияет недостаточная согласованность критерия ремиссии по минимальной длительности. Например, в отличие от наиболее часто используемого критерия «6 месяцев» в работе W.Eaton
и соавт. (2008 г.) течение депрессии отмечалось как хроническое в случаях, когда не удавалось выделить промежуток времени между двумя клинически верифицированными депрессиями длительностью более 1 года [16].
Собственные данные и материалы ряда исследований позволяют утверждать, что для прогноза играет роль качество ремиссии. Об этом свидетельствуют результаты сравнения полных, «синдромальных» ремиссий, лишенных свойственной аффективной патологии симптоматики [11, 18, 21, 22, 25, 41, 47, 56], с неполными, так называемыми симптоматическими, определяющимися остаточными психопатологическими симптомами, субсиндромальными расстройствами или транзиторными депрессивными вспышками [5]. Неполные ремиссии согласно итогам ряда проспективных исследований могут влиять на сокращение длительности ремиссии, повышают риск рецидива депрессии [14, 15, 19, 48]. Вероятность (шанс) повторного обострения повышается в среднем в 2 раза (1,2–3,6 раза) [15, 23], а частота рецидивов: 52–76% vs 9–25% без остаточных проявлений [46, 52]. Эта область требует унификации подходов, так как практически невозможен анализ данных, полученных с помощью методологически мало согласованных работ либо ориентированных исключительно на формализованную оценку в пределах статистически подтверждаемых доменов и модальностей депрессивного аффекта, патогномоничной симптоматики или психологических конструктов [9, 17, 20, 22–24, 42, 45, 51, 53].
В рамках современных исследовательских подходов наиболее часто изучаются устойчивые симптомы, характеризующие неполные ремиссии. В рамках дескриптивной статистики выделяются и полярные сверхкороткие «симптоматические пики», и затяжные субсиндромальные состояния, и промежуточные варианты – так называемые вспышки («symptom peaks» или «blips»), отличающиеся длительностью в пределах 2 нед [19, 26]. Согласно психометрическим измерениям симптоматика таких «вспышек» может как слепок повторять составляющие перенесенных эпизодов, в ряде случаев сопровождаясь манифестацией наиболее морбидных проявлений аффективной фазы (витальная тоска, суточный ритм, идеи вины, суицидальный импульс) – «brief» депрессивные эпизоды [7, 8, 43]. В работах отечественных авторов отмечены тенденции изменения качества ремиссий при увеличении общей длительности патологии, частоты фаз, манифестации в юношеском или пожилом возрасте, но, к сожалению, веских аргументов в пользу возможности их использования в качестве надежных предикторов рецидива депрессии пока не получено.
Таким образом, вероятность рецидивирования депрессии по сравнению с единичным, неремиттирующим эпизодом или хронической безремиссионной патологии высока и охватывает при достаточной длительности наблюдения около 1/2 клинических случаев. Объединение проспективного и ретроспективного подходов к изучению катамнестических данных позволяет установить различия рецидивирующего течения с учетом гетерогенности этой группы расстройств, необходимых для оптимизации прогноза в отношении вероятности обострения и длительности ремиссии. Исследование динамики рекуррентных депрессий с учетом гетерогенности не только клинически выраженных нарушений, но и состояний ремиссии потребовало разработки новой методологии, универсальной для психиатрической и общемедицинской сети, а также дескрипторов, позволяющих описывать отдельные периоды и структурные элементы, характеризующие обострения различной тяжести или неполные/полные ремиссии для моделирования их как независимых факторов.
Цель исследования – изучение гетерогенности рекуррентной депрессии на базе клинико-статистических закономерностей течения и разработка новой прогностической модели, перспективной для поиска предикторов (клинических, генетических, психологических и др.) неблагоприятного прогноза в рамках персонализированной медицины.
Дизайн пилотного исследования, материал, методы, результаты
Дизайн пилотного этапа исследования создан с учетом поставленных задач:
• формирование репрезентативной выборки для изучения депрессий и специфики ремиссий (вариантов проявления остаточных симптомов);
• разработка многомодульной регистрационной карты, позволяющей изучать различные периоды течения рекуррентных депрессий, выделенных по данным литературы и структуры базы данных;
• сравнительный анализ социально-демографических характеристик пациентов общей выборки, страдающих рекуррентной депрессией, с популяционными показателями;
• изучение клинических и психометрических характеристик депрессий и периодов ремиссии для выделения особенностей проявления симптомов в разные периоды с помощью сравнительного анализа;
• исследование клинико-статистических закономерностей с помощью дескрипторов (симптомов/синдромов, независимых периодов, характеризующих депрессии и состояния ремиссии).
Подготовка междисциплинарного исследования проводилась специалистами рабочей группы, состоящей из психиатров и эпидемиологов. В рамках дизайна скомбинированы поперечно-срезовый и ретроспективный подходы, проведено социодемографическое, клинико-катамнестическое, психопатологическое и психологическое обследование пациентов, позволившее зарегистрировать большое число качественных и количественных показателей в соответствии с выделенными дескрипторами и индексами психометрических шкал. Формирование выборки осуществлялось экспертами и рейтерами, объединенными на функциональной основе в рабочую группу, в различных сеттингах учреждений психиатрического и общемедицинского профиля. Основная общая выборка формировалась с включением амбулаторных и стационарных пациентов, проходивших обследование на разных этапах аффективного заболевания на базе трех центров: клинических отделений отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, психосоматического отделения НОКЦ «Психосоматическая медицина» ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова; в отделениях КПБ №1 им. Н.А.Алексеева. Период набора материала – с 1 сентября 2012 г. по 31 августа 2014 г.
Первоначально включались все пациенты с диагнозом «повторный депрессивный эпизод», установленным на момент обследования у лиц, нуждающихся в консультативно-лечебной психиатрической помощи, или согласившихся на обследование в рамках программы из числа пациентов с верифицированным в результате скрининга архивов медицинской документации диагнозом, обращавшихся в период с 2001 по 2014 г. за стационарной или амбулаторной помощью. По сравнению с обычно используемыми более жесткими критериями отбора аффективной патологии (рекуррентные депрессии) в работе предусматривался ряд допущений. В качестве основного из них принята регистрация одного или двух относительно стабильных периодов, сопоставимых с характеристиками ремиссий даже при хроническом течении депрессии. Кроме того, методология исследования предполагала объединение групп пациентов, обследованных в периоды обострения и ремиссии.
Выборка пациентов, формально удовлетворяющих диагнозу, составила 823 наблюдения. Из-за отсутствия контакта с больными или их отказа от визита обследованы клиническим методом 652 пациента. На II этапе для отбора материала были использованы критерии включения/невключения. Критерии включения в программу были предельно широкими для лиц от 18 до 65 лет4, но требовались обязательное письменное подтверждение согласия на участие в обследовании и задокументированная регистрация симптоматики хотя бы двух депрессивных эпизодов.
Критерии невключения предполагали исключение аффективной патологии, обнаруживаемой при верифицированной шизофрении или биполярном расстройстве 1-го типа, протекающем с умеренными, выраженными и тяжелыми маниакальными эпизодами, а также рецидивирующих депрессий, связанных с актуальной органической/соматической патологией либо с расстройствами невротического круга. В результате исключения категории «диагностически сложные случаи» в окончательный анализ не вошло 205 наблюдений. Кроме того, из психиатрической и общемедицинских подгрупп были исключены еще 101 и 174 пациента соответственно, в связи с неполнотой данных, требующих регистрации по модулям исследовательской базы данных.
Итоговая пилотная выборка составила 172 наблюдения (44 мужчины, 128 женщин; средний возраст 46,9±13,6 года). Для данной выборки впервые разработана методология, позволяющая изучать закономерности чередования аффективных эпизодов с ремиссией с помощью выделенных «критических периодов» заболевания и математического моделирования динамики с учетом различных вариантов. С этой целью проанализированы клинико-эпидемиологические данные, определено понятие «периода» как интервальной единицы аффективного заболевания, минимальная длительность которого составляет 2 нед, притом что в течение этого времени не происходит кардинального изменения состояния – возникновения/окончания депрессивного эпизода или существенного изменения качества ремиссии (согласно исследовательским и диагностическим критериям МКБ-10, психометрическим стандартам по 17-балльной шкале депрессии Гамильтона – HDRS-17). В результате было выделено 7 основных типов периодов, позволяющих описывать различия динамики аффективной патологии: «депрессия», «субдепрессия», «гипомания», «смешанное аффективное состояние», «полная ремиссия», «ремиссия с редкими пиками», «ремиссия с частыми пиками». Клиническая оценка каждого из этих периодов была согласована со стандартными психометрическими диагностическими критериями. По результатам клинического и психометрического обследования, контент-анализа медицинской документации заполнялась регистрационная исследовательская карта, структурированная в соответствии с модулями исследовательской базы данных. Разработанная персонифицированная модель периодизации течения аффективной патологии позволила регистрировать и подробно описывать:
1) «депрессию», или обострение заболевания, соответствующее клиническим критериям МКБ-10 для депрессивного эпизода и подтвержденное формализованной оценкой HDRS-17 (более 7 баллов);
2) «субдепрессию», или подпороговое депрессивное состояние длительностью более 2 нед, не удовлетворяющее по тяжести и/или по набору симптомов формальным диагностическим критериям депрессивного эпизода по МКБ-10;
3) «гипоманию» – аффективное состояние, удовлетворяющее критериям гипомании по МКБ-10 при минимальной длительности не менее 2 нед, подтвержденное формализованной оценкой согласно русско-язычной версии шкалы HCL-32 в отношении настоящего периода или описанного экспертом и/или
пациентом в рамках изучения катамнеза (не менее 14 баллов);
4) «смешанное аффективное состояние» – состояние, удовлетворяющее критериям и гипомании, и субдепрессии по МКБ-10 (при минимальной длительности не менее 2 нед);
5) «полную ремиссию» – стойкое отсутствие значимых аффективных симптомов, подтверждаемое с помощью HDRS-17 и оригинального опросника для оценки резидуальных нарушений при аффективной патологии5;
6) «ремиссию с редкими пиками», состояние которой определяется возникающими эпизодически в форме пиков («вспышек») аффективными симптомами, достигающими по тяжести и набору симптомов уровня клинически выраженной депрессии (критерии депрессивного эпизода МКБ-10), не превышающими по длительности 13 дней. При этом в промежутке между пиками аффективная симптоматика не достигает уровня выраженной депрессии, а промежуток между пиками составляет более 1 мес;
7) «ремиссию с частыми пиками», состояние которой определяется аналогично ремиссии с редкими пиками с промежутками между «пиками» от 2 нед до 1 мес включительно.
В соответствии с представленной типологией периодов в настоящем исследовании вводится понятие «формальная ремиссия» для обозначения всех возможных состояний, не соответствующих психопатологически завершенной депрессии (период 1) – периодов 2–7.
В технических целях был создан еще один период – восьмой для регистрации «состояния, которое невозможно квалифицировать» с помощью существующих клинических критериев или характеристик выделенных периодов. Не исключено, что в ряде случаев этим термином обозначались и промежуточные состояния между легкой депрессией и состоянием ремиссии.
Электронная база данных с эргономичным интерфейсом ввода данных в среде MS Access (2010 г.) была разработана авторским коллективом (А.Ю.Бражников, А.Б.Смулевич, А.В.Андрющенко, Д.Ф.Пушкарев, Д.В.Романов, А.Н.Герасимов, Н.В.Захарова). Последняя скомпилирована в формате *.mdb и учитывает более 1 тыс. оценочных параметров (переменных): социодемографических, психопатологических (аффективных, неаффективных, личностных расстройств), соматических, поведенческих, психологических, психометрических. База данных включает комплекс из 13 иерархически связанных форм, объединенных в 6 независимых модулей, предназначенных для заполнения врачом результатов обследования.
На этапе обработки и анализа полученной информации использовались методы дескриптивной и аналитической статистики, реализованные с помощью пакета программ IBM SPSS Statistics 21.0. Для оценки статистической значимости различий для показателя длительности периодов разного типа был использован критерий Краскела–Уоллиса для независимых выборок.

Характеристика выборки

Социодемографические характеристики 172 пациентов с аффективной патологией представлены в табл. 1.

2-t1.jpg

Социодемографический профиль обследованной выборки в целом сопоставим с соответствующими признаками, полученными в результате переписи населения РФ 2010 г. (Госкомстат России, 2010) [1], а по показателю образовательного статуса превосходит среднестатистические значения. Так, образование у пациентов выборки оказалось значимо выше уровня жителей РФ в возрасте 15 лет и старше: при более низкой частоте среднего общего (8,2% vs 34,6%; р<0,05) и профессионального (24,6% vs 36,8%; р<0,05) образования больные чаще имели высшее образование (67,2% vs 28,0%; р<0,05). Такие различия, вероятно, могут быть объяснены особенностями контингента больных, получающих лечение в условиях университетской клиники (психотерапевтическое отделение НОКЦ «Психосоматическая медицина» ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова) и научно-исследовательского института РАМН (ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН). Доля состоящих в браке идентична показателю в населении для жителей РФ в возрасте старше 16 лет (59,6% vs 57,8%; р>0,05).
В выборке исследования статистически значимо меньше вдовцов (6,4% vs 11,5%; р<0,05) и никогда не состоявших в браке (14,1% vs 21,1%; р<0,05), хотя значимо выше доля разведенных (19,9% vs 9,5%; р<0,05). Отчасти такие различия могут объясняться расхождениями в показателях среднего возраста: этот показатель в обследованной выборке (47 лет) выше, нежели в населении РФ
(39 лет). Более высокий процент разведенных, по всей видимости, отражает некоторое снижение уровня семейной адаптации. По показателям профессионального статуса выборка больных, страдающих аффективной патологией, также практически не отличается от контингента жителей РФ в возрасте 15–64 лет. Более высокая доля пенсионеров в выборке исследования (20,5% vs 11,5%; р<0,05) может быть также обусловлена указанными возрастными характеристиками изученных пациентов.
По результатам клинического анализа (синдромального профиля депрессий, особенностей течения) и формализованной оценки выявляется гетерогенность состояний, которая отчасти сохраняется, несмотря на попытки унифицировать выборку. В выборке отмечается небольшое преобладание депрессий средней степени тяжести (16–24 балла по HDRS) – 55,1%, при этом на долю легких (8–15 баллов) и тяжелых (25 и более баллов) депрессий приходится 28,3 и 16,5% соответственно. Долевое распределение показало небольшое преобладание тревожных депрессий – 53,8% (средний суммарный балл по HDRS-17 – 23,1), остальные варианты выявляются реже – 46,2%, распределяясь следующим образом: тоскливо-меланхолическая, включая самоистязающую – 17,5%, соматизированная – 13,7%, апатическая – 11,4%, анестетическая/деперсонализационная – 2,3%, сенесто-ипохондрическая – 1,5% (средний суммарный балл по HDRS-17 – 24,0; 21,2; 16,8; 23,8; 20,6 соответственно). Преобладают рекуррентные депрессии с множественными (3 и более) эпизодами – 56,2%, случаи с повторным эпизодом составляют 1/6 часть – 13,6%, более чем у 1/4 больных выявляется высокая вероятность динамики по типу: 2-1.jpg
БАР-2 – 18,2%, дистимии – 8,2%, циклотимии – 3,8%.
Применение сравнительного анализа для изучения высокочастотных симптомов в период обострения аффективного заболевания и резидуальных нарушений в ремиссии выявляет трудности выделения среди симптомов предикторов становления ремиссии или обострения. Среди «часто отмечаемых» (более чем у 50% больных) и «относительно часто отмечаемых» (у 25–50% больных) симптомов, связанных с депрессиями, выявляется их большое число (рис. 1). Наиболее распространенные проявления (с учетом преобладания средней тяжести расстройств на момент обследования) – гипотимия (98%), чувство безнадежности (82%), психическая тревога (78%), снижение аппетита (77%), апатия (76%), ангедония (69%), аффективная лабильность (66%), инсомния ранняя (65%), физическая (63%) и умственная (56%) утомляемость, снижение массы тела (59%), соматическая тревога (58%), нарушение цикла «сон–бодрствование» (52%).
В данной выборке выявляется относительно невысокая частота некоторых свойственных эндогенной депрессии проявлений: моторное (28%) и идеаторное торможение (31%), витальная тоска (27%), суицидальные мысли (10%) и попытки (1%). Распространенность отдельных резидуальных проявлений также оказалась достаточно высокой, несмотря на тот факт, что состояние на момент обследования соответствовало формализованным и клиническим критериям ремиссии (HDRS-17≤7 баллов; длительность состояния более 6 мес). Профиль резидуальных проявлений рекуррентных депрессий, представленных на момент обследования более чем у 10% пациентов с формальной ремиссией (рис. 2), по сути похож на «слепок» обобщенной симптоматики депрессии с учетом соотношения относительно частых и относительно редких нарушений. Для частоты гипотимии в ремиссии было определено максимальное значение в сравнении с другими нарушениями – 43%. В числе наиболее частых проявлений также фигурировали ранняя инсомния – 26%, чувство безнадежности – 25%, психическая тревога – до 22%. Особенностью состояния между депрессиями является большая представленность по сравнению с периодом острых проявлений негативной аффективности [3]: апатии (31%), ослабления влечений – депрессивная девитализация (29%), ангедонии (26%). На основании этого материала можно говорить о гипотимии, апатии, чувстве безнадежности и ангедонии как об общих симптомах депрессии и межприступного периода.
Среди таких проявлений, отнесенных к «редким» (менее 10%) симптомам, традиционно квалифицируемых как маркеры тяжелой депрессии: суицидальные мысли (3%), идеи самообвинения (8%), сенситивные идеи отношения (5%), скачка идей (6%). Уточним, что речь идет не о персистировании указанной симптоматики, а о манифестации в виде транзиторных «симптоматических пиков» в периоды неполной ремиссии [19, 26].
С учетом поставленных задач более перспективным представляется анализ периодов для определения прогностически важных, т.е. определяющих динамику аффективного заболевания закономерностей чередования обострений и ремиссий. Всего для пилотной выборки зарегистрировано 759 завершенных периодов. Депрессии составляют 37,9% от общего числа периодов, соответственно, на долю «формальных ремиссий» в общей сложности приходится 62,1% (n=471); табл. 2.

2-t2.jpg

Среди периодов, определяющих «формальную ремиссию», чаще других отмечаются полная ремиссия – 22,7% (n=172) и субдепрессии – 14,0% (n=106). Другие типы периодов регистрируются реже: гипомания и ремиссия с редкими пиками – по 8,0% (n=61), ремиссия с частыми пиками – 5,3% (n=40). Смешанное аффективное состояние зафиксировано лишь для 2 (0,3%) периодов, что позволяет не рассматривать его при анализе как рядоположенное другим периодам.
Следует отметить, что связей между возрастом и типом периода не выявлено (табл. 3).

2-2-t3.jpg

Построение прогностической модели рецидивирующих депрессий подразумевает в первую очередь оценку ожидаемой длительности настоящей и будущих ремиссий. В настоящем исследовании проверялись как данные литературы о том, что продолжительность ремиссии зависит не только от длительности заболевания и частоты обострений, но и от качества ремиссии, так и собственная гипотеза о различной длительности выделенных периодов, описывающих ремиссию и ее зависимости от типологических особенностей. Прежде чем обратиться к сравнительному анализу длительности периодов различных типов, отметим, что их средние арифметические значения распределены некомпактно и асимметрично, из-за чего медиана является более показательной характеристикой.

2-t4-5.jpg

Как видно из табл. 4, наименьшей длительностью обладают периоды депрессии (медиана 4 мес), среди периодов «формальной ремиссии» к ней приближаются гипомания и субдепрессия (4 и 6,5 мес соответственно). При этом медианная длительность для полных ремиссий значимо больше – 31,5 мес. Интересными представляются и результаты сравнения длительности 2 типов ремиссий с остаточными симптомами. Медианная длительность для ремиссий с редкими пиками оказалась максимальной – 46 мес и значимо большей сравнительно с ремиссией с частыми пиками – 19 мес. Медиана технического периода («состояние невозможно квалифицировать») – 41 мес требует дальнейшего изучения для верификации состояний, включенных в данную группу. 2-3.jpg
Полученные результаты наглядно представлены и на графике типа box-whiskerplot (рис. 3) в виде «коробчатой диаграммы», позволяющей анализировать распределения длительности периодов с учетом медиан, нижнего и верхнего квартилей, минимального и максимального значений длительности и выбросов (на рис. 3 не отображены единичные «выбросы» значений длительностью более 200 мес). Проведенный статистический анализ достоверности выявленных тенденций (был использован критерий Краскела–Уоллиса для независимых выборок) позволил выделить значимые результаты. В первую очередь была отклонена нулевая гипотеза о равенстве длительности периодов разных типов (р<0,001), т.е. подтверждена высокая статистическая значимость связи длительности ремиссии с периодами разных типов. При попарном сравнении длительностей периодов различного типа (табл. 5) статистически значимые различия (р<0,05) были зарегистрированы при сопоставлении периодов «депрессии» и «гипомании» с «полными ремиссиями», «ремиссиями с частыми/редкими пиками»: клинически очерченные депрессии и гипомании оказались закономерно короче.
В свою очередь «полные ремиссии», «ремиссии с частыми пиками» и «ремиссии с редкими пиками» статистически значимых различий по длительности при сопоставлении друг с другом не обнаружили. Сходным образом статистически значимо не отличались между собой по длительности периоды «депрессии» и «гипомании». При этом периоды «субдепрессии» обнаружили статистически значимые различия длительности (р<0,05) как при сопоставлении с периодами «полной ремиссии» и «ремиссиями с редкими пиками», так и с периодами «депрессии»: по длительности занимали промежуточное положение.
В рамках пилотного исследования было также проверено предположение о прогностической значимости количества эпизодов депрессии, предшествующих данному периоду ремиссии или обострению аффективной патологии. Выявлена закономерность для периодов полных ремиссий: обнаруживается зависимость коэффициента ранговой корреляции номера периода полной ремиссии и его длительности (-0,326; р<0,001), показывающая, что длительность таких периодов по мере течения заболевания/увеличения возраста уменьшается.
Предложенные методы моделирования динамики депрессий были апробированы в рамках программы, разработанной для кросс-культурного исследования в РФ и Республике Армения, на пилотной выборке из 50 пациентов с рекуррентной депрессией, обратившихся в клинические центры г. Еревана. На I этапе с учетом клинических данных подтверждена гипотеза о гетерогенности полных (синдромальных) и неполных (симптоматических) ремиссий, независимом стереотипе их формирования и развития.

Заключение

Таким образом, в рамках пилотного исследования проведен клинико-статистический анализ гетерогенности рекуррентной депрессии с применением инновационного методологического подхода, что позволило установить связь вариативности динамики и прогноза патологии этого круга, определить значимость выделенных согласно данным литературы периодов, составляющих цикл «депрессии–ремиссии». В результате показано, что «формальная ремиссия», определенная с помощью операциональных критериев, занимает промежуточное положение между устойчивой ремиссией и текущей депрессивной патологией, существенно отличаясь по особенностям проявлений резидуальных симптомов и длительности периода от состояния полной ремиссии или так называемых ремиссий с транзиторными вспышками (в первую очередь с редкими пиками).
Так, периоды «субдепрессии», определяющиеся протрагированными симптомами (в ряде случаев с клинической картиной, сходной с дистимией), значимым образом отличаются по длительности от других типов ремиссий: бессимптомных, структура которых полностью лишена резидуальных аффективных проявлений или с эпизодическими/транзиторными пиками (вне зависимости от частоты их проявлений). Полученные данные подтверждают обоснованность выделения некоторыми авторами в структуре ремиссий при рекуррентной депрессии различных типов резидуальных симптомов.
В частности: 1 – высоко вариабельных («симптоматические пики» или «вспышки») и 2 – континуальных (хроническая субсиндромальная симптоматика дистимического уровня; E.Frank и соавт., 1991; J.Karp и соавт., 2004). Согласно предварительным собственным результатам и данным литературы можно предполагать, что континуальные резидуальные проявления/«субдепрессии» прогностически менее благоприятны в отношении устойчивости ремиссии по сравнению с вариабельными резидуальными симптомами/ремиссиями с пиками или отсутствием резидуальных симптомов при полной ремиссии.
Разработанный новый методологический подход позволяет оптимизировать разработку прогностической модели рекуррентной депрессии, применять принципы персонализированной медицины для поиска маркеров/предикторов неблагоприятного прогноза, причем не только клинических, но и генетических, психологических и прочих в соответствии с современными мультифакторными моделями (интеракции «ген–среда» и пр.). Развитие других направлений междисциплинарных исследований потребует разработки дополнительных модулей для регистрации катамнестических, генетических, иммунологических, патофизиологических и других показателей в базе данных. Дальнейшая разработка данного подхода позволит уточнить теоретические представления о патогенезе депрессии, усовершенствовать дизайн междисциплинарных исследований, в том числе разрабатываемых психиатрами/интернистами в рамках совместных проектов с эпидемиологами, математиками, генетиками, а также оптимизировать используемые в повседневной практике клинические алгоритмы.

Примечания

 *Исследование выполнено в рамках проекта «Математическое моделирование закономерностей течения депрессивной патологии (клинико-эпидемиологическая модель “рецидив–ремиссия”)» при поддержке гранта РФФИ №13-01-00610.

1Минимальная длительность катамнестического наблюдения после первого отчетливого эпизода, безусловно, требует уточнения, так как это тоже может повлиять на показатели распространенности и распределения первичных, рекуррентных, биполярных и хронических депрессий.
2У родственников пациентов с биполярным расстройством отмечается высокий риск как би-, так и монополярных форм.
3Исследование геномики депрессий, проведенное с помощью GWAS Консорциумом психиатрической геномики на крупной выборке (около 9500 наблюдений), не выявило значимых ассоциаций (S.Ripke, M.D., unpublished data, October 19, 2013).
4В частности, нерешенность задачи адекватной дифференцированной оценки биполярной аффективной патологии
2-го типа не позволила исключить ряд случаев рекуррентной депрессии с легкими гипоманиями.
5Опросник разработан в научно-исследовательском отделе психосоматической медицины на основании анализа баз данных 7 многоцентровых исследований депрессий с применением подтверждающего факторного анализа.

Сведения об авторах

Андрющенко Алиса Владимировна – д-р мед. наук, проф., зав. НИО Психосоматическая медицина ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России. E-mail: alissia.va@gmail.com
Смулевич Анатолий Болеславович – зав. каф. психиатрии и психосоматики Института последипломного образования ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, рук. отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБНУ НЦПЗ
Брико Николай Иванович – д-р мед. наук, проф., акад. РАН, зав. каф. эпидемиологии и доказательной медицины ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России. E-mail: briko@mma.ru
Шуляк Юрий Афанасьевич – глав. врач ПКБ №1 им. Н.А.Алексеева Департамента здравоохранения г. Москвы.
E-mail: info@pkb1.mosgorzdrav.ru
Романов Дмитрий Владимирович – канд. мед. наук, вед. науч. сотр. НИО Психосоматическая медицина ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России, ст. науч. сотр. ФГБНУ НЦПЗ
Пушкарев Дмитрий Федорович – канд. мед. наук, мл. науч. сотр. НИО Психосоматическая медицина ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России. E-mail: d.f.pushkarev@gmail.com
Бражников Алексей Юрьевич – канд. мед. наук, доц. каф. эпидемиологии и доказательной медицины ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России. E-mail: bra-mma@mail.ru
Герасимов Андрей Николаевич – канд. физ.-мат. наук, зав. каф. медицинской информатики и статистики ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздрава России
Мелик-Пашаян Армен Эдуардович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. психиатрии Ереванского ГМУ им. Мхитара
Гераци. E-mail: armelikpashayan@yahoo.com
Миронова Екатерина Владимировна – канд. мед. наук, ст. лаборант каф. психиатрии Ереванского ГМУ им. Мхитара Гераци. E-mail armelikpashayan@yahoo.com
Захарова Наталья Вячеславовна – науч. сотр. НИО Психосоматическая медицина ГБОУ ВПО Первый МГМУ
им. И.М.Сеченова Минздрава России, науч. сотр. ФГБНУ НЦПЗ. E-mail: nataliza80@gmail.com
Список исп. литературыСкрыть список
1. Доклады «Об итогах Всероссийской переписи населения
2010 года». Госкомстат России. 2010; http://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010/croc/perepis_itogi1612.htm
2. Краснов В.Н. Расстройства аффективного спектра. М.: Практическая медицина, 2011.
3. Смулевич А.Б. Депрессии в общемедицинской практике.
М.: Берег, 2000; с. 160.
4. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: МИА, 2003; с. 432.
5. Смулевич А.Б., Андрющенко А.В., Романов Д.В., Захарова Н.В. Ремиссии при аффективных заболеваниях (эпидемиология, психопатология, клинический и социальный прогноз, вторичная профилактика). Журн. неврологии и психиатрии им. C.C.Корсакова. 2014; 114 (3): 4–13.
6. Akiskal HS, Jr. McKinney WT. Depressive disorders: toward a unified hypothesis. Science 1973; 182 (4107): 20–9.
7. Angst J. The history and concept of recurrent brief depression. Eur Arch Psychiat Clin Neurosci 1994; 244 (4): 171–3.
8. Ayuso-Mateos JL, Nuevo R, Verdes E et al. From depressive symptoms to depressive disorders: the relevance of thresholds. Br J Psychiat 2010; 196: 5: 365–71.
9. Bockting CL, Spinhoven P, Koeter MW et al. Depression Evaluation Longitudinal Therapy Assessment Study Group. Prediction of recurrence in recurrent depression and the influence of consecutive episodes on vulnerability for depression: a 2-year prospective study. J Clin Psychiat 2006; 67: 5: 747–55.
10. Bromet E, Andrade LH, Hwang I et al. Cross-national epidemiology of DSM-IV major depressive episode. BMC Med 2011; 9: 90.
11. Broadaty H, Luscombe G, Peisah C et al. 25-year longitudinal, comparison study of the outcome of depression. Psychological Med 2001; 31: 1347–59.
12. Cassano GB, Maggini C, Akiskal HS. Short-term, subchronic, and chronic sequelae of affective disorders. Psychiat Clin North Am 1983;
6 (1): 55–67.
13. Colman I, Naicker K, Zeng Y et al. Predictors of long-term prognosis of depression. CMAJ 2011; 183 (17): 1969–76.
14. Dombrovski AY, Frank E et al. Which symptoms predict recurrence of depression in women treated with maintenance interpersonal psychotherapy? Depress Anxiety 2008; 25 (12): 1060–6.
15. Dombrovski AY et al. Residual symptoms and recurrence during maintenance treatment of late-life depression. J Affect Dis 2007; 103 (1–3): 77–82.
16. Eaton WW, Shao H, Nestadt G et al. Population-Based Study of First Onset and Chronicity in Major Depressive Disorder. Arch Gen Psychiat 2008; 65 (5): 513–20.
17. Faravelli C, Ambonetti A, Pallanti S, Pazzagli A. Depressive relapses and ncomplete recovery from index episode. Am J Psychiat 1986; 143: 888–91.
18. Fava GA et al. The concept of recovery in major depression. Psychological Med 2007; 37 (3): 307–17.
19. Frank E et al. Conceptualization and Rationale for Consensus Definitions of Terms in Major Depressive Disorder. Remission, Recovery, Relapse, and Recurrence Arch Gen. Psychiat 1991; 48: 851–5.
20. Israel JA. Remission in depression: definition and initial treatment approaches. J Psychopharmacol 2006; 20: 5–10.
21. Israel J. The Impact of Residual Symptoms in Major Depression. Pharmaceuticals 2010; 3: 2426–40.
22. Judd LL et al. A Prospective 12-Year Study of Subsyndromal and Syndromal Depressive Symptoms in Unipolar Major Depressive Disorders Arch Gen Psychiatry 1998; 55 (8): 694–700.
23. Judd LL, Paulus MJ, Schettler PJ et al. Does incomplete recovery from first lifetime major depressive episode herald a chronic course of illness? Am J Psychiat 2000; 157 (9): 1501–4.
24. Hung ChI et al. Residual symptoms related to physical and panic symptoms at baseline predict remission of depression at follow-up psychopathology. Published online 2013.
25. Kanai T, Takeshi H et al. Time to recurrence after recovery from major depressive episodes and its predictors. Psychological Med 2003; 33 (5): 839–45.
26. Karp JF, Buysse DJ, Houck PR et al. Relationship of variability in residual symptoms with recurrence of major depressive disorder during maintenance treatment. Am J Psychiat 2004; 161: 1877–84.
27. Kessler RC, Demler O, Frank RG et al. Prevalence and treatment of mental disorders, 1990 to 2003. N Engl J Med 2005; 352 (24): 2515–23.
28. Kendler KS, Prescott CA, Myers J, Neale MC. The structure of genetic and environmental risk factors for common psychiatric and substance use disorders in men and women. Arch Gen Psychiat 2003; 60: 929–37.
29. Kendler KS, Gatz M, Gardner CO, Pedersen NL. Personality and major depression: a Swedish longitudinal, population-based twin study. Arch Gen Psychiat 2006; 63 (10): 1113–20.
30. Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA. Toward a comprehensive developmental model for major depression in men. Am J Psychiat 2006; 163 (1): 115–24.
31. Kendler KS, Gardner CO, Prescott CA. Clinical characteristics of major depression that predict risk of depression in relatives. Arch Gen Psychiat 1999; 56: 322–7.
32. Kennedy N, Abbot R, Paykel ES. Longitudinal syndromal and sub-syndromal symptoms after severe depression: 10-year follow-up study. Brit J Psychiat 2004; 184: 330–6.
33. Klein DN, Lewinsohn PM, Rohde P et al. Clinical features of major depressive disorder in adolescents and their relatives: impact on familial aggregation, implications for phenotype definition, and specificity of transmission. J Abnorm Psychol 2002; 111 (1): 98–106.
34. Kraepelin E. Manic-depressive insanity and paranoia. Edinburg 1921; p. 149–50.
35. Leonhard K. Classification of Endogenous Psychoses and their Differentiated Etiology. 2nd ed. H.Beckmann. NY/Wien: Springer-Verlag, 1999.
36. Lohoff FW. Overview of the genetics of major depressive disorder. Curr Psychiat Rep 2010; 12 (6): 539–46.
37. Manchia M, Cullis J, Turecki G et al. The impact of phenotypic and genetic heterogeneity on results of genome wide association studies of complex diseases. PloS One 2013; 8: e76295.
38. Mattisson C, Bogren M, Horstmann V et al. The long-term course of depressive disorders in the Lund by Study. Psychol Med 2007; 37 (6): 883–91.
39. Middeldorp CM, Sullivan PF, Wray NR et al. Suggestive linkage on chromosome 2, 8, and 17 for lifetime major depression. Am J Med Genet B Neuropsychiat Gen 2009; 150 B (3): 352–8.
40. Mondimore FM, Zandi PP, Mackinnon DF et al. Familial aggregation of illness chronicity in recurrent, early-onset major depression pedigrees. Am J Psychiat 2006; 163: 1554–60.
41. Mueller TI, Leon AC, Keller MB, Solomon DA. Recurrence After Recovery From Major Depressive Disorder During 15 Years of Observational Follow-Up. Am J Psychiat 1999; 156: 1000–6.
42. Nierenberg AA, Husain MM, Trivedi MH et al. Residual symptoms after remission of major depressive disorder with citalopram and risk of relapse: a STAR*D report Psychological Med 2010; 40: (1): 41–50.
43. Paskind HA. Brief attacks of manic-depressive depression. Arch Neur Psychiat 1929; 22 (1): 123–34.
44. Patel V, Saxena S. Transforming lives, enhancing communities-innovations in global mental health. N Engl J Med 2014; 370 (6): 498–501.
45. Paykel ES, Ramana R, Cooper Z et al. Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression. Psychol Med 1995; 25: 1171–80.
46. Paykel ES, Scott J, Teasdale JD et al. Prevention of relapse in residual depression by cognitive therapy. Arch Gen Psychiat 1999; 56: 829–35.
47. Romera I et al. Residual symptoms and functioning in depression, does the type of residual symptom matter? A post-hoc analysis. BMC Psychiat 2013; 13: 51.
48. Slane JD, Burt SA, Klump KL. Genetic and environmental influences on disordered eating and depressive symptoms. Int J Eat Disord 2011; 44 (7): 605–11.
49. Steunenberg B, Beekman ATF, Deeg DJH, Kerkhof JFM. Personality predicts recurrence of late-life depression. J Affect Dis 2010; 123: 164–72.
50. Surtees PG, Barkley C. Future imperfect: the long-term outcome of depression. Brit J Psychiat 1994; 164: 327–41.
51. Thase ME, Simons AD, McGeary J et al. Relapse after cognitive behavior therapy of depression. Am J Psychiat 1992; 149: 1046–52.
52. Thase ME. Achieving Remission and Managing Relapse in Depression. J Clin Psychiat 2003; 64 (Suppl. 18): 3–7.
53. Londen van L, Molenaar RP, Goekoop JG et al. Three- to 5-year prospective follow-up of outcome in major depression. Psychol Med 1998; 28 (3): 731–5.
54. Wittchen HU, Jacobi F, Rehm J et al. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21 (9): 655–79.
55. Wray NR, Lee SH, Kendler KS. Impact of diagnostic misclassi-fication on estimation of genetic correlations using genome-wide genotypes. Eur J Hum Genet; 20: 668–74.
56. Zimmerman M et al. How should residual symptoms be defined in depressed patients who have remitted? Comprehens Psychiat 2013; 54: 91–6.
57. Zubenko GS, Zubenko WN, Spiker DG et al. Malignancy of recurrent, early-onset major depression: a family study. Am J Med Genet 2001; 105 (8): 690–9.
58. Kessler RC, Chiu WT, Demler O et al. Prevalence, severity, and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiat 2005; 62 (6): 617–27.
Количество просмотров: 1878
Предыдущая статьяДиссоциативные расстройства в онкологии: психопатология, аспекты коморбидности с расстройствами личности
Следующая статьяДепрессии при интерферонотерапии гепатита С: диагностика и лечение

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир