Назальные деконгестанты: возможно ли повысить их безопасность?

Болезни органов дыхания №01 2016 - Назальные деконгестанты: возможно ли повысить их безопасность?

Номера страниц в выпуске:5-10
Для цитированияСкрыть список
Д.П.Поляков . Назальные деконгестанты: возможно ли повысить их безопасность?. Болезни органов дыхания. 2016; 01: 5-10
Назальные деконгестанты – средства с высокой эффективностью в отношении отека слизистой оболочки полости носа любой этиологии. Однако их применение сопряжено с рядом побочных эффектов и нежелательных явлений (цито- и цилиотоксическое действие, системные симпатомиметические эффекты, эффект «рикошета», психологическая зависимость). С целью повышения профиля безопасности препаратов данной фармакологической группы обосновано применение комбинированных средств, включающих a2-адреномиметики и декспантенол. Приведен анализ экспериментальных и клинических исследований данной комбинации лекарственных веществ. 
Ключевые слова: назальные деконгестанты, сосудосуживающие препараты, декспантенол, ксилометазолин.
child.lor@yandex.ru
Для цитирования: Поляков Д.П. Назальные деконгестанты: возможно ли повысить их безопасность? Consilium Medicum. Болезни органов дыхания (Прил.). 2016; с.  5–10.

Nasal decongestants: is it possible to increase their safety? 

D.P.Polyakov
Research and Clinical Center of Otorhinolaryngology. 123182, Russian Federation, Moscow, Volokolamskoe sh., d. 30, korp. 2



Nasal decongestants are means with high efficacy against edema of nasal mucosa of any etiology. However, their use is associated with a number of side effects and adverse events (cyto- and cyliotoxic action, systemic sympathomimetic effects, effect of "rebound" psychological dependence). In order to improve the safety profile of drugs in this pharmacological group it is quite justified to use the combined resources, including a2-adrenoceptor agonists and dexpanthenol. The analysis of experimental and clinical studies of this combination of drugs is presented below.
Key words: nasal decongestants, vasoconstrictor drugs, dexpanthenol, xylometazoline.
child.lor@yandex.ru
For citation: Polyakov D.P. Nasal decongestants: is it possible to increase their safety? Consilium Medicum. Respiratory Organs Diseases (Suppl.). 2016; с. 5–10.
Назальные деконгестанты в настоящее время занимают одну из лидирующих позиций по продажам в аптечной сети среди безрецептурных лекарственных форм. Так, в Германии за первый квартал 2015 г. ринологические препараты местного действия по объему рынка уступили лишь анальгетикам, а прирост их продаж по сравнению с аналогичным периодом 2014 г. составил 16,4% [1]. Во Франции назальные деконгестанты заняли третье место по частоте использования в детской популяции [2]. В России же, по данным, приводимым профессором А.С.Лопатиным со ссылкой на базу IMS Russia, продажи назальных деконгестантов за 2010 г. составили 221 млн упаковок с общей стоимостью 6,4 млрд руб. К сожалению, около 1/2 проданных препаратов составил наиболее токсичный представитель данной группы – нафазолин [3].
Septanazal(A4).jpgПодобные тенденции только лишний раз подтверждают крайне высокую эффективность данной группы препаратов, которые стали универсальным и при этом абсолютно доступным средством устранения одного из наиболее мучительных симптомов – затруднения носового дыхания. К сожалению, все это делает топические назальные деконгестанты основным инструментом самолечения разнообразной патологии верхних дыхательных путей, а их потребление абсолютно неконтролируемым. Обратимая назальная обструкция вследствие отека слизистой оболочки (СО) полости носа и увеличения объема прежде всего нижних носовых раковин является универсальным патофизиологическим механизмом при практически всех заболеваниях, сопровождающихся ринитом, вне зависимости от их этиологии. Исключение, пожалуй, составляют лишь озена и атрофический ринит. Дифференциальный диагноз отека в полости носа включает аллергический и неаллергический неинфекционный (вазомоторный) риниты, «гипертрофированный носовой цикл», острый вирусный ринит и риносинусит, острый бактериальный риносинусит, хронический риносинусит, медикаментозный ринит, саркоидоз, гранулематоз Вегенера, синдром Черга–Страусса, риносклерому и т.д. [4]. В свою очередь, блок естественных соустий околоносовых пазух в зоне остиомеатального комплекса и глоточного устья слуховой трубы за счет отека СО является неотъемлемым звеном в развитии синуситов и целого спектра заболеваний среднего уха, соответственно. В связи с этим купирование назального отека лежит в основе как лечения широкого спектра заболеваний полости носа, так и профилактики и терапии осложнений со стороны околоносовых пазух и среднего уха. Нельзя недооценивать и связь отека СО полости носа с обонятельными расстройствами. Причиной увеличения объема СО полости носа является как воспаление, так и нарушение вегетативной иннервации. Это подразумевает одновременное участие в патогенезе множества медиаторов: гистамина, фактора некроза опухоли a, лейкотриенов, интерлейкинов, молекул межклеточной адгезии, нейропептидов, эстрогенов, оксида азота и многих других [5]. Подобное разнообразие биологически активных агентов, опосредующих развитие назального отека, исключает возможность его узконаправленной таргетной терапии в той или иной ситуации. Поэтому вплоть до настоящего времени с противоотечной целью широко используются препараты из группы сосудосуживающих средств, или деконгестантов, являющиеся агонистами адреналиновых рецепторов.

Побочные эффекты местных сосудосуживающих средств

1r-1.jpgОтношение к группе топических назальных деконгестантов во врачебной профессиональной среде более противоречиво, чем среди пациентов. Их назначение в качестве не только симптоматической, но и патогенетической терапии при острых риносинуситах и острых средних отитах представляется целесообразным и входит в Российские стандарты оказания медицинской помощи при данных нозологиях [6]. Кроме того, местные сосудосуживающие средства с успехом используются при воздушных перелетах у лиц с нарушенной барофункцией среднего уха и околоносовых пазух для профилактики развития бароотита и синусита; обеспечения доставки других местных интраназальных препаратов (например, при аллергическом и вазомоторном ринитах), при различных видах ринологических обследований: передней риноскопии и эндоскопическом осмотре, передней активной риноманометрии и акустической ринометрии, а также в послеоперационном периоде после ринохирургических вмешательств [7]. Однако известные побочные эффекты и нежелательные явления, связанные с действием деконгестантов, вызывают и обоснованный скепсис у специалистов. Кроме того, отсутствие крупных доказательных исследований эффективности этих препаратов вылилось в отрицательные выводы обзоров базы данных Cochrane, не рекомендующие использовать местные сосудосуживающие средства в лечении острых и экссудативных средних отитов и острых риносинуситов у детей [8–10].
Упомянутые побочные эффекты данной группы препаратов включают [5]:
• Токсическое действие на мерцательный эпителий с замедлением скорости мукоцилиарного клиренса.
• Местное раздражающее действие.
• Системные побочные симпатомиметические эффекты: повышение артериального давления, тахикардия, головная боль, расстройство зрения, седативный эффект, бессонница, депрессия, головная боль, сердцебиение.
• Отравления препаратами данной группы.
• Синдром «рикошета» (или rebound-effect).
• Медикаментозный ринит.
Цилиотоксическое действие назальных деконгестантов изучается достаточно давно. В экспериментах показано выраженное снижение частоты биения ресничек в зависимости от препарата и его концентрации. В исследовании in vitro T.Hofmann и соавт. (1995 г.) продемонстрировано угнетение мукоцилиарного клиренса при воздействии нафазолина и оксиметазолина. В отличие от первых двух препаратов, ксилометазолин и фенилэфрин не вызывали подобных изменений в культуре клеток мерцательного эпителия [11]. В другом похожем исследовании германские ученые проследили зависимость цилиостатического эффекта от концентрации используемого деконгестанта: 0,001 и 0,01% оксиметазолин не влияли на скорость работы цилиарного аппарата, в то время как в концентрации 0,1% препарат вызывал необратимое повреждение ресничек. Действие 0,1% ксилометазолина было частично обратимым. Как ни странно, несмотря на наиболее выраженную системную токсичность, нафазолин во всех исследуемых концентрациях не оказал угнетающего или деструктивного действия на мукоцилиарный транспорт [12].
Тем не менее в последнее время торможение механизма мукоцилиарного транспорта в большей степени связывается не с самим веществом-симпатомиметиком, а с консервантами, входящими в состав препарата, – прежде всего бензалкония хлоридом. В рамках того же исследования доказаны необратимая цилиостатическая активность и общий цитотоксический эффект бензалкония даже в минимальных (0,005%) концентрациях. 
Кроме того, даже прямое раздражающее действие (в том числе и субъективное ощущение жжения в полости носа) оказывалось значительно сильнее у тех лиц, которые получали оксиметазолин с добавлением бензалкония, и достоверно уменьшалось у получавших препарат в чистом виде [7, 13]. Однако это полностью не исключает повреждающего действия самих деконгестантов: на фоне их применения, согласно исследованиям S.Knipping и соавт., отмечаются участки выраженной десквамации эпителия в сочетании с его фрагментарной гипер- и метаплазией [14]. Реактивная гиперемия, развивающаяся через несколько часов после аппликации симпатомиметиков, заставляет больного все чаще применять данные препараты, создавая предпосылку к развитию медикаментозного ринита [15] – состояния, характеризующегося затруднением носового дыхания и психологической зависимостью от препарата. Он развивается в результате длительного (свыше 10–15 дней) использования топических деконгестантов, однако у предрасположенных лиц для его развития достаточно 3–4 дня [7].
При этом медикаментозный ринит, развивающийся на фоне продолжительного использования сосудосуживающих средств, также имеет определенную морфологическую характеристику. Помимо описанных изменений эпителиальной выстилки она заключается в истончении, «щелях» и «разрывах» базальной мембраны, ультраструктурных изменениях и «бугристости» эндотелия. Непосредственно развитие эффекта «рикошета» связано с тем, что a-адреномиметики при длительном и частом применении угнетают эндогенную продукцию норадреналина, синтезируемого в адренорецепторах, а также вызывают снижение чувствительности к нему гладкой мускулатуры сосудов полости носа. В результате снижение тонуса a-адренергических рецепторов сохраняется на фоне приема этих препаратов спустя длительное время после того как перестала действовать причина, вызвавшая развитие ринита [7, 16]. Таким образом, патогенез медикаментозного ринита связан как с функциональными нейрогенно-сосудистыми изменениями, так и с конкретными структурными изменениями СО и сосудов. И, наконец, нельзя забывать и о системном действии сосудосуживающих средств для топического интраназального применения. Они могут быть связаны с адсорбцией вещества как из полости носа, так и проглоченной фракции из желудка. Последний механизм прежде всего сопряжен с использованием капель, а не спреев. У лиц с отягощенным преморбидным фоном возможны гипертензивное и аритмогенное действие подобных препаратов, повышение внутриглазного давления и другие симпатомиметические эффекты. В литературе указано на вероятную связь развития инсульта головного мозга с использованием местных a-адреномиметиков [7, 17]. В педиатрической же практике нередки случаи системного токсического эффекта деконгестантов. В подавляющем большинстве случаев они связаны с приемом нафазолина. Клиника подобного отравления может развиться как при передозировке нафазолина, так и использовании рекомендованных доз, кратности приема и формы препарата. Она включает систолическую и диастолическую дисфункцию, артериальную гипер- или гипотензию, тахи- или брадикардию, аритмию, угнетение дыхания, возбуждение или угнетение центральной нервной системы и в ряде случаев представляет опасность для жизни [18]. Дети раннего возраста с отравлением нафазолином составляют весомую долю пациентов педиатрических токсикологических и экстренных реанимационных отделений [19]. Кроме того, применение нафазолина в большей степени, чем других деконгестантов, связано с риском развития тяжелой тахифилаксии [7]. В связи с этим на сегодняшний день рекомендуется полностью отказаться от использования нафазолина. особенно в детской практике, отдавая предпочтение препаратом с гораздо меньшим риском системных побочных явлений: ксилометазолину и оксиметазолину (a2-адреномиметики). В ряде случаев у детей младшей возрастной группы возможно применение агониста a1-адренорецепторов – фенилэфрина, в связи с большим представительством этого класса рецепторов в сосудах полости носа именно в данный период. Путем профилактики передозировки интраназальных средств является использование спреев с дозирующими помпами, что позволяет стандартизировать количество вводимого вещества и минимизировать проглоченную фракцию и последующее системное резорбтивное действие при всасывании препарата в желудке. Несомненная эффективность препаратов обсуждаемой фармакологической группы и вместе с этим множество доказанных рисков и нежелательных явлений, развивающихся при их применении, продиктовало поиск веществ, способных нивелировать негативные последствия терапии. Результатом подобных исследований в течение последних двух десятилетий стало создание комбинированных препаратов, включающих помимо деконгестанта химические соединения, оказывающие регенеративное действие на СО полости носа. Среди этих соединений – декспантенол, гиалуроновая кислота, изотонические растворы морской воды. Наиболее изученным из них в настоящее время остается декспантенол. Он метаболизируется в организме в пантотеновую кислоту, которая, в свою очередь, является составной частью кофермента А и участвует в процессах ацетилирования, углеводном и жировом обмене, синтезе ацетилхолина, кортикостероидов, порфиринов. Наиболее известными свойствами пантотеновой кислоты является выраженная стимуляция регенерации кожи и СО, в том числе за счет стимуляции митотической активности, а также увеличение прочности коллагеновых волокон. Ацетилхолин как нейрогуморальный трансмиттер парасимпатического отдела нервной системы оказывает помимо регенерирующего и метаболического эффектов собственно противовоспалительное действие. В основе восстановления целостности эпителиальной выстилки лежит роль коэнзима А в синтезе мукополисахаридов клеточных мембран. Известно, что любое повреждение кожного покрова или СО сопровождается резким локальным повышением потребности клеток в пантотеновой кислоте. Зарекомендовав себя в области комбустиологии и дерматологии, декспантенол впервые исследовался при патологии полости носа в начале 1990-х годов. Одной из первых стала экспериментальная работа немецких ученых, оценивших стимулирующее действие данного вещества на поврежденную СО кроликов. После образования стандартного (4 мм) дефекта СО верхнечелюстной пазухи кролика производились традиционные гистологические и 3D-гистоморфологический анализы краев раны в контрольной группе; в группе, получавшей преднизолон системно и декспантенол в виде 5% мази местно, а также в группе топического использования эпидермального фактора роста (EGF). Во 2-й группе (преднизолон + декспантенол) были отмечены выраженное ускорение эпителизации раневой поверхности, а также уменьшение роста грануляций. При этом при использовании EGF изменений скорости регенерации отмечено не было [20]. Полученные результаты позволили той же группе авторов под руководством W.Hosemann и M.Wigand провести аналогичное клиническое исследование на выборке пациентов (n=22), перенесших эндоскопическую этмоидотомию, и подтвердить эффективность послеоперационного применения мази декспантенола в сочетании с системной глюкокортикостероидной терапией [21]. С появлением водных растворов декспантенола для интраназального введения в рамках проспективного рандомизированного открытого клинического исследования был продемонстрирован равный эффект мази и спрея в отношении скорости мукоцилиарного транспорта, который определялся у добровольцев с помощью сахаринового теста. При одинаковой клинической эффективности форма спрея была признана удобной [22].
Концепция о положительном влиянии декспантенола в виде монопрепарата на работу мерцательного эпителия была подтверждена в дальнейших исследованиях. 

Применение комбинированных препаратов

1t.jpgНаиболее важным явилось выраженное цитопротективное действие вещества при комбинации с назальными деконгестантами. Так, при воздействии ксилометазолина 0,05 и 0,1% в сочетании с декспантенолом на культуру клеток человеческого амниона in vitro имело место достоверное (p<0,001) ускорение клеточного роста по сравнению с лабораторной пробой без декспантенола. В том же исследовании зарегистрировано ускорение частоты биения ресничек в биоптатах СО пациентов, получавших комбинацию препаратов, по сравнению с монотерапией. Аналогичные результаты получены даже в присутствии наиболее цито- и цилиотоксичного компонента – бензалкония хлорида [23]. При этом одновременное (профилактическое) применение предшественника пантотеновой кислоты с деконгестантом оказалось в 2 раза эффективнее, чем последующее назначение декспантенола уже с регенеративной лечебной целью [24]. Компенсация повреждающего действия назальных деконгестантов за счет эффектов пантотеновой кислоты позволяет снизить риск развития синдрома «рикошета» и тем самым – медикаментозного ринита. При остром рините использование комбинации ксилометазолин + декспантенол сокращает курс лечения по сравнению с ксилометазолином [25].
Частота развития эффекта «рикошета» среди пациентов с аллергическим ринитом при использовании монопрепарата ксилометазолина и комбинации оксиметазолина с декспантенолом в исследовании V.Jagade Mahan и соавт. (2008 г.) составила 82,98 и 6,25% соответственно [26]. Кроме того, на фоне именно комбинированной терапии пациенты в данном исследовании отмечали уменьшение выраженности таких симптомов аллергического ринита, как чиханье и ринорея, – эффектов, не характерных для деконгестантов, что, по-видимому, клинически подтверждает противовоспалительные свойства пантотеновой кислоты. Лечение медикаментозного ринита является еще более сложной или амбициозной задачей, чем его профилактика. Тем не менее в рандомизированном исследовании ученых Московского научно-практического центра оториноларингологии им. Л.И.Свержевского (Н.Л.Кунельская и соавт., 2013) на основании динамического наблюдения за показателями передней активной риноманометрии доказана эффективность декспантенола в сочетании с изотоническим раствором морской воды в лечении химического повреждения СО полости носа при рините на фоне длительного применения назальных деконгестантов. Кроме того, у больных исследуемой группы зарегистрировано ускорение времени мукоцилиарного транспорта на 27–34% [15]. Вряд ли можно рекомендовать лечение «зависимости» от топических симпатомиметиков симпатомиметиками. Однако при консервативном лечении медикаментозного ринита с использованием интраназальных глюкокортикостероидов [7] целесообразным представляется замена привычного деконгестанта его сочетанием с декспантенолом на этапе от старта основной терапии до отказа пациента от использования сосудосуживающих средств (как правило, не менее 1–2 нед). Помимо работ в области терапии острого, аллергического и медикаментозного ринита несколько коллективов авторов сообщают о успехе лечения хронического «сухого ринита» («rhinitis sicca») с использованием комбинированного препарата на основе декспантенола [27]. В литературе также описан опыт применения сочетания ксилометазолина и декспантенола в послеоперационном периоде после эндоназальных хирургических вмешательств: эффективность данной комбинации, оцененная по снижению суммарного сопротивления полости носа, статистически достоверно превосходила таковую при монотерапии ксилометазолином [28]. В настоящее время продолжаются исследования по применению декспантенола в различных комбинациях именно непосредственно после функциональных эндоскопических операций на внутриносовых структурах и околоносовых пазухах [29]. Сочетание большинства механизмов и путей повышения безопасности топических назальных деконгестантов реализовано в виде нового комбинированного препарата (ксилометазолин + декспантенол) СептаНазал® компании КРКА (Словения). Повышение профиля безопасности при применении препарата СептаНазал® определяется не только его составом, где в качестве сосудосуживающего средства взят ксилометазолин как наиболее безопасный представитель фармакологической группы и добавлен декспантенол, но и тем, что препарат является назальным спреем и не содержит консервантов, в том числе бензалкония хлорида. Стерильность доставки достигается использованием в препарате СептаНазал® инновационного вакуумного механизма с двойной защитой, обеспечивающего стерильность без консервантов даже после вскрытия упаковки (см. рисунок). Как и в большинстве форм назальных деконгестантов, выпускается две лекарственные формы с разной концентрацией ксилометазолина – для детей и взрослых. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании в параллельных группах, где сравнивался СептаНазал® с аналогом у 160 пациентов с острой заложенностью носа (по 80 пациентов в каждой группе сравнения), не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта [30]. Длительность лечения в данном исследовании составила 5 дней, что было достаточным для купирования назальной обструкции у большинства пациентов как по субъективным данным (визуальная аналоговая шкала), так и по данным передней активной риноманометрии. Дополнительно оценивали безопасность применения еще 6 дней, в течение которых также не зарегистрировано ни одного случая побочных эффектов.
Таким образом, в настоящее время намечается тенденция к использованию комбинированных препаратов, содержащих в своем составе a2-адреномиметики и мукопротективные средства (в частности, декспантенол), отказ от использования цилиотоксичных вспомогательных веществ-консервантов. Вместе с современными механизмами доставки это во многом нивелирует «классические» побочные действия местных сосудосуживающих средств, повышая эффективность и безопасность терапии практически всех видов ринита (см. таблицу). Тем не менее, дальнейшие исследования призваны еще в большей степени повысить безопасность топических назальных деконгестантов, эффективность которых по-прежнему не подвергается сомнению. 

Сведения об авторе
Поляков Дмитрий Петрович – канд. мед. наук, вед. науч. сотр., зав. детским отд-нием ФГБУ НКЦ оториноларингологии. E-mail: child.lor@yandex.ru

Список исп. литературыСкрыть список
1. http://www.imshealth.com
2. Bénard-Laribière A, Jové J, Lassalle R et al. Drug use in French children: a population-based study. Arch Dis Child 2015 May 14. pii: archdischild-2014-307224
3. Лопатин А.С. Назальные деконгестанты: старые препараты и новые формы. Доктор.ру. 2011; 6 (65): 17–23. / Lopatin A.S. Nazal'nye dekongestanty: starye preparaty i novye formy. Doktor.ru. 2011; 6 (65): 17–23. [in Russian]
4. Stewart M, Ferguson BJ, Fromer L. Epidemiology and burden of nasal congestion. Int J Gen Med 2010; 3: 37–45.
5. Naclerio RM, Bachert C, Baraniuk JN. Pathophysiology of nasal congestion. Int J Gen Med 2010; 3: 47–57
6. http://glav-otolar/documents
7. Лопатин А.С. Ринит. М.: Литерра, 2010. / Lopatin A.S. Rinit. M.: Literra, 2010. [in Russian]
8. Shaikh N, Wald ER. Decongestants, antihistamines and nasal irrigation for acute sinusitis in children. Cochrane Database Syst Rev 2014; 10: CD007909
9. Coleman C, Moore M. Decongestants and antihistamines for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2008; 3: CD001727
10. Griffin G, Flynn CA. Antihistamines and/or decongestants for otitis media with effusion (OME) in children. Cochrane Database Syst Rev 2011; 9: CD003423
11. Hofmann T, Wolf G, Koidl B. In vitro studies of the effect of vasoconstrictor nose drops on ciliary epithelium of human nasal mucosa. Laryngorhinootologie 1995; 74 (9): 564–7.
12. Mickenhagen A, Siefer O, Neugebauer P, Stennert E. The influence of different alpha-sympathomimetic drugs and benzalkoniumchlorid on the ciliary beat frequency of in vitro cultured human nasal mucosa cells. Laryngorhinootologie 2008; 87 (1): 30–8.
13. Graf P, Hallen H. Effect on the nasal mucosaof long-term treatment with oxymetasoline, bensalconium chloride, and placebo nasal sprays. Laryngoscope 1996; 106 (5; Pt. 1): 605–9.
14. Knipping S, Holzhausen HJ, Riederer A, Bloching M. Ultrastructural changes in human nasal mucosa in rhinitis medicamentosa. HNO 2006; 54 (10): 742–8.
15. Кунельская Н.Л., Царапкин Г.Ю., Артемьев М.Е. и др. Консервативное лечение химического повреждения. Мед. совет. 2013; 3: 63–4. / Kunel'skaia N.L., Tsarapkin G.Iu., Artem'ev M.E. i dr. Konservativnoe lechenie khimicheskogo povrezhdeniia. Med. sovet. 2013; 3: 63–4. [in Russian]
16. Proctor DW, Adams GK. Physiology and pharmacology of nasal function and mucous secretion. Pharmacol Ther Bull 1976; 2: 493–509.
17. Montalban J, Ibanez L, Rodriguez C et al. Cerebral infarction after excessive use of nasal decongestants. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1989; 52: 541–43.
18. Wenzel S, Sagowski C, Laux G et al. Course and therapy of intoxication with imidazoline derivate naphazoline. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2004; 68 (7): 979–83.
19. Калашникова О.В., Челпаченко О.Е. Клинико-лабораторная характеристика отравлений топическими деконгестантами у детей. Вестник ОГУ. 2013; 9 (158): 96–9. / Kalashnikova O.V., Chelpachenko O.E. Kliniko-laboratornaia kharakteristika otravlenii topicheskimi dekongestantami u detei. Vestnik OGU. 2013;
9 (158): 96–9. [in Russian]
20. Hosemann W, Göde U, Länger F, Wigand ME. Experimental studies of wound healing in the paranasal sinuses. II. Spontaneous wound healing and drug effects in a standardized wound model. HNO 1991; 39 (2): 48–54.
21. Hosemann W, Wigand ME, Göde U et al. Normal wound healing of the paranasal sinuses: clinical and experimental investigations. Eur Arch Otorhinolaryngol 1991; 248 (7): 390–4.
22. Verse T, Klöcker N, Riedel F et al. Dexpanthenol nasal spray in comparison to dexpanthenol nasal ointment. A prospective, randomised, open, cross-over study to compare nasal mucociliary clearance. HNO 2004; 52 (7): 611–5.
23. Klocker N, Verse T, Rudolph P. The protective effect of dexpanthenol in nasal sprays and ciliary-toxic studies in vitro. Laryngorhinootologie 2003; 82 (3): 177–82.
24. Klocker N, Rudolph P, Verse T. Evaluation of protective and therapeutic effect of dexpanthenol on nasal decongestants and preservatives: results of cytotoxic studies in vitro. Am J Rhinol 2004; 18 (5): 315–20.
25. Kehrl W, Sonnemann U, Dethlefsen U. Advance in therapy of acute rhinitis – comparison of efficacy and safety of xylometazoline in combination xylometazoline-dexpanthenol in patients with acute rhinitis. Laryngorhinootologie 2003; 82 (4): 266–71.
26. Jagade Mahan V, Langade Deepak G, Pophale Rupesh R, Prabhu Arun. Oxymetazolyn and dexpanthenol in nasal congestion. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg 2008; 60: 393–7.
27. Kehrl W, Sonnemann U. Dexpanthenol nasal spray as an effective therapeutic principle for treatment of rhinitis sicca anterior. Laryngorhinootologie 1998; 77 (9): 506–12.
28. Kehrl W, Sonnemann U. Improving wound healing after nose surgery by combined flvinistration of xylometazoline and dexpanthenol. Laryngorhinootologie 2000; 79 (3): 151–4.
29. Gouteva I, Shah-Hosseini K, Meiser P. Clinical efficacy of a spray containing hyaluronic Acid and dexpanthenol after surgery in the nasal cavity (septoplasty, simple ethmoid sinus surgery, and turbinate surgery). J Allergy Volume 2014, Article ID 635490, 10 pages http://dx.doi.org/10.1155/2014/635490
30. Данные компании КРКА. / Dannye kompanii KRKA. [in Russian]
В избранное 0
Количество просмотров: 176
Следующая статьяОМ-85: новые молекулярно-клеточные механизмы противовирусного, антибактериального и противовоспалительного действия иммуномодулятора