ОМ-85: новые молекулярно-клеточные механизмы противовирусного, антибактериального и противовоспалительного действия иммуномодулятора

Болезни органов дыхания №01 2016 - ОМ-85: новые молекулярно-клеточные механизмы противовирусного, антибактериального и противовоспалительного действия иммуномодулятора

Номера страниц в выпуске:11-15
Для цитированияСкрыть список
А.В.Караулов . ОМ-85: новые молекулярно-клеточные механизмы противовирусного, антибактериального и противовоспалительного действия иммуномодулятора. Consilium Medicum. Болезни органов дыхания. (Прил.) 2016; 01: 11-15
Обзор посвящен анализу новых данных о механизме действия иммуномодулятора ОМ-85. Препарат повышает эффективность комплексной терапии респираторных инфекций на разных стадиях инфекционного процесса, как в остром периоде, так и у пациентов с рецидивирующими и хроническими заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. Эффективность препарата обусловлена стимуляцией антибактериального, противовирусного иммунитета с одновременным противовоспалительным действием. Мишенями действия препарата являются дендритные и Т-регуляторные клетки. ОМ-85 также активирует пролиферацию и созревание Т-хелперов 1-го типа с вовлечением макрофагального звена иммунитета, обеспечивающих эффективный фагоцитоз патогенов и их элиминацию из организма.
Ключевые слова: ОМ-85, иммунокоррекция, острые респираторные инфекции, рецидивирующие и хронические заболевания дыхательных путей и ЛОР-органов.
drkaraulov@mail.ru
Для цитирования: Караулов А.В. ОМ-85: новые молекулярно-клеточные механизмы противовирусного, антибактериального и противовоспалительного действия иммуномодулятора. Consilium Medicum. Болезни органов дыхания (Прил.). 2016; с. 11–15.

OM-85: new molecular-cellular mechanisms of antiviral, antibacterial and anti-inflammatory action of the immunomodulator 

A.V.Karaulov
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2



The review deals with the analysis of new data on the mechanism of action of OM-85 immunomodulator. The drug increases the efficiency of complex therapy of respiratory infections at various stages of the infection process, both in the acute stage, as well as in patients with recurrent and chronic diseases of the respiratory tract and upper respiratory tract. The effectiveness of the drug due to the stimulation of the antibacterial, antiviral immunity while anti-inflammatory action. The targets of the drug are dendritic and T-regulatory cells. OM-85 also activates the proliferation and maturation of T-helper type 1 involving macrophage immunity to ensure effective phagocytosis of pathogens and their elimination from the body.
Key words: OM-85, immunotherapy, acute respiratory infections, recurrent and chronic respiratory diseases and upper respiratory tract.
drkaraulov@mail.ru
For citation: Karaulov A.V. OM-85: new molecular-cellular mechanisms of antiviral, antibacterial and anti-inflammatory action of the immunomodulator. Consilium Medicum. Respiratory Organs Diseases (Suppl.). 2016; p. 11–15.
Ключевой задачей клинической иммунологии является дальнейшее изучение механизмов действия иммуномодуляторов и их применения, что может способствовать их обоснованному использованию и ответить на вопрос, кому необходимо применять тот или иной иммуномодулятор, когда и зачем [1, 2]. Бактериальный экстракт OM-85 (Бронхо-Мунал, Бронхо-Ваксом) используется для профилактики и лечения рецидивирующих инфекций дыхательных путей и состоит из иммуностимулирующих компонентов, полученных из 8 видов бактерий или 21 бактериального штамма, часто являющихся причинами инфекций. Препарат получают методом щелочной экстракции или из убитых нагреванием бактерий, и он состоит в основном из белка и белковых компонентов. Несмотря на значительное число плацебо-контролируемых исследований и очевидную профилактическую и лечебную активность OM-85 (более 94 млн пациентов с 1979 г.), до настоящего времени представление о его механизме действия оставалось недостаточно ясным. Новые данные продвигают нас в поиске новых иммунологических маркеров, имеющих диагностическое значение в формировании группы риска повышенной заболеваемости респираторными инфекциями и в понимании эффективности препарата при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астме [3–5].
Эти исследования позволяют говорить о его противовирусном и противовоспалительном действии, эффективно применять его при возникновении острой или в период обострения хронической респираторной инфекции. Это особенно актуально с учетом негативного отношения ряда международных экспертов к необоснованному применению иммуномодуляторов в странах Восточной Европы [6, 7]. 

Механизм действия препарата

Новые данные учитывают изменившиеся парадигмы иммунологии [8]. Основной иммуностимулирующий эффект препарата связан со стимуляцией Th1-лимфоцитов [9]. В плане адаптивного иммунитета все эффекты препарата сводились к увеличению содержания иммуноглобулина (Ig) A в слизистой оболочке дыхательных путей и IgG – в сыворотке [10, 11]. Полагали, что пероральное введение препарата является достаточным фактором, который обеспечивает индукцию синтеза антител непосредственно в респираторном тракте и в русле циркулирующей крови, что повышает уровень защиты от респираторных инфекционных агентов и снижает вероятность развития вторичных бактериальных инфекций. Было показано, что на фоне терапии ОМ-85 происходит увеличение титра специфических антител класса IgA, которые взаимодействуют с антигенами определенных бактерий. Специфические антитела класса IgA пространственно разобщают патогены и рецепторы эпителиоцитов слизистой оболочки респираторного тракта [12]. В то же время происходит и активация функциональной активности макрофагов, и выработка ряда цитокинов [13]. Полученные данные позволили использовать препарат в ранний период респираторной инфекции, а также для вторичной профилактики возможных осложнений. Первое обоснование применения препарата в острый период было получено C.Razi и соавт. [14], в работе которых было показано, что пероральное назначение препарата ОМ-85 детям дошкольного возраста с острыми заболеваниями органов дыхания способствует снижению выраженности бронхообструкции и уменьшению продолжительности хрипов в легких. Продолжается клиническое исследование [9] по оценке того, защищает ли пероральный прием иммуномодулятора OM-85 от острых респираторных инфекций в ранний период детства с развитием бронхиальной астмы в качестве вторичной выходной переменной. Это исследование является продолжением клинического изучения возможностей вторичной профилактики, в котором OM-85 значимо снижал частоту и продолжительность приступов свистящего дыхания у детей в возрасте 1–6 лет с острыми инфекциями дыхательных путей. Эти данные свидетельствуют о том, что воздействие бактериальных препаратов при пероральном применении может снижать частоту воспалительных ответов со стороны дыхательных путей на респираторные вирусы [15].
После открытия образраспознающего рецептора (ОРР) врожденного иммунитета были получены данные о том, что основными молекулярными целями бактериального лизата ОМ-85 являются TLR4 и TLR2, активация которых индуцирует активность экстрацеллюлярной регулируемой киназы ERK1/2 и фактора транскрипции NF-kB, что приводит к активации продукции Th1-ассоциированных цитокинов [4]. Для эффективной борьбы с инфекционным агентом с момента контакта патогена с эпителиоцитом важен эффективный иммунный ответ, ключевым шагом для запуска которого является распознавание патогена [2]. Если распознавание не произошло при первом контакте и вирус внедрился в клетку и начал благополучно размножаться, повреждая при этом клеточные структуры и ткань, то в ответ на это повреждение клетки начнут активно продуцировать сигналы опасности (стрессовые белки, в том числе белки теплового шока). В ответ на повреждение иммунная система ответит развитием воспалительной реакции, не имеющей направленного действия на конкретный патоген. Побочным эффектом воспалительной реакции будет повреждение тканей, окружающих клеточный очаг, который явился источником сигналов опасности. Этим иммунная система обеспечивает отграничение (защиту) остального организма от опасного участка ткани [16]. И если ранее считалось, что на уровне контакта с клеткой слизистой оболочки патоген распознать невозможно, то в настоящее время в этом направлении развития иммунологии произошел большой прорыв. На эпителиоцитах были обнаружены рецепторы врожденного иммунитета, которые отвечают за распознавание патогена. Было доказано, что активация рецепторов врожденного иммунитета в процессе контакта с патогеном запускает сигнальные внутриклеточные пути и инициирует продукцию цитокинов, хемокинов, обеспечивая при этом запуск иммунного ответа на патоген. В ответ на хемокины в область внедрения патогена привлекаются дендритные клетки. После распознавания патогена они в процессе созревания запускают реакции адаптивного иммунного ответа. Но на созревание дендритных клеток и развитие иммунного ответа требуется время. А терять время нельзя. И в связи с этим очень важным моментом является то, что параллельно с инициацией иммунного ответа эпителиоциты начинают продукцию антимикробных пептидов, которые оказывают свое действие в сдерживании распространения инфекции. Непосредственно вслед за эпителиальными клетками в борьбу с инфекцией вступают естественные киллеры, которые обеспечивают уничтожение зараженных клеток, тем самым также в значительной мере ограничивая распространение инфекции. Патогены обладают способностью очень быстро размножаться и распространяться по организму, что приводит к развитию тяжелых симптомов болезни, затяжному течению и трудностям в терапии. Поэтому, чтобы предотвратить развитие тяжелых симптомов, важно как можно раньше распознать патоген и активировать направленный иммунный ответ, по возможности без вовлечения разрушительного обширного воспалительного ответа [17].
Противовирусный и антибактериальный эффект препарата в плане защиты респираторного тракта связывали со стимуляцией врожденного иммунитета, в частности с индукцией продукции супероксид-аниона и монооксида азота альвеолярными макрофагами [11]. В работе C.Pasquali и соавт. [3] показано, что перорального введения бактериального лизата достаточно для предотвращения развития вирусной инфекции у животных, а также для предупреждения неблагоприятных последствий в виде вторичного бактериального инфицирования. Активация В-клеток сопровождается продукцией антител, способных связываться с вирусом гриппа и респираторно-синцитиальным вирусом даже в отсутствие конкретного воздействия этих патогенов. Вторичные бактериальные инфекции, развивающиеся после гриппозной инфекции, являются актуальной проблемой респираторной медицины. В эксперименте было установлено, что монотерапия OM-85 была достаточной для усиления иммунного ответа и для защиты от первичной инфекции вирусом гриппа и от вторичных инфекций, вызываемых либо Streptococcus pneumoniae, либо Klebsiella pneumoniae, у мышей. Протективный эффект был обусловлен ускорением созревания дендритных клеток и B-клеток, что сопровождалось повышением экспрессии MHC II, CD86 и CD40 и снижением экспрессии лиганда индуцибельного Т-клеточного костимулятора (inducible T-cell co-stimulator ligand – ICOSL) В-лимфоцитами. Улучшение иммунного ответа на вирус гриппа снижало порог восприимчивости к вторичным бактериальным инфекциям, что также сопровождалось усилением поликлональной активации B-клеток и выделением вируснейтрализующих антител. В совокупности эти данные показывают, что пероральное применение бактериальных экстрактов обеспечивает стимуляцию иммунной системы слизистых оболочек, достаточную для защиты мышей от вирусных инфекций дыхательных путей и связанных с ними осложнений. Результаты данных исследований подчеркивают значение OM-85 для стимуляции эффективного местного иммунитета. При этом происходит ингибирование экспрессии лиганда индуцибельного – ICOSL В-лимфоцитами [3]. С учетом того, что ICOSL–ICOS-взаимодействие ассоциируется с развитием аллергических реакций, Th2-зависимыми реакциями, бактериальный лизат, содержащийся в препарате ОМ-85, может быть медикаментозным фактором, предупреждающим возникновение аллергии. В другом исследовании было показано, что ОМ-85 способствует рекрутированию регуляторных CD4+CD25+Foxp3+Т-клеток в слизистую оболочку респираторного тракта, предупреждая развитие аллергического воспаления [18, 19].
Y.Tao и соавт. [20] продемонстрировали, что назначение препарата мышам с экспериментальным хроническим риносинуситом сопровождается снижением уровня экспрессии супрессоров цитокинового сигнального каскада SOCS1, SOCS3; фактора некроза опухоли (ФНО) a и интерферона (ИФН), что способствует сокращению периодов обострения заболевания.
В дальнейшем были проанализированы иммуномодулирующие эффекты экстракта, как in vitro, так и in vivo [9]. Оказалось, что лизат выступает в качестве неспецифичного активатора макрофагов, индуцируя синтез NO наряду с транслокацией NF-kB в ядро макрофагов, происходящих из костного мозга мышей. Кроме стимулирующего влияния на систему врожденного иммунитета, было вновь отмечено влияние на бактериально-специфический гуморальный иммунный ответ. После перорального приема наблюдалась тенденция к увеличению содержания бактериально-специфических IgG и IgA в сыворотке. Кроме того, было обнаружено выраженное увеличение содержания бактериально-специфических IgA в слюне, а также и в супернатантах пейеровых бляшек и культурах клеток, извлеченных из мезентериальных лимфатических узлов. Была также показана способность экстракта изменять поляризацию Th1/Th2 в системе in vivo на модели экспериментальной аллергии. Мышам BALB/c предварительно вводили OM-85-BV, после чего интраперитонеально сенсибилизировали аллергеном яичного белка. В группе, получавшей лечение OM-85-BV, наблюдалось снижение общего и овальбумин-специфичного IgE. Соответственно, в супернатантах клеток селезенки Th1-ассоциированный цитокин ИФН-g был повышен, а Th2-ассоциированный цитокин ИЛ-4 был снижен. Авторы исследования предположили, что иммунопротективные эффекты OM-85-BV, наблюдавшиеся у людей, могут коррелировать с его способностью стимулировать Th1.
Попадая в слизистые оболочки, ОМ-85 взаимодействует как с иммунными клетками, так и, что особенно важно, с факультативными иммуноцитами – эпителиальными клетками респираторного тракта [19]. Принципиально было показано, что OM-85 селективно индуцирует активацию NF-kB и MAPK в дендритных клетках (DC) человека, не оказывая влияния на другой путь регуляторного фактора ИФН. В результате этого возникает выраженное стимулирующее активирующее воздействие на хемокины (т.е. CXCL8, CXCL6, CCL3, CCL20, CCL22) и на цитокины, активирующие B-клетки (т.е. интерлейкин – ИЛ-6, BAFF и ИЛ-10). OM-85 также действует синергично с классическими провоспалительными стимуляторами при их использовании в субоптимальных концентрациях. Мононуклеарные клетки периферической крови, полученные у пациентов с ХОБЛ, заболеванием, которое часто бывает связано с нарушением характера экспрессии ОРР, полностью сохраняют способность отвечать на OM-85. Эти результаты позволяют по-новому взглянуть на молекулярные механизмы активации OM-85 при иммунном ответе и укрепляют убеждение в его применении при респираторных инфекциях и ХОБЛ.
Напротив, в этих клетках и в данных условиях эксперимента OM-85 не активирует путь IRF, что позволяет сделать вывод об отсутствии участия TLR4, эндосомального TLR и RLR в распознавании и передаче сигнала OM-85. Большое значение имело бы выявление рецептора (или рецепторов), активируемых OM-85 в DC человека. Авторы полагают, что, поскольку OM-85 является сложной смесью водорастворимых фракций разных бактериальных штаммов, можно предположить, что клеточная активация не основывается на одном ОРР, а зависит от большого количества ОРР разных классов. Известно, что активация путей NF-kB и MAPK приводит к созреванию DC и синтезу цитокинов. Тем не менее, набор цитокинов, индуцируемых OM-85, явно отличается от набора, индуцируемого прототипическими, TLR4-зависимыми DC-активирующими стимуляторами, такими как липополисахариды (ЛПС). Во-первых, OM-85 является очень слабым индуктором провоспалительных цитокинов, за исключением секреции умеренных количеств ИЛ-6. Кроме того, OM-85, по отдельности или в сочетании с ИФН-g, не индуцирует ИЛ-12p70 и ИЛ-23, которые являются двумя ключевыми TH1/TH17-поляризирующими цитокинами. Эти результаты согласуются с отсутствием образования ИЛ-12, ранее отмечавшимся в исследовании, проведенном с использованием фибробластов легких человека, стимулированных фитогема-гглютинином, однако противоречат исследованию, проведенному с мышиными клетками [21], подтверждая необходимость учитывать видовые различия при анализе действия OM-85. Кроме того, применение OM-85 приводит к образованию BAFF и, в присутствии ИФН-g+ЛПС, к образованию ИЛ-10. Такой набор секретируемых цитокинов позволяет предположить, что OM-85 играет роль активатора гуморальной ветви иммунитета, а не провоспалительной клеточной ветви. Действительно, как ИЛ-6, так и ИЛ-10 являются ключевыми медиаторами активации и выживаемости B-клеток [22–24], а BAFF – ключевой цитокин не зависящего от T-клеток образования IgA в B-клетках [25]. Такой профиль активации соответствует индукции синтеза IgG и IgA, наблюдающейся после применения ОМ-85 in vivo в доклинических экспериментальных моделях и у пациентов [26, 27].
Учитывая, что OM-85 рекомендован для лечения ХОБЛ, интересно отметить, что при использовании клеток, полученных от пациентов с ХОБЛ, также наблюдался аналогичный цитокиновый профиль. Это позволяет сделать вывод, что экспрессия ОРР, участвующих в распознавании OM-85, при этом патологическом состоянии реактивности не нарушена. Тот факт, что в клетках пациентов с ХОБЛ наблюдается тенденция к секреции большего количества цитокинов в ответ на стимуляцию, не является неожиданным, поскольку хорошо известно, что воспаление является главной особенностью ХОБЛ и характеризуется усилением транскрипции провоспалительных белков, таких как цитокины, хемокины, факторы роста и ферменты [28]. В этом контексте наблюдаемое усиление секреции ИЛ-10 клетками при ХОБЛ может играть определенную роль в контроле избыточного образования провоспалительных медиаторов и повреждения тканей и являться обоснованием использования OM-85 для профилактики обострений у пациентов с ХОБЛ [29, 30].
Вторым механизмом действия, выявленным в указанном исследовании, является роль OM-85 как фактора, способствующего привлечению иммунных эффекторных клеток путем высвобождения цитокинов. Действительно, DC под влиянием OM-85 высвобождают повышенные количества CCL2 и CCL3, 2 хемокинов, действующих на моноциты и NK-клетки, а также CCL20 и CCL22, 2 факторов хемотаксиса, действующих на эпителиальных поверхностях [31–33]. Особый интерес представляет способность OM-85 индуцировать программу активации миграции полиморфноядерных нейтрофилов (ПМЯН) путем образования CXCL1, CXCL6 и CXCL8, 3 хемокинов, которые связываются с CXCR1 и CXCR2 на ПМЯ. В соответствии с этими результатами супернатанты стимулированных OM-85 DC индуцировали миграцию ПМЯН in vitro. Эти результаты подтверждают потенциальную роль OM-85 в активации 1-й линии врожденной защиты от бактериальных инфекций. Следует отметить, что в присутствии субоптимальных концентраций ЛПС (даже таких низких, как 0,01 нг/мл) даже неэффективные концентрации OM-85 приобретают активность в отношении индукции высвобождения гранулоцитпривлекающих хемокинов; аналогичное действие наблюдалось в присутствии ФНО-a, главного провоспалительного цитокина. Следовательно, по меньшей мере в отношении отдельных мишеней OM-85 может быть эффективным даже в меньших концентрациях при его применении на фоне уже существующей провоспалительной предрасположенности. Крайне важно определить время применения препарата: его применение на начальных этапах развития инфекционного процесса сопровождается физиологической модуляцией реакций врожденного иммунитета, что и предотвращает развитие воспалительного процесса и рецидив или обострение хронического воспаления на слизистых респираторного тракта.
Рецепторы врожденного иммунитета играют важную роль не только в процессах развития иммунного ответа, но и в процессах купирования воспаления. Показано, что активация TLR2-рецепторов при взаимодействии со стафилококком приводит к рекрутингу макрофагов 2-го типа, которые являются продуцентами противовоспалительных цитокинов и обеспечивают поддержание гомеостаза и ограничение развития воспалительных реакций вплоть до их купирования [34, 35]. Участие же TLR2 в инициации завершения воспалительного процесса с привлечением макрофагов 2-го типа может хорошо объяснить наблюдаемые клинические эффекты при применении препарата, включая ускорение выздоровления с завершением воспалительного процесса на фоне элиминации патогена, т.е. к купированию воспаления на фоне полноценного эффективного иммунного ответа, что ранее отмечалось в экспериментальных исследованиях [9]. Прохождение процесса созревания дендритной клетки до конца обеспечивает стимуляцию Th-1-звена иммунитета, который, в свою очередь, в значительной мере ответственен за активацию макрофагов, увеличение числа активирующих клеток и усиление их способности к фагоцитозу (повышение фагоцитарного индекса и повышение продукции оксида азота).
В недавнем исследовании показана высокая распространенность разных бактериально-бактериальных, вирусно-бактериальных и вирусно-вирусных ассоциаций у здоровых детей, что свидетельствует о сложности и потенциальной динамике микробных сообществ в верхних дыхательных путях. Многие респираторные инфекции не просто «вирус-ассоциированные», а вызываются ассоциациями с патогенами микробной природы. Пересматриваются и другие парадигмы, в частности, та, что вирусы просто предрасполагают к вторичной бактериальной болезни, является упрощением сложности и динамики потенциальных взаимодействий, точно так же как и то, что микробы-резиденты просто защищают от новой вирусной инфекции. Полученные данные представляют большой интерес, так как меняют наши поверхностные представления о синергизме и конкуренции между членами микробных сообществ верхних дыхательных путей и помогают понять механизмы возникновения респираторных инфекций, так же как и резистентности к ней, в частности, на основе поддержания баланса между многочисленными видами возбудителей [36].
Это как меняет наши взгляды на этиологию заболеваний органов дыхания, так и расширяет наши представления о неспецифической иммунопрофилактике. В частности, использование бактериальных лизатов может приводить к снижению частоты возникновения вирусных респираторных заболеваний не только через модуляцию противовирусного иммунитета, но и посредством индукции специфического антибактериального ответа против возбудителей, играющих ключевую роль в возникновении этих инфекций. Клинический опыт убеждает, а данные последних исследований подтверждают клиническую эффективность применения отдельных иммуномодуляторов и в том случае, когда заболеваемость в значительной мере обусловлена социально-гигиеническими или другими неиммунными причинами. Поэтому иммунокоррекция становится логичной терапевтической стратегией, призванной служить повышению эффективности общепринятого лечения [2, 37]. Выбор и реализация наиболее эффективной стратегии адекватного применения иммуномодуляторов может явиться одним из решений успешного оздоровления часто болеющих детей и явиться основой для эффективного использования с целью персонализированной терапии ХОБЛ у взрослых.

Выводы

• ОМ-85 модулирует мукозальный иммунный ответ, обеспечивая более эффективный контроль над начальной фазой развития инфекции.
• ОМ-85 может стимулировать последовательное созревание дендритных клеток до конечной стадии, на которой происходит формирование Th1-ответа, что дает возможность эффективно координировать и регулировать адаптивный иммунный ответ и поддерживать эффективный фагоцитоз.
• Благодаря влиянию ОМ-85 на дендритные клетки обеспечивается полноценный иммунный ответ на патогены, в том числе и активация противовирусного иммунитета с одновременным противовоспалительным эффектом; опосредованным действием регуляторных клеток и макрофагов.
• ОМ-85 активирует пролиферацию и созревание Тh1 с вовлечением макрофагального звена иммунитета, обеспечивая эффективный фагоцитоз патогенов и их элиминацию из организма.
• ОМ-85 может быть полезен в качестве препарата, повышающего эффективность комплексной терапии респираторных инфекций на разных стадиях инфекционного процесса, как в остром периоде, так и для пациентов с рецидивирующими и хроническими заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов.

Сведения об авторе
Караулов Александр Викторович – чл.-кор. РАН, проф., д-р мед. наук, ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова. E-mail: drkaraulov@mail.ru

Список исп. литературыСкрыть список
1. Сильвестров В.П., Караулов А.В. Принципы иммунорегулирующей терапии некоторых заболеваний органов дыхания. Тер. архив. 1982; 4: 3–9. / Sil'vestrov V.P., Karaulov A.V. Printsipy immunoreguliruiushchei terapii nekotorykh zabolevanii organov dykhaniia. Ter. arkhiv. 1982; 4: 3–9. [in Russian]
2. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотерапия инфекционных болезней: проблемы и перспективы. Тер. архив. 2013; 11: 100–8. / Karaulov A.V., Kaliuzhin O.V. Immunoterapiia infektsionnykh boleznei: problemy i perspektivy. Ter. arkhiv. 2013; 11: 100–8. [in Russian]
3. Pasquali C, Salami O, Taneja M et al. Enhanced Mucosal Antibody Production and Protection against Respiratory Infections Following an Orally Administered Bacterial. Front Med (Lausanne) 2014; 1: 41. doi: 10.3389/fmed.2014.00041.
4. Hong Luan, Qian Zhang, Le Wang et al. OM85-BV induced the productions of IL-1 ß, IL-6, and TNF-a via TLR4 and TLR2-mediated ERK1/2/NF-kB pathway in RAW264.7 cells. J Interferon Cytokine Res 2014; 34 (7): 526–36.
5. Navarro S, Cossalter G, Chiavaroli C et. al. The oral administration of bacterial extracts prevents asthma via the recruitment of regulatory T cells to the airways. Mucosal Immunol 2011; 4 (1): 53–65.
6. Караулов А.В. Комментарий к статье А.С.Колбина, А.В.Харчева «Применения иммуностимуляторов при острых инфекциях дыхательных путей у детей». Зарубежный опыт – взгляд с позиций доказательной медицины. Педиатр. фармакология. 2007; 4: 6–7. / Karaulov A.V. Kommentarii k stat'e A.S.Kolbina, A.V.Kharcheva “Primeneniia immunostimuliatorov pri ostrykh infektsiiakh dykhatel'nykh putei u detei”. Zarubezhnyi opyt – vzgliad s pozitsii dokazatel'noi meditsiny. Pediatr. farmakologiia. 2007; 4: 6–7. [in Russian]
7. Feleszko W, Ruszczynski M, Zalewski BM. Non-specific immune stimulation in respiratory tract infections. Separating the wheat from the chaff. Pediatr Res Rev 2014; 15: 200–6.
8. Караулов А.В., Калюжин О.В., Евсегнеева И.В. и др. Эволюция Т-клеточных парадигм при иммунозависимых заболеваниях. Аллергология и иммунология. 2011; 12 (2): 196–8. / Karaulov A.V., Kaliuzhin O.V., Evsegneeva I.V. i dr. Evoliutsiia T-kletochnykh paradigm pri immunozavisimykh zabolevaniiakh. Allergologiia i immunologiia. 2011; 12 (2): 196–8. [in Russian]
9. Huber M, Mossmann H, Bessler WG. Th1-orientated immunological properties of the bacterial extract OM-85-BV. Eur J Med Res 2005; 10 (5): 209–17.
10. Schaad UB, Mütterlein R, Goffin H. Immunostimulation with OM-85 in children with recurrent infections of the upper respiratory tract. Chest 2002; 122: 2042–9.
11. Bessler WG, Huber M, Baier W. Bacterial cell wall components as immunomodulators-II. The bacterial cell wall extract OM-85-BV as unspecific activator, immunogen and adjuvant in mice. Int J Immunopharmac 1997; 19: 551–8.
12. Караулов А.В., Климов Э.В. Клиническая эффективность бактериальных иммуномодуляторов и их влияние на гуморальные и секреторные факторы часто болеющих детей. Педиатрия. 2001; 4: 86–90. / Karaulov A.V., Klimov E.V. Klinicheskaia effektivnost' bakterial'nykh immunomoduliatorov i ikh vliianie na gumoral'nye i sekretornye faktory chasto boleiushchikh detei. Pediatriia. 2001; 4: 86–90. [in Russian]
13. Evans SE, Scott BL, Clement CG et al. Stimulated innate resistance of lung epithelium protects mice broadly against bacteria and fungi. Am J Respir Cell Mol Biol 2010; 42 (1): 40–50.
14. Razi CH, Harmanci K, Abaci A et al. The immunostimulant OM-85 BV prevents wheezing attacks in preschool children. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 763–69.
15. Varghese J. OM-85 in the prevention of asthma in high-risk children. WHO international clinical trials registry platform at http://apps.who.int/trialsearch/Trial2.aspx?TrialID=ACT RN12612000518864 (accessed July 15, 2015).
16. Байракова А.Л., Воропаева Е.А., Афанасьева С.С. и др. Роль и биологическое значение TOLL-LIKERECEPTOR в антиинфекционной резистентности организма. Вестн. РАМН. 2008; 1: 45–54. / Bairakova A.L., Voropaeva E.A., Afanas'eva S.S. i dr. Rol' i biologicheskoe znachenie TOLL-LIKERECEPTOR v antiinfektsionnoi rezistentnosti organizma. Vestn. RAMN. 2008; 1: 45–54. [in Russian]
17. Караулов А.В., Несвижский Ю.В., Афанасьев С.С и др. Сравнительный анализ информативно-диагностических свойств показателей иммунореактивности слизистых. ЖМЭИ. 2014; 3: 21–7. / Karaulov A.V., Nesvizhskii Iu.V., Afanas'ev S.S i dr. Sravnitel'nyi analiz informativno-diagnosticheskikh svoistv pokazatelei immunoreaktivnosti slizistykh. ZhMEI. 2014; 3: 21–7. [in Russian]
18. Zelle-Rieser C, Ramoner R, Bartsch G, Thurnher M. A clinically approved oral vaccine against pneumotropic bacteria induces the terminal maturation of CD83+ immunostimulatory dendritic cells. Immunol Lett 2001; 76: 63–7.
19. Parola C, Salogni L, Vaira X et al. Selective Activation of Human Dendritic Cells by OM-85 through a NF-kB and MAPK Dependent Pathway. PLoS ONE 2013; 8 (12): e82867. doi:10.1371/journal.pone.0082867
20. Tao Y, Yuan T, Li X et al. Bacterial extract OM-85 BV protects mice against experimental chronic rhinosinusitis. J Clin Exp Pathol 2015; 8 (6): 6800–6.
21. Alyanakian MA, Grela F, Aumeunier A et al. Transforming growth factor-beta and natural killer T-cells are involved in the protective effect of a bacterial extract on type 1 diabetes. Diabetes 2006; 55: 179–85.
22. Fluckiger AC, Garrone P, Durand I et al. Interleukin 10 (IL-10) upregulates functional high affinity IL-2 receptors on normal and leukemic B lymphocytes. J Exp Med 1993; 178: 1473–81.
23. Rousset F, Garcia E, Defrance T et al. Interleukin 10 is a potent growth and differentiation factor for activated human B lymphocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 1890–3.
24. Jego G, Palucka AK, Blanck JP et al. Plasmacytoid dendritic cells induce plasma cell differentiation through type I interferon and interleukin 6. Immunity 2003; 19: 225–34.
25. Cerutti A, Chen K, Chorny A. Immunoglobulin responses at the mucosal interface. Ann Rev Immunol 2011; 29: 273–93.
26. Steurer-Stey C, Lagler L, Straub DA et al. Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic quantitative review. Eur J Pediatr 2007; 166: 365–76.
27. Del-Rio-Navarro BE, Blandon-Vigil V. Commentary on ‘‘Oral purified bacterial extracts in acute respiratory tract infections in childhood: a systematic review”. Eur J Pediatr 2008; 167: 121–2.
28. Caramori G, Casolari P, Adcock I. Role of transcription factors in the pathogenesis of asthma and COPD. Cell Commun Adhes 2013; 20: 21–40.
29. Mauel J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by OM-85 BV. A review of results from in vivo and in vitro studies. Respiration 1994; 61 (Suppl. 1): 8–15.
30. Collet JP, Shapiro P, Ernst P et al. Effects of an immunostimulating agent on acute exacerbations and hospitalizations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. The PARI-IS Study Steering Committee and Research Group. Prevention of Acute Respiratory Infection by an Immunostimulant. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 1719–24.
31. Williams IR. CCR6 and CCL20: partners in intestinal immunity and lymphorganogenesis. Ann N Y AcadSci 2006; 1072: 52–61.
32. Schutyser E, Struyf S, Van Damme J. The CC chemokine CCL20 and its receptor CCR6. Cytokine Growth Factor Rev 2003; 14: 409–26.
33. Yamashita U, Kuroda E. Regulation of macrophage-derived chemokine (MDC, CCL22) production. Crit Rev Immunol 2002; 22: 105–14.
34. Грачев А.Н. Гетерогенность и функциональная пластичность макрофагов второго типа активации. Автореф. дис. … д-ра биол. наук. М., 1998. / Grachev A.N. Geterogennost' i funktsional'naia plastichnost' makrofagov vtorogo tipa aktivatsii. Avtoref. dis. … d-ra biol. nauk. M., 1998. [in Russian]
35. Jian Wang, Fengqi Li, Rui Sun et al. Bacterial colonization dampens influenza-mediated acute lung injury via induction of M2 alveolar macrophages. Nature Communication 2013; 3 DOI^10.1038/3106
36. van den Bergh MR et al. Associations between pathogens in the upper respiratory tract of young children: interplay between viruses and bacteria. PLoS One 2012; 7 (10): e47711.
37. Караулов А.В., Быков А.С., Быков А.С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи. М.: Бином, 2012. / Karaulov A.V., Bykov A.S., Bykov A.S. Immunologiia, mikrobiologiia i immunopatologiia kozhi. M.: Binom, 2012. [in Russian]
В избранное 0
Количество просмотров: 235
Предыдущая статьяНазальные деконгестанты: возможно ли повысить их безопасность?
Следующая статьяАдъювантная (неантимикробная) терапия внебольничной пневмонии