Бемипарин (Цибор®) – низкомолекулярный гепарин нового поколения

Хирургия №01 2011 - Бемипарин (Цибор®) – низкомолекулярный гепарин нового поколения

Номера страниц в выпуске:22-25
Для цитированияСкрыть список
В.Ю.Богачев . Бемипарин (Цибор®) – низкомолекулярный гепарин нового поколения . Consilium Medicum. Хирургия. (Прил.) 2011; 1: 22-25
Гепарин – наиболее часто используемый в различных областях клинической медицины парентеральный антикоагулянт, предназначенный в первую очередь для профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Различают нефракционированный и низкомолекулярный гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ) получают из биологического сырья – различных тканей домашних животных, в основном из слизистой оболочки кишечника свиньи. Низкомолекулярный гепарин (НМГ), а точнее – гепарины изготавливают из НФГ с помощью различных процессов химической или ферментной деполимеризации. Состав НМГ более сложен, чем состав НФГ, поскольку даже при сопоставимой длине молекулы особенности процесса деполимеризации неповторимо изменяют структуру полисахаридных цепей. Вот почему различные низкомолекулярные гепарины отличаются не только от НФГ, но и между собой по составу полисахаридов, особенностям фармакокинетики и фармакодинамики. Их считают отдельными, клинически не взаимозаменяемыми лекарственными средствами благодаря уникальности химического состава и фармакологических свойств каждого препарата НМГ. Соответственно показания, особенности применения и дозы, рекомендуемые для одного низкомолекулярного гепарина, нельзя механически переносить на других представителей этой группы.

Механизм действия НФГ и НМГ
Гепарин катализирует связывание естественным антикоагулянтом – антитромбином (АТ) – нескольких ферментов, участвующих в процессах свертывания крови. Соединяясь с молекулой АТ, молекула гепарина вызывает конформационные изменения последней, в результате чего, как минимум в 1000 раз увеличивается способность активного центра АТ взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с АТ, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Кроме этого, молекула гепарина выступает как каталитическая поверхность, на которой взаимодействуют АТ и некоторые активированные факторы свертывания крови: тромбин (IIа), Ха, IХа и ХIа.
В отличие от НФГ низкомолекулярный гепарин имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов), что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме этого, НМГ по сравнению с НФГ теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность селективно подавлять Ха-фактор, благодаря чему риск геморрагических осложнений значительно снижается. Кроме стандартного антикоагулянтного действия, НМГ оказывает ряд позитивных плейотропных эффектов на тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, фактор фон Виллебранда, систему активированного протеина С, эндотелиальные факторы роста, а также обеспечивает противовоспалительное, антипролиферативное и иммунологическое действие.
Очевидно, что дальнейшее повышение безопасности и эффективности НМГ напрямую связано с уменьшением их молекулярной массы и обеспечением однородности полисахаридных цепей. Работы в этом направлении и привели к созданию новой (2-й) генерации низкомолекулярных гепаринов, представителем которой является бемипарин.

Отличительные особенности бемипарина
Бемипарин натрий (бемипарин) представляет собой НМГ нового поколения, получаемый путем щелочной деполимеризации (β-элиминация) коммерческого НФГ, экстрагируемого из слизистой оболочки кишечника свиней. Благодаря самой низкой среди НМГ средней молекулярной массе 3600 Да, однородности молекулярных цепей, 85% которых весят менее 6000 Да и самому продолжительному периоду полувыведения (5,3 ч), бемипарин относят к НМГ II поколения.
Антикоагулянтные свойства бемипарина, как и любого представителя НМГ, основываются на наличии специфической последовательности пентасахаридов, имеющей высокую афинность к АТ и потенцирующей его анти-Ха-факторную активность. Поскольку для ингибирования тромбина (анти-IIa-факторная активность) требуется минимальная длина цепи полисахаридов, которая превышает длину цепей бемипарина, этот препарат демонстрирует самое высокое соотношение анти-Xa/IIa-факторных активностей, которое составляет 8:1. Сравнительные фармакологические свойства бемипарина и других НМГ представлены в табл. 1.
5-1t.jpg
Специфическая анти-Xa-факторная активность бемипарина составляет 80–120 МЕ/мг, анти-IIa-факторная активность – 5–20 МЕ/мг. Кроме этого, бемипарин увеличивает плазменные уровни свободного и общего ингибитора пути тканевого фактора (TFPI). При сравнительном анализе in vitro запуска образования тромбина, вызванного низкой концентрацией тканевого фактора в присутствии тромбоцитов, было установлено, что в эквивалентных анти-IIa-факторных концентрациях бемипарин, эноксапарин, надропарин и далтепарин демонстрировали сходное ингибирующее действие во всех фазах образования тромбина. В то же время бемипарин оказался наименее мощным по влиянию на образование тромбина (анти-IIa-факторной активности) при самом высоком соотношении анти-Xa/IIa-факторной активности.
Как и другие НМГ, бемипарин лишь частично нейтрализуется протамином сульфатом. Внутривенная инфузия протамина сульфата (105 мг) через 4 ч после подкожного введения 7500 МЕ бемипарина уменьшает анти-Xa-факторную активность на 30%.

Фармакокинетика и метаболизм
Объем распределения бемипарина натрия после внутривенной инъекции здоровым добровольцам составляет 5,1 л. Бемипарин быстро абсорбируется после подкожной инъекции, его биодоступность достигает 96%. Однократное подкожное введение бемипарина (2500–12 500 МЕ) здоровым добровольцам дозозависимо увеличивает анти-Ха-факторную активность, которая достигает максимума в течение 2–6 ч. Бемипарин имеет линейную элиминацию через почки. В дозе 2500–12 500 МЕ период полувыведения бемипарина составляет 4–5 ч. Измеряемые плазменные уровни анти-Xa-факторной активности сохраняются более 18 ч после профилактического и терапевтического подкожного введения бемипарина.

Способ применения и дозы бемипарина (Цибор®)
В Российской Федерации бемипарин (коммерческое название Цибор®) зарегистрирован для использования в целях профилактики ВТЭО и предупреждения свертывания крови в системах экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа. Цибор® доступен в двух дозировках: 2500 МЕ (12 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл) и 3500 МЕ (17 500 МЕ/мл шприц 0,2 мл). Цибор® 2500 МЕ предназначен для профилактики ВТЭО у пациентов с умеренным и средним риском, а Цибор® 3500 – для профилактики ВТЭО у больных высокого риска (табл. 2, 3).
5-2t.jpg
5-3t.jpg
У хирургических пациентов 0,2 мл препарата Цибор® вводят подкожно за 2 ч до или через 6 ч после окончания операции. В послеоперационном периоде инъекции препарата продолжают в эквивалентных дозах каждые 24 ч, обычно в течение не менее 7–10 сут. При сохранении риска ВТЭО (послеоперационные осложнения, неподвижность пациента и др.) длительность профилактических инъекций пролонгируют на необходимый срок.
Для профилактики свертывания крови в системе экст-ракорпорального кровообращения при проведении многократного гемодиализа продолжительностью не более 4 ч и при условии отсутствия риска кровотечений Цибор® вводят однократно болюсно в артериальное русло в начале сеанса гемодиализа. Для больных с массой тела менее 60 кг доза составляет 2500 МЕ, более 60 кг – 3500 МЕ.

Переносимость и безопасность
Традиционно описываемыми осложнениями при использовании НМГ служат образование гематом, кровотечения и развитие гепарининдуцированной тромбоцитопении. Бемипарин демонстрирует один из самых высоких профилей безопасности среди НМГ. Так, в стандартных суточных профилактических дозах 2500 и 3500 МЕ он существенно реже вызывает геморрагические осложнения, чем НФГ, назначенный по 5000 МЕ 2 раза в сутки.
Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) может возникать даже при использовании профилактических доз НФГ и НМГ. Различают неидиосинкразическую и неаутоиммунную ГИТ 1-го типа, при которой количество тромбоцитов снижается не более 10–30%.
1-й тип ГИТ не сопровождается осложнениями и не требует отмены гепарина. Развитие 2-го, аутоиммунного типа ГИТ обусловлено выработкой антител, имеющих сродство как к гепарину, так и к тромбоцитарному фактору 4 (PF4). При 2-м типе ГИТ количество тромбоцитов быстро падает более чем на 50%. Развертывающаяся при этом клиническая картина с выраженными геморрагическими проявлениями и венозными тромбоэмболическими осложнениями очень напоминает ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). В сравнительных клинических исследованиях бемипарин вызывал 1-й тип ГИТ с такой же частотой, как НФГ или эноксапарин. ГИТ 2-го типа при использовании бемипарина отмечено не было.

Заключение
Современные низкомолекулярные гепарины демонстрируют высокую клиническую эффективность и хороший профиль безопасности, благодаря чему они стали основой специфической профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у госпитальных и амбулаторных пациентов. Дальнейшая модификация НМГ, направленная на уменьшение молекулярной массы, обеспечение однородности полисахаридных цепей и увеличение продолжительности действия привела к созданию нового (II) поколения препаратов, представителем которого служит бемипарин (Цибор®). Уникальными свойствами препарата Цибор®, отличающими его от других НМГ, являются наименьшая молекулярная масса (3600 Да), увеличенный до 5,3 ч период полужизни и самая высокая активность в отношении Xa-фактора (8:1). К дополнительным достоинствам препарата Цибор® можно отнести и простоту выбора оптимальной профилактической дозы, когда при низком или умеренном риске ВТЭО назначают 2500 МЕ, а при высоком – 3500 МЕ бемипарина. Указанные отличия позволяют рассчитывать на то, что низкомолекулярный гепарин нового поколения – бемипарин (Цибор®) займет достойное место в современной клинической практике.
Список исп. литературыСкрыть список
1. Rutherford RB. Vascular surgery, ELSEVIER Saunders, 2005, ISBN 0-7216-0299-1.
2. Caprini J, Wentworth D. Venous thrombosis prophylaxis. Venous and Lymphatic Diseases edited by N. Labropoulos and G. Stansby, Taylor&Francis, 2006, ISBN-13:978-0-8247-2923-3; 173–204.
3. Gainor C, Vanscoy G, Niccolai C et al. Pharmacologic and liability considerations of therapeutic interchange with low-molecular-weight heparins. Hospital Pharmacy 2003; 38 (7): 652–8.
4. Geerts W, Berqvist D, Pineo G et al. Prevention of venous thromboembolism: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (Suppl): 381S–453.
5. Kearon C, Kahn S, Agnelli G et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (Suppl): 354S–545.
6. Harrington R, Becker R, Cannon P et al. Antithrombotic therapy for non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133 (Suppl): 670S–707.
7. Явелов И.С. Препараты низкомолекулярного гепарина: основные свойства и возможности создания аналогов. Клин. фармакол. и тер. 2010; 19: 56–63.
8. Blossom D, Kallen A, Patel P et al. Outbreak of adverse reactions associated with contaminated heparin. N Engl J Med 2008; 359: 2674–84.
9. Enoxaparin now affected by heparin contaminant. Hughes S. http://www.the-heart.org/articIe/859795.do
10. Kishimoto Т, Viswanathan K, Ganguly T et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med 2008; 358: 2457–67.
11. Gray E, Mulloy B. Biosimilar low molecular heparin products. J Thromb Haemost 2009; 7: 1218–21.
12. Planes A. Review of bemiparin sodium-a new second-generation low molecular weight heparin and its applications in venous thromboembolism. Expert Opin Pharmacother 2003; 4 (9): 1551–61.
13. Falkon L, Saenz-Campos D, Antonijoan R et al. Bioavailability and pharmacokinetics of a new low molecular weight heparin (RO-11). A three way cross-over study in healthy volunteers. Thromb Res 1995; 78: 77–86.
14. Falkon L, Bayes M, Frontera G et al. Pharmacokinetics and tolerability of a new low molecular mass heparin (RO-11) in healthy volunteers- a dose-finding study within the therapeutical range. Thromb Haemost 1997; 77: 133–6.
15. Collignon F, Frydman A, Caplain et al. Comparison of the pharmacokinetic profiles of three low molecular mass heparins- dalteparin, enoxaparin, nadroparin- administered subcutaneously in healthy volunteers (doses for prevention of thromboembolism). Thromb Haemost 1995, 73: 630–40.
16. Eriksson BI, Soderberg K, Widlund L et al. A comparative study of three low-molecular weight heparins (LMWH) and unfractionated heparin (UH) in healthy volunteers. Thromb Haemost 1995, 73: 398–401.
17. Breddin HK. Reviparin sodium- a new low molecular weight heparin. Expert Opin Pharmacother 2002; 3: 173–82.
18. Santamaria A, Juarez S, Reche A et al. Low-molecular weight heparin, Bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: THE ESFERA study. Clinical Practice 2006; 60: 518–25.
19. Gerotziafas GT, Dupont C, Spyropoulos AC et al. Differential inhibition of thrombin generation by vitamin K antagonists alone and associated with low-molecular-weight heparin. Thromb Haemost 2009; 102 (1): 42–8.
20. Borrell M, Antonijoan RM, Ortin R et al. Pharmacokinetic profiles of two LMWH: Bemiparin 3,500 IU and Enoxaparin 4,000 IU after subcutaneous administration in healthy volunteers. Thromb Haemost 2001; 86 (Suppl): CD3578 (abstract).
21. Depasse F, Gonzalez De Suso M, Lagoutte I et al. Comparative study of the pharmacokinetic profiles of two LMWH-Bemiparin (3,500 IU anti-Xa) and Tinzaparin (4,500 IU anti-Xa) – administered subcutaneously to healthy male volunteers. Thromb Res 2003; 109: 109–17.
22. Kakkar VV, Howes J, Sharma V et al: A comparative, double-blind, randomized trial of new-second generation LMWH (Bemiparin) and UFH in the prevention of post-operative venous thromboembolism in patients undergoing hip arthroplasty. Thromb Haemost 2000, 83: 523–9.
23. Navarro-Quilis A, Castellet E, Rocha E et al. Efficacy and safety of bemiparin compared with Enoxaparin in the prevention of thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized double-blind clinical trial. J Thromb Haemost 2003, 1: 425–32.
24. Planes A, Vochelle M, Fagola M et al. Comparison of two low molecular weight heparins for the prevention of postoperative venous thromboembolism after elective hip surgery. Reviparin Study Group. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9: 499–505.
25. Planes A, Vochelle N, Gonzalez De Suso MJ et al. Profilaxis antitrombotica poscirurgia ortopedica con bemiparina, heparina de bajo peso molecular de segunda generacion. Rev Anestesiol Reanim 2001, 48: 258–63.
26. Moreno Gonzalez E, FontcubertaJ, De La Llama F. Prophylaxis of thromboembolic disease with RO-11 (ROVI), during abdominal surgery. Hepatogastroenterology, 1996; 43: 744–7.
Количество просмотров: 1197
Предыдущая статья«Порочный круг» патогенеза хронической венозной недостаточности нижних конечностей: выбор эффективной фармакотерапии
Следующая статьяПрименение ГЭК 200/0,5 Рефортан® у детей с хирургической патологией

Поделиться ссылкой на выделенное