Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза: взгляд ревматолога

Хирургия №01 2016 - Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза: взгляд ревматолога

Номера страниц в выпуске:31-35
Для цитированияСкрыть список
Е.Ю.Погожева, В.Н.Амирджанова. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза: взгляд ревматолога. Consilium Medicum. Хирургия. (Прил.) 2016; 01: 31-35
В статье приведен алгоритм ведения пациентов с остеоартрозом (ОА), подчеркиваются важность образовательных программ, сочетания фармакологических и нефармакологических методов лечения, подход к назначению обезболивающей терапии. Обсуждаются сложности применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Представлены основные положения, касающиеся развития осложнений, связанных с приемом НПВП, сформулированные в Клинических рекомендациях 2015 г. по рациональному применению НПВП в клинической практике. Приводятся основные положения, характеризующие безопасность отдельных НПВП. Отмечена необходимость индивидуального подбора НПВП. Представлены данные об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики препарата лорноксикам (Ксефокам), показана эффективность лорно­ксикама в отношении болевого синдрома у больных ОА, приводятся результаты метаанализа, в котором изучались безопасность и профиль переносимости лорноксикама.
Ключевые слова: остеоартроз, нестероидные противовоспалительные препараты, лорноксикам (Ксефокам).
lifequality@yandex.ru
Для цитирования: Погожева Е.Ю., Амирджанова В.Н. Нестероидные противовоспалительные препараты в терапии остеоартроза: взгляд ревматолога. Consilium Medicum. Хирургия (Прил.). 2016; 1: 31–35.

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: rheumatologist's point of view

E.Yu.Pogozheva, V.N.Amirdzhanova
V.A.Nasonova Research Institute of Rheumatology. 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34a

The paper presents an algorithm of treating patients with osteoarthritis (OA), underlining the importance of educational programs, a combination of pharmacological and non-pharmacological therapies, the approach to the appointment of analgesic therapy. Discussed is also  the complexity of the application of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The main provisions relating to the development of complications associated with NSAID formulated in clinical guidelines in 2015 on the rational use of NSAIDs in clinical practice. The principal characterizing the security of individual NSAIDs. The need for individual selection of NSAIDs. The data about the features of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the drug lornoxicam (Xephocam) demonstrated the efficacy of lornoxicam against pain in OA patients, the results of the meta-analysis, which examined the safety and tolerability profile of lornoxicam.
Key words: osteoarthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs, lornoxicam (Xephocam).
lifequality@yandex.ru
For citation: Pogozheva E.Yu., Amirdzhanova V.N. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the treatment of osteoarthritis: rheumatologist's point of view. Consilium Medicum. Surgery (Suppl.). 2016; 1: 31–35.

Остеоартроз (остеоартрит) – ОА – хроническое заболевание суставов, сопровождающееся нарушением их функции, болевым синдромом (БС) и снижением качества жизни пациентов. Данная патология отличается широкой распространенностью и поражает преимущественно лиц среднего и пожилого возраста, имеющих широкий спектр сопутствующей патологии. В связи с этим помощь таким больным является сложной медицинской задачей, и, несмотря на большой ассортимент обезболивающих и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), проблема рациональной терапии хронического БС остается до конца не решенной.
В 2014 г. Европейским обществом по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартроза (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) был предложен алгоритм ведения больных ОА коленных суставов в реальной клинической практике [1]. В нем подчеркивается важность сочетания медикаментозных и немедикаментозных методов лечения. Большое значение придается образовательным программам, которые ориентируют пациентов прежде всего на изменение образа жизни, снижение избыточной массы тела (разгрузку суставов), занятие лечебной физкультурой, а также способствуют пониманию больным природы заболевания и механизмов разных методов терапии.
При сохранении суставных болей рекомендованы консультация физиотерапевта (использование брейсов, стелек), назначение парацетамола в дозе не более 3 г/сут и/или глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата (или их сочетание), локальные формы НПВП.
При неэффективности данных методов терапии рекомендуют пероральный прием НПВП. Следующим шагом усиления лечения является внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты и глюкокортикоидов. На последнем этапе консервативной терапии показано назначение слабых опиоидов или дулоксетина, при неэффективности которых решается вопрос о хирургическом лечении (эндопротезирование сустава или отдельных его частей).
Терапия НПВП при ОА является непростой задачей, в основном из-за часто встречающейся у людей среднего и пожилого возраста коморбидной патологии. Наиболее распространенные побочные эффекты НПВП напрямую связаны с основным механизмом действия препаратов данной группы, а именно подавлением ЦОГ-1- и ЦОГ-2-зависимого синтеза простагландинов, т.е. являются класс-специфическими [2]. К этим побочным эффектам относятся поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и, вероятно, не связаны с ингибицией синтеза простагландинов.

Рациональное применение НПВП

8t-1.jpg
Основные положения, касающиеся развития осложнений, связанных с приемом НПВП, были сформулированы в Клинических рекомендациях 2015 г. по рациональному применению НПВП в клинической практике [3]:
1. Все НПВП могут вызывать осложнения со стороны ЖКТ: диспепсию, язвы, кровотечения и перфорацию верхних и нижних отделов ЖКТ, железодефицитную анемию вследствие поражения тонкой кишки (НПВП-энтеропатия), обострение и осложнения воспалительных заболеваний кишечника.
2. Все НПВП могут вызывать осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС): дестабилизацию артериальной гипертензии (АГ) и сердечной недостаточности; повышать риск кардиоваскулярных катастроф (инфаркт миокарда, ишемический инсульт) и летальности, связанной с кардиоваскулярными осложнениями.
3. Все НПВП могут оказывать негативное влияние на функцию почек и печени (особенно при наличии заболеваний последних), а в ряде случаев вызывать серьезные нефро- и гепатотоксические реакции.
4. НПВП могут повышать риск кровотечения после хирургических вмешательств и травматичных медицинских манипуляций.
5. НПВП могут вызывать гематологические осложнения, кожные аллергические реакции и бронхоспазм.
6. Риск развития осложнений со стороны указанных органов и систем существенно различается при использовании разных НПВП.
Таким образом, выбор препарата из группы НПВП должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учетом фенотипа ОА, течения заболевания, факторов риска развития осложнений. Так, при высоком риске развития осложнений со стороны ЖКТ рекомендовано применять селективные НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы, при умеренном риске – неселективные НПВП с ИПП или селективные НПВП и при низком риске – любые НПВП. Больным с риском развития осложнений со стороны ССС не рекомендуется назначать коксибы, диклофенак и ибупрофен [4]. Важно помнить, что некоторые неселективные НПВП (прежде всего ибупрофен) нельзя назначать вместе с ацетилсалициловой кислотой (АСК), так как они блокируют ЦОГ-1. В связи с этим ряд экспертов считают, что у пациентов, нуждающихся в приеме НПВП на фоне терапии низкими дозами АСК, наиболее целесообразно использовать коксибы [5]. Однако если больному требуется прием низких доз АСК в связи с перенесенным инфарктом миокарда или инсультом, то использование НПВП противопоказано из-за крайне высокого кардиоваскулярного риска. НПВП также нельзя назначать пациентам с заболеванием почек при сниженном клиренсе креатинина менее 30 мл/мин.
Лорноксикам (Ксефокам) является НПВП и принадлежит  к классу оксикамов. Лорноксикам отличается от других оксикамов наличием хлорного заместителя в 6-й позиции [6]. Внедрение хлорного заместителя позволяет снизить время полувыведения препарата из плазмы (t1/2), типично продолжительного у оксикамов (например, у пироксикама – 24–50 ч; у теноксикама – 60–75 ч; у лорноксикама – около 4 ч) [7].
Ксефокам представлен в трех разных формах: Ксефокам таблетки, покрытые оболочкой (содержащие 8 мг лорноксикама в 1 таблетке); Ксефокам для инъекций – лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, предназначенный для введения как внутривенно, так и внутримышечно (в 1 флаконе содержится 8 мг лорноксикама) и Ксефокам Рапид – быстро высвобождаемые таблетки, покрытые оболочкой (в 1 таблетке содержится 8 мг лорноксикама). В быстро высвобождаемой форме Ксефокам Рапид – лорноксикам заключен в гранулы, содержащие бикарбонат натрия, которые создают слабощелочное микроокружение в желудке, способствуя скорейшему растворению. Эта форма была разработана с целью обеспечения дополнительного преимущества в экстренных ситуациях для быстрого купирования боли при приеме per os.
Ксефокам обладает относительно простой фармакокинетикой (табл. 1). Большой интерес вызывает способность Ксефокама при хронической воспалительной артропатии быстро проникать в периваскулярное пространство, включая синовиальную жидкость, в то время как другие НПВП действуют главным образом в области воспаленной синовиальной оболочки. Как было сказано, t1/2 Ксефокама составляет 4 ч, что достоверно короче, чем у других представителей класса оксикамов [7–9]. Короткий t1/2 и быстрое выведение снижают риск аккумуляции [10], что играет положительную роль в переносимости препарата.
Как известно, с возрастом время выведения из организма многих лекарственных средств увеличивается, поэтому длительное применение препарата может приводить к повышению его концентрации в плазме у пожилых людей. Фармакокинетика стандартных таблеток Ксефокама была изучена у 12 здоровых добровольцев в возрасте от 66 до 79 лет. Исследование проводили после введения однократной дозы 4 мг и многократных ежедневных доз по 4 мг, вводимых в течение 9 сут. Значительных различий фармакокинетических параметров после 1 и 9 сут применения лорноксикама обнаружено не было, что свидетельствовало об отсутствии аккумуляции лорноксикама у пожилых людей [10].
Что касается фармакодинамики, Ксефокам является сбалансированным ингибитором ЦОГ-1/ЦОГ-2. В серии исследований in vitro, изучавших ингибирующее действие разных классов НПВП на ЦОГ-1 и ЦОГ-2, было показано, что Ксефокам является наиболее мощным ингибитором обоих изоферментов [11]. Сбалансированное ингибирование в отношении ЦОГ-1/ЦОГ-2, продемонстрированное Ксефокамом, дополняется заметным ингибированием интерлейкина-6 и оксида азота, которые, как известно, способствуют развитию воспаления.

Результаты исследований

8t-2.jpg
В нескольких зарубежных исследованиях была показана эффективность лорноксикама (Ксефокам) в отношении БС у пациентов с ОА. Так, в 4-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании при участии 160 больных ОА тазобедренного и коленного сустава [12] было показано, что лорноксикам в суточной дозе 8 и 12 мг достоверно уменьшал боль и улучшал суставную функцию по сравнению с плацебо (по 5-балльной шкале Ликерта), при этом суточная доза препарата (12 мг) была значительно эффективнее, чем 8 мг.
В 2009 г. в Индии было проведено 4-недельное двойное слепое рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование по оценке эффективности и переносимости лорноксикама 8 мг и диклофенака 50 мг у пациентов с ОА коленных и тазобедренных суставов [13]. В исследование были включены 273 больных (159 мужчин и 114 женщин), чей средний возраст составлял 45 лет; 13 пациентов не закончили исследование (7 – в группе лорноксикама и 6 – в группе диклофенака). По прошествии 4 нед оба препарата показали свою эффективность в отношении симптомов ОА по сравнению с началом исследования. Так, индекс WOMAC снизился на 90,6% [13,88 (4,47) vs 1,30 (1,49); p<0,05] в группе лорноксикама и на 88,9% [14,15 (4,56) vs 1,57 (1,49); p<0,05] – в группе диклофенака. Уровень боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) уменьшился на 83,1% [8,04 (2,70) vs 1,36 (1,43); p<0,05) в группе лорноксикама и на 79,3% [7,98 (29,8) vs 1,65 (1,47); p<0,05] – в группе диклофенака. Переносимость данных препаратов была сопоставима в обеих группах. Так, нежелательные явления со стороны ЖКТ наблюдались у 14,6% пациентов, получавших лорноксикам, и у 18,4% больных в группе диклофенака. Нежелательных явлений со стороны ССС отмечено не было.
В сравнительном исследовании эффективность лорноксикама в суточной дозе 12 и 16 мг и диклофенака в дозе 150 мг/сут через 12 нед оценивали у 135 пациентов, страдающих ОА тазобедренного или коленного сустава [14]. Во всех трех группах сравнения после проведения терапии функциональный статус больных ОА достоверно улучшился (p<0,05 при парной оценке эффективности). В целом 46% больных во всех терапевтических группах отметили улучшение течения заболевания, а степень облегчения боли составила 42–48%. После 12 нед применения лорноксикама в дозе 16 мг/сут достоверно большее число пациентов и врачей оценивали его действие как «хорошее», «очень хорошее» и «отличное» по сравнению с диклофенаком 150 мг/сут и лорноксикамом 12 мг/сут (см. рисунок).
В другом сравнительном исследовании оценивалась эффективность лорноксикама 16 мг/сут и рофекоксиба 25 мг/сут. Было проведено 25-дневное многоцентровое исследование 2520 пациентов с ОА [15]. На фоне терапии лорноксикамом отмечалось достоверное уменьшение боли в ночное время, при движении и в покое по сравнению с рофекоксибом (p<0,01 во всех случаях). Хотя это было нерандомизированное двойное слепое клиническое исследование, его результаты вызывают большой интерес благодаря большому числу больных, включенных в исследование. В целом 40,9% испытуемых оценили эффективность терапии лорноксикамом как «отличную», в то время как в группе рофекоксиба об отличном результате сообщили только 20,1% пациентов с ОА. Таким образом, терапия лорноксикамом была достоверно более эффективной в отношении БС у пациентов с ОА по сравнению с рофекоксибом.
Безопасность и профиль переносимости лорноксикама (Ксефокам) были исследованы в метаанализе 50 рандомизированных клинических исследований, в ходе которых изучалось применение препарата для купирования острой и хронической боли при ревматических заболеваниях [16]. Данные о количестве клинических исследований, их продолжительности и числе включенных больных представлены в табл. 2.
8t-3.jpg
Обзор всех трех форм препарата лорноксикам (Ксефокам) проводился вместе, поскольку все они имели равную биодоступность [7]. Безопасность и переносимость лорноксикама сравнивались с обезболивающими препаратами, НПВП и плацебо как вместе, так и по отдельности между группами препаратов. Первичной целью метаанализа было определить относительный риск неблагоприятных явлений, особенно со стороны ЖКТ.
Данные статистического анализа показывают, что у больных, получавших лорноксикам (Ксефокам), риск возникновения любого побочного эффекта был достоверно ниже, чем у пациентов из группы сравнения (p<0,01). Риск развития побочных эффектов со стороны ССС и ЖКТ также был достоверно ниже у пациентов, принимавших лорноксикам, по отношению к таковым в группе всех активных препаратов сравнения (p<0,01). Полученный результат мог стать следствием включения в группу сравнения опиоидов, известных своими свойствами, вызывать тошноту и рвоту. Этим может объясняться достоверно более низкий риск развития побочных эффектов при приеме лорноксикама по сравнению с группой остальных препаратов.
На фоне терапии лорноксикамом в отличие от других НПВП не было установлено достоверных различий в риске возникновения побочных эффектов (сердечно-сосудистых, почечных, гастроинтестинальных). Это могло быть следствием того, что пациенты с высоким риском развития побочных эффектов при приеме НПВП не были включены в исследование. Кроме того, исследования главным образом проводились по показанию «острая боль» и, следовательно, предполагали краткосрочное лечение в минимальных дозах, таким образом снижая вероятность возникновения побочных эффектов, связанных с приемом НПВП.
Также необходимо отметить, что существенных различий в риске развития побочных эффектов (со стороны ССС, ЖКТ, мочевыделительной системы) в зависимости от возраста больных, получавших лорноксикам, обнаружено не было (табл. 3).
В отечественных исследованиях также были выявлены эффективность и хорошая переносимость лорноксикама у пациентов с ОА. Так, Ш.А.Темиркуловой и соавт. [17] были обследованы 38 женщин с ОА (давность заболевания от 5 до 15 лет) и сопутствующей АГ со стажем более 5 лет; 20 больных получали Ксефокам по 16 мг/сут в течение 30 дней, остальные 18 принимали среднесуточные дозы диклофенака. Согласно полученным результатам, интенсивность БС по шкале ВАШ в покое у пациентов в 1-й группе снизилась с 4,3 до 3,7; во 2-й – с 4,5 до 3,8; индекс Лекена в 1-й группе уменьшился с 12,9 до 11,2 балла; во 2-й – с 13,2 до 11,4 балла. Наряду с этим отмечалась положительная динамика показателей СОЭ и С-реактивного белка. В 1-й группе больных суточное мониторирование не выявило повышения уровня артериального давления, в то время как испытуемые 2-й группы нуждались в его дополнительной коррекции.
В работе И.Г.Хрипунова и соавт. [18] при 3-недельном наблюдении 30 пациентов с ОА (21 женщина и 9 мужчин) в возрасте от 40 до 70 лет, принимавших до поступления в стационар разные НПВП без особого эффекта (БС по ВАШ превышал 60 мм), с признаками вторичного синовита (у 75% больных) назначался Ксефокам в дозе 16 мг/сут. На фоне данной терапии 60% больных отметили уменьшение всех проявлений БС через 7 дней от начала лечения. У остальных пациентов улучшение самочувствия наблюдалось к концу периода наблюдения: сила боли в покое и при движении уменьшилась до 30–40 мм по ВАШ. Проявления синовита были купированы у всех больных. Нежелательных явлений, требующих отмены препарата, у испытуемых отмечено не было.
В исследовании А.Л.Верткина и соавт. [19] при сравнении эффективности и безопасности лорноксикама и диклофенака натрия в течение годичного наблюдения 60 пациентов пожилого возраста с гонартрозом и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями было показано, что лорноксикам оказывал более интенсивное анальгетическое действие по сравнению с диклофенаком и при этом реже вызывал диспепсию, АГ, отек и пастозность голеней, а также не оказывал влияния на толщину внутрисуставного хряща.
Таким образом, по данным отечественных и зарубежных исследований, лорноксикам (Ксефокам) оказывает выраженный обезболивающий и противовоспалительный эффект, сопоставимый с таковым у классических НПВП и анальгетиков, и может быть использован для купирования острых и хронических БС, улучшать функциональную активность и качество жизни пациентов с ОА. При этом лорно­ксикам обладает лучшим профилем безопасности по сравнению со стандартными НПВП и анальгетиками. Хотя лорноксикам не повышает риск развития побочных эффектов у больных старше 65 лет, препарат тем не менее следует назначать с осторожностью, принимая во внимание тот факт, что в данной возрастной группе побочные эффекты со стороны ЖКТ переносятся особенно тяжело. Благоприятный профиль безопасности лорноксикама 
(Ксефокам) является следствием того, что препарат представляет собой сбалансированный ингибитор ЦОГ-1/ЦОГ-2 и обладает относительно коротким t1/2 по сравнению с прочими НПВП, что снижает риск его аккумуляции.

Сведения об авторах
Погожева Елена Юрьевна – канд. мед. наук, научн. сотр. ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой
Амирджанова Вера Николаевна – д-р мед. наук, ФГБНУ НИИ ревматологии им. В.А.Насоновой. E-mail: lifequality@yandex.ru
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 344
Предыдущая статьяРоль и место цефиксима в амбулаторной практике уролога (обзор литературы и клиническое наблюдение)