Пациенты, перенёсшие чрескожное коронарное вмешательство: анализ долгосрочного приёма антитромбоцитарных препаратов №05-06 2015

Тольяттинский медицинский консилиум 2015 - Пациенты, перенёсшие чрескожное коронарное вмешательство: анализ долгосрочного приёма антитромбоцитарных препаратов

Номера страниц в выпуске:13-19
Для цитированияСкрыть список
Г.Н. Гусева1, Т.В. Павлова1,2. Пациенты, перенёсшие чрескожное коронарное вмешательство: анализ долгосрочного приёма антитромбоцитарных препаратов. Тольяттинский медицинский консилиум. 2015; 5-6: 13-19

Patients who underwent percutaneous coronary intervention: analysis of long term antiplatelet agents RECEPTION


G.N. Gusevа, T.V. Pavlova

Сокращения:
ОКС П ST – острый коронарный синдром с подъёмом сегмента ST
СОККД – Самарский областной клинический кардиологический диспансер
ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство

Резюме
Двойная антитромбоцитарная терапия является обязательным компонентом лечения пациентов, перенёсших острый коронарный синдром и чрескожное вмешательство на коронарных артериях с имплантацией стента. Однако после выписки из стационара не все пациенты соблюдают рекомендованный режим приёма препаратов, блокирующих функцию тромбоцитов. Целью работы являлась оценка адекватности тромбопрофилактики у пациентов с ОКС, перенёсших стентирование коронарных артерий. По результатам исследования было установлено, что 54,5% пациентов соблюдали рекомендованный режим приёма антитромбоцитарных препаратов в течение 12 месяцев после ОКС. Индивидуальное собеседование и активное мониторирование больных в течение года после выписки из стационара привело к увеличению комплаентности к лечению до 100%, при этом больные отдавали предпочтение генерическим клопидогрелам вследствие их более низкой стоимости.
Ключевые слова: двойная антитромбоцитарная терапия, острый коронарный синдром, стентирование коронарных артерий, клопидогрел

Abstract
Double antiplatelet therapy (DAPT) is an obligate part of treatment for pts with ACS after PCI. Compliance to DAPT is a crucial factor in successful thromboprophylaxis. The aim of our study was assessment of a validity of DAPT in pts with ACS after PCI. We discovered that only 54,5% pts complied to recommended treatment for (during) 12 months. In opposite, individual monitoring raised compliance to DAPT to 100%. Most frequently pts took not original, but generic clopidogrel.
Keywords: dual antiplatelet therapy, acute coronary syndrome, coronary artery stenting, clopidogrel

Введение


Комбинированная антитромбоцитарная терапия в настоящее время является обязательным элементом лечения у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) по поводу острого коронарного синдрома. Согласно рекомендациям ведущих кардиологических сообществ мира, комбинация этих препаратов должна быть назначена всем пациентам, не имеющим противопоказаний, на достаточно длительный срок – до 12 месяцев с момента установки стента [1, 2, 3]. Рандомизированные клинические исследования, проведённые с оригинальным клопидогрелом, доказали, что такой режим профилактики не только снижает частоту развития повторных тромбозов стента, но и достоверно уменьшает частоту сердечно-сосудистых событий [4, 5]. Однако залогом успешной терапии является приверженность пациента к лечению, так как именно соблюдение рекомендованного режима лечения позволяет достичь глобальной цели антитромботической профилактики – улучшения долгосрочного прогноза и качества жизни пациентов.
Целью исследования являлась оценка адекватности двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС П ST), перенесших стентирование коронарных артерий с использованием голо-металлических стентов, после выписки из кардиохирургического стационара.

Материал и методы


Исследование было выполнено на базе Самарского областного клинического кардиологического диспансера (СОККД) и состояло из двух этапов – ретроспективного и проспективного.
Первый этап исследования (ретроспективный) представлял собой фармако-эпидемиологический анализ двухкомпонентной антитромбоцитарной терапии у всех больных, поступивших в СОККД с ОКС П ST, и перенесших в последствии ЧКВ с имплантацией голо-металлических стентов в 2012 году (n=380 человек). За период стационарного лечения умерли 7 больных. Таким образом, из СОККД было выписано 373 пациента, каждому из которых в личной беседе с лечащим врачом и в выписном эпикризе, выданном на руки, было указано на необходимость приёма комбинации антитромбоцитарных препаратов в течение 12 месяцев с момента выполнения ЧКВ. По истечении одного года с момента оперативного вмешательства на коронарных артериях была предпринята попытка связаться по телефону со всеми пациентами, выписанными из СОККД (n=373 человека). В итоге, по результатам опроса самих больных или их родственников, удалось получить информацию о состоянии 311 пациентов. Дизайн первого этапа исследования представлен на рис. 1.
Для телефонного контакта с пациентами нами была использована специальная анкетная форма, разработанная на основе исследований, выполненных ранее на базе Первого Московского государственного университета им. И.М. Сеченова [6, 7]. Данная форма была заполнена на каждого больного и включала следующие разделы:
  • основные данные стационарного этапа лечения;
  • рекомендованный режим приёма антитромбоцитарных препаратов при выписке из СОККД;
  • результаты проведённого телефонного опроса, отражающие режим антитромбоцитарной терапии на амбулаторном этапе;
  • сведения об эпизодах перерыва в приёме дезагрегантов, замене их внутри класса или прекращении приёма с указанием их причин;
  • данные о развитии тромботических или геморрагических событий.рис 2-1.jpg
Второй этап исследования (проспективный) заключался в обследовании и наблюдении за 150 пациентами с ОКС П ST, которые поступили в СОККД в период 2012-2013 гг..
Критерии включения пациентов в проспективное исследование:
  • Больные с ОКС П ST, которым планировалось проведение чрескожного коронарного вмешательства на инфаркт-зависимой артерии с последующим стентированием голо-металлическими стентами, с длительностью заболевания до 12 часов от начала ангинозного приступа.
  • Наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения пациентов из проспективного исследования:
  • Маловероятное сотрудничество с пациентом по выполнению исследования.
  • Недееспособность или ограниченная дееспособность пациента.
  • Беременность, кормление грудью.
  • Пациенты с недавним (до 6 месяцев) инфарктом миокарда или реваскуляризацией коронарных артерий.
  • Пациенты с пороками сердца.
  • Пациенты с клинически значимыми нарушениями ритма работы сердца.
  • Пациенты с имплантированным водителем ритма или с персистирующей блокадой левой ножки пучка Гиса.
  • Пациенты с указанием на геморрагические заболевания в анамнезе.
  • Пациенты с язвенной болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки.
После подписания двух экземпляров формы информированного согласия пациенты были независимо последовательно рандомизированы в одну из трёх групп в соответствии с принимаемым клопидо­грелом:
  • оригинальный клопидогрел «Плавикс» (производитель – фармацевтическая компания Sanofy-Aventis);
  • генериковый клопидогрел «Лопирел» (производитель – фармацевтическая компания Actavis);
  • генериковый клопидогрел «Эгитромб» (производитель – фармацевтическая компания Egis).
Все пациенты, согласно современным рекомендациям, принимали также ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг. Всем больным было выполнено стентирование коронарных артерий с использованием голо-металлических стентов (Multi-Link Ultra и Multi-Link 8, производство компании Abbot Vascular, США; Driver и Integrity, производство компании Medtronic, США; Presillion производство компании Cordis, J&J, США; Kaname, производство компании Terumo, Япония; Omega, производство компании Boston Scientific, США).
Общая длительность наблюдения за каждым пациентом, включённым во второй этап исследования, составляла 360±7 суток с момента развития ОКС. Режим приёма антитромбоцитарных препаратов оценивался на 7 и 30 сутки после выполнения ЧКВ, а также через 90 (±7 суток), 180 (±7 суток) и 360 суток (±7 суток).
Дизайн проспективного этапа исследования представлен на рисунке 2.рис 2-2.jpg

Результаты

Ретроспективный этап. По результатам телефонного анкетирования, с учётом режима приёма антитромбоцитарных препаратов, пациенты были разделены на 4 группы:
  • первая группа включала пациентов, тщательно выполнявших рекомендации по антитромботической профилактике;
  • вторая группа состояла из больных, которые принимали комбинацию антитромбоцитарных препаратов, но или изменяли клопидогрелы по торговым названиям, или прерывали их приём;
  • представители третьей группы после выписки из стационара принимали только ацетилсалициловую кислоту;
  • четвёртая группа включала пациентов, которые принимали клопидогрел, однако не смогли точно указать торговое название препарата.
В первую группу вошли 162 человека (54,5% от общего числа выживших больных), которые в течение всего периода после выписки из стационара не только следовали рекомендованному двойному режиму приёма антитромбоцитарных препаратов, но и принимали один и тот же клопидогрел, не меняя препарат внутри класса. Тикагрелор («Брилинта») в составе комбинированной терапии принимал только один пациент (0,62% от общего числа пациентов первой группы). В течение всего периода наблюдения у этого пациента не было ни тромботических, ни геморрагических эпизодов.
Анализ первой группы по гендерному признаку показал, что в неё входили 136 мужчин (84,0%; средний возраст 55,3±9,3 лет) и 26 женщин (16,0%; средний возраст 61,7±9,11 лет). Анализ частоты использования различных клопидогрелов среди пациентов, регулярно принимавших данный лекарственный препарат и не менявших клопидогрел по торговым названиям после выписки из стационара, представлен в таблице 1. Из полученных данных следует, что оригинальные препараты использовали 60 пациентов (37,3%), генерические – 101 пациент (62,7%), при этом из генериков наиболее часто использовался Зилт (34 чел., 21,1%).
Таким образом, более половины пациентов первой группы (62,7%), тщательно выполнявших назначения лечащего врача на амбулаторном этапе лечения, отдавали предпочтение генерическим клопидогрелам, при этом причиной такого выбора все опрошенные пациенты указали их меньшую стоимость.
таб 2-1.jpg
По результатам телефонного опроса среди пациентов данной группы установлено, что после выписки из стационара различные нефатальные сердечно-сосудистые события развились у 16 пациентов, что составило 9,8% от общего числа больных данной группы, в среднем через 8 месяцев после стентирования коронарных артерий.
Проведённый одновременно анализ режима приёма ацетилсалициловой кислоты установил, что её дозы соответствовали рекомендованным – 75-100 мг в сутки.
Больные второй группы (77 человек, 25,8% от общего числа выживших больных) или переходили с одного представителя лекарственного класса на другой представитель, или прерывали приём антиагрегантов вследствие различных причин. Данная группа состояла из 60 мужчин (77,9%; средний возраст 54,8±11,69 лет) и 17 женщин (22,1%; средний возраст 64,9±9,86 лет).
Анализ собранной информации показал, что причинами ранней отмены клопидогрела являлись:
  • недостаточная информированность о необходимой продолжительности тромбопрофилактики (6 человек – 7,8% от общего числа пациентов второй группы);
  • обострения хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта (3 человека – 3,9% от общего числа пациентов данной группы);
  • развитие эпизодов кровоточивости (1 человек – 1,3% от общего числа пациентов второй группы).
Оригинальный клопидогрел был заменён на генерический препарат у 21 человека в первые три месяца амбулаторного лечения. Причиной такой замены все пациенты указали дороговизну оригинальных препаратов. Замена генерика клопидогрела одного производителя на генерик другого производителя чаще всего была обусловлена возможностью получения лекарственного препарата бесплатно по программе льготного лекарственного обеспечения. При этом замена препарата по торговым названиям была проведена один раз у 62 пациентов, два и более раза – у 15 пациентов.
Анализ данных, полученных при контакте с пациентами второй группы, позволил установить, что на амбулаторном этапе лечения различные нефатальные сердечно-сосудистые события развились у 8 пациентов, что составило 10,38% от всех больных данной группы.
Пациенты третьей группы (5 чел., 1,7% от общего числа опрошенных больных) после выписки из стационара принимали только ацетилсалициловую кислоту вследствие дороговизны препаратов клопидогрела. В данную группу входили только мужчины (средний возраст 60,6±5,68 лет), среди которых был зарегистрирован один повторный инфаркт миокарда. Данное сердечно-сосудистое осложнение возникло у пациента 70 лет, принимавшего ацетилсалициловую кислоту (Кардиомагнил) в стандартной дозе 75 мг в сутки, через 59 суток после стентирования коронарной артерии.
Пациенты четвёртой группы (54 чел., 18,1% от общего числа опрошенных больных) на амбулаторном этапе принимали клопидогрел, однако не смогли точно указать торговое название препарата. Учитывая, что задачей нашего опроса было получение объективной информации о состоянии антитромботической профилактики на амбулаторном этапе лечения в реальной клинической практике, было решено провести подсчёт частоты тромботических эпизодов и в этой группе пациентов. Группа состояла из 42 мужчины (77,8%; средний возраст 59,9±11,25 лет) и 12 женщин (22,2%; средний возраст 62,2±8,08 лет). Пациенты, входившие в эту группу, неоднократно меняли клопидогрелы по торговым названиям, прерывали их приём и досрочно «отменяли» дезагрегантную терапию.
Телефонный опрос позволил установить, что после выписки из стационара различные нефатальные сердечно-сосудистые события развились у 4 пациентов, что составило 7,41% от всех больных четвёртой группы.
Проспективный этап
Пациенты, включенные в данный этап нашего исследования, в течение всего периода госпитализации в СОККД получали клопидогрел, согласно группе рандомизации. В день выписки из стационара с каждым из пациентов была проведена личная беседа о необходимости соблюдения комбинированного режима приёма антитромбоцитарных препаратов не только лечащим врачом, но и врачом-исследователем. Больным подробно объяснялись механизмы формирования атеротромботического поражения сосудов, опасность различных факторов риска тромбообразования и патогенетической обоснованности длительной антитромботической профилактики с использованием двух препаратов с различным механизмом блокады функциональной активности тромбоцитов после имплантации стента.
Следует отметить, что все 150 больных, участвовавших в проспективном этапе работы, активно сотрудничали с врачом-исследователем, посещали запланированные визиты, вследствие чего ни один пациент не был «потерян» к моменту окончания данной работы. Однако на амбулаторном этапе некоторые больные изменили принимаемый клопидогрел по торговым названиям. Замена клопидогрела была проведена в среднем на 16 сутки с момента выполнения ЧКВ, и основной её причиной пациенты указали стоимость клопидогрела и возможность получения лекарственного препарата бесплатно по программе льготного лекарственного обеспечения. Распределение пациентов по типу принимаемого клопидогрела представлено в таблице 2.
таб 2-2.jpg
Таким образом, начиная с 30 суток с момента имплантации голо-металлических стентов, больные распределились по виду принимаемого клопидогрела на пять групп – кроме оригинала «Плавикса» и его генериков «Лопирела» и «Эгитромба», в анализ были включены генерики «Клопидогрел» фармацевтической компании «Канонфарма» и «Клопидогрел-Тева» фармацевтической компании «Тева».
В течение всего последующего периода наблюдения (360±7 суток) ни один из пациентов не изменил принимаемого клопидогрела и не прекратил приём ни одного их компонентов антитромбоцитарной терапии. Летальных исходов у пациентов проспективного этапа исследования за весь период наблюдения не было.
Частота тромбозов стента и сроки их развития в каждой из групп представлены в таблице 3.
таб 2-3.jpg
Из представленных данных следует, что тромбозы имплантированных стентов во всех случаях развивались в течение первых трёх месяцев лечения, независимо от вида принимаемого клопидогрела, при этом в более поздние сроки тромботических осложнений не было ни у одного пациента.

Обсуждение полученных результатов


Двойная антитромбоцитарная терапия в течение длительного времени является стандартом ведения пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий. Необходимость именно такого режима приёма дезагрегантных препаратов обязательно разъясняется всем больным данного профиля при выписке из стационара, а её компоненты указываются в выписном эпикризе. В СОККД для непрерывного мониторинга качества медицинской помощи больным с ОКС в июне 2008 года были введены формализованная история болезни «ОКС» и регистр больных с ОКС. Анализ рекомендаций, полученных пациентами при выписке из СОККД, проведённый в рамках регистра, показал, что лекарственные назначения при выписке из стационара в целом не отличаются от проводимого в стационаре и включают весь необходимый спектр антитромботической защиты [8].
Согласно результатам проведённого нами телефонного опроса, большинство пациентов (54,5%), принимавших в нём участие, следовали рекомендациям лечащего врача стационара и принимали одновременно и ацетилсалициловую кислоту, и клопидогрел. Boggon R. et al. [9] сообщают, что, согласно полученным ими данным, доля больных, соблюдающих рекомендованный приём двойной антитромбоцитарной терапии, составила 62,8%. В 2011-2012 гг. С.Ю. Марцевич с соавторами [10] провёл серию из трёх исследований, целью которых была оценка реальной частоты назначения двойной антиагрегантной терапии у больных, имеющих показания к ее назначению в соответствии с клиническими рекомендациями, а также анализ реальной частоты приёма комбинации дезагрегантов пациентами на амбулаторном этапе. Данные были получены от врачей поликлинического звена, а также при телефонном контакте с пациентами. Исследование установило достаточно низкую частоту соблюдения двойного режима приёма антитромбоцитарных препаратов – от 37,9% до 46%, что ниже результата, полученного в нашем телефонном опросе (54,5%).
Примечательно, что около 3% пациентов, опрошенных нами, принимали препарат «Листаб», в инструкции по применению которого на момент проведения исследования стентирование коронарных артерий в качестве показания указано не было. В качестве основного критерия выбора именно этого клопидогрела пациенты указывали доступную цену данного препарата в сравнении с другими клопидогрелами, а также возможность его бесплатного получения по льготному списку. Несмотря на то, что все пациенты находились под диспансерным наблюдением врачей поликлиник, ни у одного больного, принимающего вышеназванный клопидогрел, не была проведена его замена на лекарственные средства, обладающие необходимой доказательной базой для применения у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий. В реальной клинической практике вопрос об идентичности действия и взаимозаменяемости генерических препаратов по сравнению с оригинальными встаёт достаточно остро как у врачей, так и у пациентов, поскольку неодинаковая эффективность разных версий одного и того же препарата в ряде случаев была подтверждена проведёнными клиническими исследованиями. Именно поэтому в настоящее время и в зарубежной, и в отечественной литературе опубликовано большое количество работ, посвящённых проблеме взаимозаменяемости оригиналов и генериков, а также различных генериков между собой [11, 12, 13]. Отдельно подчёркивается важность тщательного соблюдения рекомендаций фирмы-производителя относительно режима приёма лекарственного препарата. Этот факт свидетельствует о необходимости проведения активной образовательной деятельности среди врачей и фармацевтов, работающих с пациентами данного профиля для оптимизации лечения последних на амбулаторном этапе.
Обращает на себя внимание и различие по средним срокам развития повторных сердечно-сосудистых событий в первой и второй группах – так, на фоне регулярного приёма комбинации антитромбоцитарных препаратов этот период достигал в среднем 239,3 суток, в то время как в группе пациентов, прерывавших приём клопидогрелов и менявших их по торговым названиям, он составлял 191,3 суток.
Незначительная часть опрошенных пациентов (1,67%) не соблюдала рекомендованный режим тромбопрофилактики на амбулаторном этапе, принимая после выписки из стационара только ацетилсалициловую кислоту. Среди этих больных, находящихся на монотерапии аспирином, через 12 месяцев после стентирования повторный инфаркт миокарда развился у одного пациента, что составляет 20% и значительно превышает частоту сердечно-сосудистых событий среди пациентов, принимавших клопидогрелы. С одной стороны, этот факт подтверждает необходимость применения комбинации дезагрегантов после ОКС, однако с другой стороны, небольшое количество пациентов данной группы (5 человек) не позволяет рассматривать эти данные как статистически значимые.
Телефонный опрос пациентов установил, что многие из них не понимали важности длительного приёма антитромбоцитарных препаратов. Скорее всего, рекомендации, которые были получены пациентами при выписке из кардиологического стационара, недостаточно мотивировали пациентов на строгое соблюдение комбинированной терапии, и необходимость антитромботической профилактики после ЧКВ до части пациентов не была донесена. Пациенты не понимали связь долгосрочного прогноза и тщательного приёма препаратов.
С другой стороны, индивидуальное собеседование, проводимое с каждым из пациентов, включённых в проспективый этап исследования, мотивировало больных соблюдать рекомендации лечащего врача. Все пациенты, включенные в проспективный этап исследования, принимали двойную антитромбоцитарную терапию в течение всего рекомендованного периода. Однако финансовые причины привели к тому, что часть больных (26,7%) заменили клопидогрел по торговым названиям, однако сохранили при этом приверженность к назначенному комбинированному дезагрегантному лечению. В качестве основной причины замены пациенты вновь называли высокую стоимость клопидогрела. Эти данные совпадают с результатами, полученными С.Ю. Марцевичем с соавт., которые одной из основных причин низкой приверженности к лечению клопидогрелом называют его цену. Безусловно, стоимость препарата является важным фактором, определяющим выбор конкретного клопидогрела, однако аргументированная мотивация пациента к приёму двух антитромбоцитарных препаратов, позволяет сохранить использование комбинации дезагрегантов в течение всего рекомендованного периода.

Выводы


На амбулаторном этапе лечения пациенты отдают предпочтение генерическим клопидогрелам вследствие их более низкой стоимости.
Некоторые больные, соблюдавшие рекомендованный режим профилактики, принимали клопидогрел, не имеющий показаний к применению у пациентов, перенесших стентирование коронарных артерий.
Детальное объяснение пациентам целесообразности приёма комбинации антитромбоцитарных препаратов повышают их приверженность к соблюдению рекомендованного режима лечения.

Для корреспонденции


Гусева Галина Николаевна, врач высшей категории, заведующая отделением клинической фармакологии СОККД. Раб. адрес: «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», г. Самара, ул. Аэродромная, 43. Раб. тел.: 8 (846) 373-70-63, 373-70-33.
e-mail: guseva.gn@mail.ru

Павлова Татьяна Валентиновна, профессор кафедры кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ИПО СамГМУ; Раб. адрес: «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», г. Самара, ул. Аэродромная, 43. e-mail: ptvsam63@mail.ru; Моб. тел. 89272032183

Список исп. литературыСкрыть список
Национальные рекомендации по кардиоваскулярной профилактике. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2011; 10 (6) Приложение.
2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal (2014) 35, 2541–2619.
2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. http://eurheartj.oxfordjournals.org/.
Metba S., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with Clopidogrel and aspirin fillowed ling-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention the PCI CURE study. Lancet 2001; 358: 527-33.
Paters R., Metba S., Fox K. et al. Effect of aspirin dose when used alone or in combination with Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observation from CURE Study. Circulation 2003; 108: 1682-7.
Марцевич С.Ю., Воронина В.П., Гинзбург М.Л. и др. Современная терапия антиагрегантами больных с высоким риском тромбообразования и реальная клиническая практика. Рациональная фармакотерапи в кардиологии 2012; 8: 163-167.
Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л., Малышева А.М., и др. Современная терапия антиагрегантами больных ишемической болезнью сердца с высоким риском тромботических осложнений. Данные доказательной медицины и реальная практика. РФК 2011;7(3): 319–322.
Дупляков Д.В., Хохлунов, С.М., Тухбатова А.А. с соавт. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST: возможности госпитального регистра. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия 2010;4:27-31.
Boggon R, van Staa TP, Timmis A. et al. Clopidogrel discontinuation after acute coronary syndromes: frequency, predictors and associations with death and myocardial infarction--a hospital registry-primary care linked cohort (MINAP-GPRD). Eur Heart J. 2011; 32 (19): 2376-86.
Марцевич С.Ю., Кутишенко Н.П., Гинзбург М.Л., и др. Антиагрегантная терапия у больных с высоким риском развития тромботических осложнений: проблема эффективности, безопасности и приверженности. Клиницист 2011; 2: 72–79.
Гайсёнок О.В.. О роли современной антитромбоцитарной терапии в профилактике атеротромбоза: место клопидогрела и его дженерических препаратов. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011;7(1): 89-93.
Явелов И.С. Препараты клопидогрела: где проходит граница известного и неизученного? Клиническая фармакология и терапия. 2012, 21 (1).
Трухан Д.И., Павлова Т.В., Викторова И.А. Оптимизация немедикаментозного и медикаментозного воздействия на патогенетические факторы развития и течения артериальной гипертензии в рамках новой научно-исследовательской образовательной оздоровительной программы ПЕРСПЕКТИВА. Справочник поликлинического врача. 2012; 11; 18-22.
В избранное 0
Количество просмотров: 133
Предыдущая статьяОптимизация интенсивной терапии больных алкогольной болезнью
Следующая статьяСистема оценки степени тяжести хронической плацентарной недостаточности