Гормональная терапия женщин с андрогенозависимыми дерматопатиями

Трудный пациент №08-09 2017 - Гормональная терапия женщин с андрогенозависимыми дерматопатиями

Номера страниц в выпуске:17-21
Для цитированияСкрыть список
А.Л.Тихомиров, М.А.Геворкян, Е.И.Манухина, М.В.Прохорова. Гормональная терапия женщин с андрогенозависимыми дерматопатиями. Трудный пациент. 2017; 08-09: 17-21
В обзорной статье представлены патогенетическое обоснование и высокая эффективность дроспиренон-содержащей оральной контрацепции в терапии андрогензависимых дерматопатий. Отмечена хорошая переносимость препаратов.
Ключевые слова: андрогензависимые дерматопатии, гирсутизм, акне, алопеция, СПКЯ, комбинированные оральные контрацептивы, дроспиренон, пролонгированный режим, эффективность, безопасность.

Hormonal Therapy in Women with Androgen-Dependent Dermatopathy

A.L.Tikhomirov, M.A.Gevorkyan, E.I.Manukhina, M.V.Prokhorova
A.I.Yevdokimov Moscow State University 
of Medicine and Dentistry, Moscow

The review article presents the pathogenetic justification and high efficacy of drospirenone-containing oral contraception in the therapy of androgen-dependent dermatopathies. Good tolerability of the drugs is noted.
Keywords: androgen-dependent dermatopathies, hirsutism, acne, alopecia, PCOS, combined oral contraceptives, drosperinone, extended cycle, efficacy, safety.


В последние годы увеличилась частота гиперандрогенных синдромов [1], в частности синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Клиническими проявлениями гиперандрогении являются угревая сыпь и/или гирсутизм. У некоторых пациенток гирсутизм или избыточный рост волос на андрогензависимых областях тела сочетается с другими проявлениями – угревой сыпью, себореей и алопецией [2].
У пациенток с СПКЯ источниками повышенной продукции андрогенов являются яичники и/или надпочечники и другие экстраовариальные факторы (жировая ткань, гиперинсулинемия) [3]. Важная роль в гиперпродукции андрогенов у инсулинорезистентных пациенток с СПКЯ отводится гиперинсулинемии, что необходимо учитывать при проведении антиандрогенной терапии [4]. Инсулин усиливает ЛГ-зависимый синтез андрогенов в тека клетках фолликулов. Кроме этого, инсулин подавляет продукцию ГСПС в печени, что приводит к повышению в крови свободных фракций тестостерона (Т). Как правило, если пациентка не планирует беременность, она обращается с жалобами на избыточный рост волос и угревую сыпь, реже – на выпадение волос на голове. Степень выраженности этих проявлений обусловлена не только абсолютным содержанием в крови андрогенов, но и их периферическим метаболизмом на уровне рецепторов волосяных фолликулов и сальных желез [5]. На рост волос и состояние сальных желез влияет самый активный андроген – дигидротестостерон (ДГТ), который образуется в результате метаболизма Т в ДГТ под влиянием фермента 5a-редуктазы на уровне волосяных фолликулов и рецепторов сальных желез (рисунок) [6].
Клинически, гиперандрогения любого генеза проявляется не только гирсутизмом, но и себореей, угревой сыпью, реже – алопецией. Себорея характеризуется нарушением функции сальных желез, количественными и качественными изменениями кожного сала. Так как половые стероидные гормоны через специфические андрогенные рецепторы влияют на митотическую активность клеток эпидермиса, рост волос и секрецию кожного сала, то основное патогенетическое значение в формировании себореи имеет нарушение физиологического равновесия между андрогенами и эстрогенами в сторону увеличения содержания андрогенов. Иногда и при нормальном содержании андрогенов отмечается гиперсекреция сальных желез, вызванная повышенной восприимчивостью тканей-мишеней, т.е. сальных желез, к нормальному количеству андрогенов [7].
Основные патогенетические механизмы формирования акне:
• нарушение процессов кератинизации;
• дисбаланс липидов;
• восстановление патогенности Propionibacterum acnes;
• активация сальных желез на фоне наследственной предрасположенности;
• андрогенная стимуляция рецепторов сальных желез.
Выделяют три степени акне:
1. Легкая – наличие закрытых и открытых комедонов практически без признаков воспаления. При легкой степени возможно наличие менее 10 папуло-пустулезных элементов на коже лица.
2. Средняя – от 10 до 40 папуло-пустулезных элементов на коже лица.
3. Тяжелая – более 40 папуло-пустулезных элементов на коже лица, а также абсцедирующие, флегмонозные (узловато-кистозные) конглобатные угри.
Повышение салоотделения и фолликулярный гиперкератоз приводят к закупорке протоков сальных желез роговыми пробками – комедонами. В результате наличия застойного сального секрета и внедрения инфекции возникают папулезные и пустулезные угри. В развитии акне (acne vulgaris, угревая болезнь) основными ключевыми факторами являются нарушение продукции и состава кожного сала, возрастание патогенности кожной микрофлоры, фолликулярный гиперкератоз и нарушение процессов кератинизации, обусловленные чрезмерным выделением андрогенов. Андрогены, взаимодействуя с сальными железами, стимулируют выделение кожного сала. Стафилококки, коринебактерии и другие вызывают воспаление протока сальной железы. В результате происходит ороговение стенок фолликула и его закупорка роговыми массами (слущенный эпителий в смеси с густым салом). Если устье фолликула закрыто или сужено, образуется закрытый комедон (белый); если открыто – роговые массы продвигаются в устье фолликула подобно пробке, и образуется открытый комедон (черный). Комедоны (лат. comedo – угорь, сальная пробка) представляют собой невоспалительные элементы, возникшие в результате закупорки устьев волосяных фолликулов. Черную окраску пробке придает меланин – продукт окисления тирозина. Растянутые стенки фолликула могут прорваться — тогда его содержимое (кожное сало, жиры, свободные жирные кислоты, кератин) проникает в дерму, где начинается воспалительный процесс. Образуются папулы, пустулы, узлы; при их заживлении могут формироваться рубцы [8, 9].
7.jpgАндрогензависимая алопеция – это прогрессирующее облысение, вызванное действием андрогенов на волосяные фолликулы. У женщин облысение идет медленнее, фронтальная линия роста волос обычно не меняется, происходит диффузное поредение волос в лобнотеменной области, характерно расширение центрального пробора. Роль андрогенов в развитии обычного облысения общепризнана (это первый фактор), второй фактор – генетическая предрасположенность (андрогеночувствительные фолликулы), третий – изменение баланса энзимов, участвующих в метаболизме андрогенов. В условиях повышения продукции андрогенов или изменении их метаболизма фолликулы терминальных волос на голове перерождаются и начинают продуцировать более короткие и тонкие волосы, похожие на пушковые. Процесс сопровождается укорочением фазы анагена и, соответственно, увеличением волос в фазе телогена. Некоторые фолликулы запаздывают со вступлением в новую фазу анагена, их устья выглядят пустыми, часть фолликулов вообще атрофируется. В определенных обстоятельствах волосяные фолликулы кожи головы регрессируют под действием андрогенов, в то время как на других участках тела они интенсивно растут в условиях того же воздействия. Это явление обусловлено тем, что сосуды капиллярного русла волос кожи головы у предрасположенных лиц проявляют повышенную чувствительность к андрогенам, в частности к дигидротестостерону, а также к ферменту 5a-редуктазе. 
В результате возникает спазм сосудов, питание волосяного фолликула нарушается, и, как результат, возникает облысение.
Прежде чем перейти к методам лечения андрогензависимых дерматопатий, остановимся очень кратко на физиологии роста волос в андрогензависимых областях тела. Андрогены удлиняют фазу роста волос, а эстрогены обеспечивают жизнедеятельность волосяного фолликула в фазе роста. Андрогены способствуют превращению тонких и светлых пушковых волос в терминальные волосы – более темные и толстые. Негормонально-зависимый рост волос отмечается на бровях, ресницах и на голове. В период пубертата независимо от пола пушковые волосы переходят в терминальные в подмышечной области, на голенях, предплечьях и лобке. Цикл роста волос достаточно длительный и составляет от 6 до 24 мес, в среднем – 6–7 мес. Переход пушковых волос в терминальные – необратимый. Рост одних волос стимулируется большим количеством андрогенов, для жизнедеятельности других требуются меньшие количества гормона. Антиандрогены блокируют рост новых волос до вступления их в терминальную андрогензависимую стадию роста. Поэтому пациентка должна быть информирована, что раньше чем через 3–6 мес от начала лечения эффект незначительный и характеризуется уменьшением количества терминальных волос. В начале лечения возможно только предотвратить дальнейший рост волос, т.е. их переход из первородных (пушковых) в терминальные. Кроме этого, в зависимости от структуры и цвета волос некоторые женщины отмечают уменьшение скорости роста волос, их диаметра, т.е. истончение и осветление. Волосы различных областей тела неодинаково реагируют на антиандрогенную терапию, что обусловлено разной скоростью их роста. Таким образом лечение гирсутизма является сложной задачей, что обусловлено не только особенностями роста волос на андрогенозависимых областях тела, но и многофакторным генезом гиперандрогении. Женщины с наследственно обусловленным, т.е. идиопатическим, гирсутизмом лучше реагируют на лечение, чем пациентки с гиперпродукцией андрогенов в яичниках и/или надпочечниках, жировой ткани и при инсулинорезистентных состояниях. Легче предотвратить, чем лечить уже длительно существующий гирсутизм. Например, у девочек-подростков терапия гирсутизма более эффективна. Женщины, которые хорошо поддаются лечению, уже через 3 мес отмечают положительные результаты, а другие – только через 6 мес. Положительные результаты в редукции гирсутизма у большинства пациенток отмечаются через 9 мес, максимально – в течение года. Пациентки должны ясно представлять, что эффективная результативность отмечается только на фоне проводимого лечения, поскольку после отмены у большинства женщин возникает рецидив гирсутизма, акне и т.д. При удовлетворительных результатах дальнейшее лечение можно продолжать на меньшей дозе препарата.

Основные задачи лечения андрогензависимых дерматопатий

Акне:
• Клиническое излечение – полный регресс воспалительных элементов, и отсутствие свежих высыпаний.
• Значительное улучшение – регресс более 75% высыпаний в сочетании с улучшением текстуры кожи.
• Улучшение – регресс более 50% высыпаний.
Гирсутизм:
• Клиническое излечение – полный регресс гирсутизма (уменьшение гирсутного числа до 10–12, и отсутствие роста волос.
• Значительное улучшение – уменьшение гирсутного числа более 75%.
• Улучшение – уменьшение гирсутного числа на 50%.
Алопеция:
• Клиническое излечение – полный восстановление роста и объема волос и отсутствие выпадения волос.
• Значительное улучшение – восстановление более 50% объема волос и отсутствие выпадения волос.
• Улучшение – отсутствие выпадения волос.
Механизм действия препаратов:
• уменьшение продукции андрогенов;
• увеличение скорости метаболического клиренса тестостерона;
• блокада андрогенных рецепторов;
• подавление активности или блокада ферментов, вовлеченных в периферический метаболизм тестостерона в дигидротестостерон.
Выбор терапии зависит от причины дерматопатий, приверженности пациентки к тому или иному препарату, его переносимости, а также необходимости лечения сопутствующих симптомов – нарушений менструального цикла, метаболических нарушений. Доза препарата должна быть в начале лечения максимальной, что достигается сочетанным применением КОК с блокаторами периферических рецепторов андрогенов; через 6–12 мес, в зависимости от степени тяжести заболевания, при получении удовлетворительных результатов рекомендуется применение монотерапии ДРСП-КОК (Ярина® Плюс, Джес® Плюс). Комбинированные оральные контрацептивы – наиболее распространенная терапия гиперандрогенных состояний (включая такие симптомы, как акне, гирсутизм), у женщин, которым необходима контрацепция. Механизм действия основан на антигонадотропном эффекте, в результате которого снижается ЛГ-зависимый синтез андрогенов в яичниках. Эстрогенный компонент КОК способствует повышению концентрации ГСПС за счет уменьшения их клиренса; таким образом, в крови снижается содержание свободного биологически активного Т. Важно, какой прогестаген входит в состав КОК; к четвертому поколению прогестагенов относится дроспиренон (Ярина® Плюс, Джес® Плюс) – не блокирует эстрогенстимулированное повышение концентрации ГСПС. Кроме этого, дроспиренон, являющийся производным спиронолактона, является  блокатором андрогенных рецепторов (АР) и не обладает метаболической активностью в отличие от прогестагена с антиандрогенным эффектом предыдущего поколения – ципротерона ацетата. Более этого предпочтительнее назначать препарат Ярина® Плюс или Джес® Плюс, в состав которых входят фолаты, необходимые для профилактики пороков развития нервной трубки плода и других пороков развития. Это особенно актуально для пациенток, планирующих беременность в будущем, так как большинство из них не обращаются к гинекологу после отмены КОК, а достижение адекватного фолатного статуса происходит в течение 3–4 мес.
В последние годы большинство исследователей пришли к заключению о целесообразности пролонгированного (ежедневного) приема КОК у пациенток с СПКЯ, поскольку в 7-дневный перерыв усиливается секреция ЛГ и, соответственно, овариальных андрогенов, что снижает эффективность антиандрогенного действия при лечении гирсутизма. Режим 24/4 в ОК Джес® Плюс приближен к пролонгированному режиму. При этом отмечено, что пролонгированный режим приема препарата Джес® с использованием инновационного цифрового дозатора таблеток Клик (Clyk) в режиме (минимальная продолжительность приема активных таблеток в обязательной фазе 24 дня, максимальная – 120 дней) не влияет на фармакокинетические и фармакодинамические свойства ЭЭ и дроспиренона. Значения равновесных концентраций препарата при традиционном и пролонгированном режимах сопоставимы [10]. Если оскуднение менструаций на фоне Джес® не всегда устраивает пациенток, тогда им возможно назначать препарат Ярина® Плюс.
У пациенток с СПКЯ уровень гомоцистеина выше, чем у пациенток без этого заболевания, особенно у женщин с избыточной массой тела. Гипергомоцистеинемия ассоциирована с гиперинсулинемией, а также является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, частота которых значительно выше у пациенток с СПКЯ и ожирением. Наиболее тяжелые случаи обусловлены гомозиготными дефектами в генах, отвечающих за метаболизм гомоцистеина. Фолаты играют ключевую роль в обмене гомоцистеина. Действие фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина имеет прямой дозозависимый эффект. Снижение уровня гомоцистеинемии на 25% на фоне фолатов приводит к снижению риска ИБС на 11%, инсульта – на 19%.
Метаболическая терапия, включающая редукцию массы тела, снижение гиперинсулинемии препаратами, повышающими чувствительность периферических тканей к инсулину (Метформин), в комплексной терапии андрогензависимых дерматопатий является обязательной у инсулинорезистентных пациенток с СПКЯ и ожирением.
Таким образом, наиболее обоснованным и эффективным методом лечения андрогензависимых дерматопатий пациенток с СПКЯ, которым необходима контрацепция является длительное применение ДРСП-КОК, в частности Ярина® Плюс, Джес® Плюс до планирования беременности. При выборе методов лечения следует воздействовать на все источники продукции андрогенов. Оптимальное сочетание фармакотерапии и косметических процедур является непременным условием комплексной терапии.

Сведения об авторах
Тихомиров Александр Леонидович – д.м.н., профессор; профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва
Геворкян Мариана Арамовна – д.м.н., профессор; профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва
Манухина Екатерина Игоревна – д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова, Москва
Прохорова М.В. – старший лаборант кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва
Список исп. литературыСкрыть список
1. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до менопаузы. 3-е изд., доп. М.: МЕД пресс-информ, 2007. / Ajlamazjan Je.K. Ginekologija ot pubertata do menopauzy. 3-e izd., dop. M.: MED press-inform, 2007. [in Russian]
2. Гунина Н.В., Масюкова С.А., Пищулин А.А. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. 2005; 5: 55–62. / Gunina N.V., Masjukova S.A., Pishhulin A.A. Jeksperimental'naja i klinicheskaja dermatokosmetologija. 2005; 5: 55–62. [in Russian]
3. Дедов И.И. и др. Синдром гиперандрогении у женщин: метод. пособие для врачей. М.: 2006; 3–40. / Dedov I.I. i dr. Sindrom giperandrogenii u zhenshhin: metod. posobie dlja vrachej. M.: 2006; 3–40. [in Russian]
4. Доброхотова Ю.Э. Синдром гиперандрогении в практике акушера-гинеколога, дерматолога, эндокринолога. М.: 2009; 19: 58. / Dobrohotova Ju.Je. Sindrom giperandrogenii v praktike akushera-ginekologa, dermatologa, jendokrinologa. M.: 2009; 19: 58. [in Russian]
5. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Кушлинский Н.Е. Синдром поликистозных яичников. М.: 2004; 119–125. / Manuhin I.B., Gevorkjan M.A., Kushlinskij N.E. Sindrom polikistoznyh jaichnikov. M.: 2004; 119–125. [in Russian]
6. Манухин И.Б., Тмилович Л.Г.Геворкян М.А., Манухина Е.И. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. М. ГЭОТАР-Медиа. 2017. / Manuhin I.B., Tmilovich L.G.Gevorkjan M.A., Manuhina E.I. Ginekologicheskaja jendokrinologija. Klinicheskie lekcii. M. GJeOTAR-Media. 2017. [in Russian]
7. Кузнецова Е.М. Повышение эффективности лечения пациенток с андрогензависимыми дерматопатиями: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.: 2012. / Kuznecova E.M. Povyshenie jeffektivnosti lechenija pacientok s androgenzavi-simymi dermatopatijami: avtoref. dis. ... kand. med. nauk. M.: 2012. [in Russian]
8. Прилепская B.H. Гинекология. M.: 2005; 2–3. / Prilepskaja B.H. Ginekologija. M.: 2005; 2–3. [in Russian]
9. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни. М.: Триада-фарм, 2005. / Skripkin Ju.K. Kozhnye i venericheskie bolezni. M.: Triada-farm, 2005. [in Russian]
10. Соколовский Е.В. Дерматовенерология. М.: Академия, 2007; 314–315. / Sokolovskij E.V. Dermatovenerologija. M.: Akademija, 2007; 314–315.
11. Wiegratz I. et al. Efficacy, bleeding and tolerability of ethinylestradiol (EE) 20 μg/drospirenone 3 mg in a flexible extended regimen supported by a tablet dispenser. Poster presented at ESG. Brussels 2013.
Количество просмотров: 37
Предыдущая статьяВозможно ли прогнозирование наступления менопаузы на современном этапе: какие существуют перспективы ответа на этот вопрос?
Следующая статьяЛечение острых лучевых циститов у женщин

Поделиться ссылкой на выделенное