Влияние интенсивной липидоснижающей терапии на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска

Трудный пациент №06-07 2016 - Влияние интенсивной липидоснижающей терапии на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска

Номера страниц в выпуске:47-50
Для цитированияСкрыть список
М.А.Воробьева, С.В.Виллевальде, Ж.Д.Кобалава. Влияние интенсивной липидоснижающей терапии на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. Трудный пациент. 2016; 6-7: 47-50
Влияние интенсивной липидоснижающей терапии на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска

М.А.Воробьева, С.В.Виллевальде, Ж.Д.Кобалава
Российский университет дружбы народов, Москва

Цель. Изучение влияния интенсивной липидоснижающей терапии (аторвастатин 80 мг/сут) на когнитивные функции у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска. Материал и методы. Обследовали 93 пациента (58 мужчин, средний возраст 63,2±9,5 лет) с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) >1,8 ммоль/л или холестерина нелипопротеидов высокой плотности (ХС-неЛВП) >2,6 ммоль/л. До и через 6 мес от начала терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут проводилась оценка когнитивных функций с применением Монреальской шкалы (MoCA). Статистический анализ проводился с использованием пакета программ Statistica 8.0. Различия считали значимыми при p<0,05. Результаты. У 59 (63%) пациентов отмечался когнитивный дефицит (<26 баллов по MoCA). Изменение когнитивных функций на фоне высокодозовой терапии аторвастатином было статистически незначимо. Вывод. У 63% пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска отмечается когнитивный дефицит. Не выявлено влияния высокодозовой терапии статинами на когнитивные функции.
Ключевые слова: статины, интенсивная терапия статинами, когнитивные функции.

Effects of Intensive Lipid-Lowering Therapy on Cognitive Functions
in High Cardiovascular Risk Patients

M.A.Vorobyeva, S.V.Villevalde, Zh.D.Kobalava
Peoples’ Friendship University of Russia, Moscow

Purpose: to investigate the effects of intensive lipid-lowering therapy on cognitive functions in patients with high cardiovascular risk. Methods. In 93 patients (58 male, 63.2±9.5 (M±SD) with history of clinically evident cardiovascular disease and fasting low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) >1.8 mmol/l or non-high-density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C) >2.6 mmol/l, the cognitive impairment and effects of intensive statin therapy (atorvastatin 80 mg/day) was assessed. Cognitive functions were evaluated by using the Montreal Cognitive Assessment (MoCA) scale before and 6 months after the start of aggressive statin therapy. Statistical analysis was performed with SPSS Version 8.0 statistic software package. A value of p<0.05 was considered statistically significant. Results.
59 (63%) patients had cognitive disfunction (less than 26 scores by MoCA scale). Changes of cognitive function were insignificant. Conclusion. 63% of patients with high cardiovascular risk have cognitive impairment. No association between statin use and cognition was found. Intensive lipid-lowering therapy determines significant improvement of quality of life according to SF-36.
Key words: statins, intensive statin therapy, cognitive functions.


Введение
Результаты клинических исследований последних лет подчеркивают необходимость интенсивного снижения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛНП) и холестерина нелипопротеидов высокой плотности (ХС-неЛВП) у пациентов с очень высоким сердечно-сосудистым риском с применением высоких доз статинов – ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзим А редуктазы (ГМГ-КоА редуктазы) [1]. Агрессивная липидоснижающая терапия показала свое преимущество в профилактике сердечно-сосудистых событий над применением статинов в низких и средних дозах [2], что нашло отражение во многих практических руководствах. В современных клинических рекомендациях по лечению дислипидемии Российского кардиологического общества (РКО), Европейского общества кардиологов (ЕОК), Американской ассоциации сердца (ААС) видна отчетливая тенденция к расширению показаний к медикаментозной липидоснижающей терапии и ее интенсификации [3–5].
Данная формирующаяся парадигма ведет к закономерному учащению назначения статинов в высоких дозах. Соответственно возрастает интерес к изучению эффектов интенсивной липидомодифицирующей терапии как положительных, так и отрицательных.
Актуально изучение влияния липидоснижающей терапии на когнитивные функции. С одной стороны, были зарегистрированы случаи ухудшения мыслительных процессов на фоне применения данного класса препаратов [6, 7], а Управление контроля качества продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) отметило когнитивную дисфункцию в качестве возможного побочного эффекта статинов [8]. В то же время существует гипотеза о потенциальном положительном влиянии статинов на высшие корковые функции. Учитывая механизм действия и накопленные данные о плейотропных эффектах липидоснижающей терапии, на статины возлагались большие надежды в лечении и профилактике деменции. Результаты ряда исследований говорят о нейропсихологической безопасности статинов, а отдельные подтверждают замедление прогрессирования когнитивной дисфункции у дементных больных и снижение риска развития деменции у пациентов без анамнеза нарушений высшей нервной деятельности на фоне липидоснижающей терапии [9, 10].
Эффекты высокодозовой липидоснижающей терапии как на качество жизни, так и на когнитивные функции, в том числе в российской популяциии, мало изучены.
Целью исследования было изучение влияния интенсивной липидоснижающей терапии (аторвастатин 80 мг/сут) на когнитивные функции и качество жизни у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска.

Материал и методы
В исследование были включены 93 пациента (58 мужчин) в возрасте от 40 до 85 лет, с анамнезом инфаркта миокарда или ишемического инсульта и уровнем ХС-ЛНП >1,8 ммоль/л или ХС-неЛВП >2,6 ммоль/л при уровне триглицеридов (ТГ) <4,5 ммоль/л натощак. Критериями исключения были непереносимость статинов, беременность и кормление грудью, заболевания печени в активной фазе.
Основные исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице.
У 45,2% пациентов в анамнезе было чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), у 15,1% – аортокоронарное шунтирование (АКШ). У 9,7% ранее диагностирован облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей, у 16,1% – фибрилляция предсердий. Средний уровень глюкозы сыворотки крови составил 6,6±2,9 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI – 70±17 мл/мин/ 1,73м2, медиана вчСРБ – 5,25 мг/дл (мин – 1,1; макс – 168,0). Уровень мочевой кислоты в среднем составил 315±87 мкмоль/л. Средний уровень систолического артериального давления (САД) – 129±12 мм рт. ст., диастолического артериального давления (ДАД) – 73±12 мм рт. ст., частоты сердечных сокращений (ЧСС) – 70±12 уд/мин.
Пациенты получали стандартную терапию сердечно-сосудистых заболеваний. 80,6% пациентов принимали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА), 73,1% – b-блокаторы (ББ), 12,9% – блокаторы кальциевых каналов (БКК), 9,6% – нитраты, 95,7% – аспирин, 40,8% – клопидогрел, 5,4% – тикагрелор, 10,7% – пероральные антикоагулянты. Все пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали медикаментозную гипогликемическую терапию: 36,8% из них (7,5% от общей популяции) получали монотерапию гликлазидом), 26,3% (5,4%) – метформином; 21,1% (4,3%) – инсулином. Комбинированную терапию гликлазидом и метформином получали 15,8% пациентов с сахарным диабетом.
На протяжении терапии аторвастатином в дозе
80 мг/сут дважды, перед началом и через 4 нед, определялись лабораторные показатели липидного спектра (ОХС, ХС-ЛНП, ХС-ЛВП, ТГ, ХС-неЛВП), углеводного обмена (глюкоза сыворотки натощак, гликированный гемоглобин), функции печени (АСТ и АЛТ) и мышечного повреждения (КФК). Исходно и в динамике через 6 мес от начала высокодозовой терапии статинами с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA) определялись показатели интеллектуально-мнестического статуса.
Статистический анализ проводился с использованием пакета программ Statistica 8.0. Применяли методы вариационной статистики с учетом типа распределения данных. Различия считали значимыми при p<0,05.

Результаты исследования
Через 4 нед терапии аторвастатином 80 мг/сут отмечалось достоверное снижение уровня холестерина и его фракций (рисунок). Изменения уровня ХС-ЛВП были незначимы.
За время наблюдения не было выявлено побочных эффектов со стороны печени и мышечной ткани.
Средний балл по MoCA составил 24,3±2,6.
У 59 (63%) пациентов отмечался когнитивный дефицит (<26 баллов по MoCA). Пациенты, перенесшие ишемический инсульт, имели более выраженные нарушения высших корковых функций по сравнению с лицами без анамнеза нарушения мозгового кровообращения (22,4±3,1 и 24,7±2,7 баллов по MoCA соответственно, p<0,05). Также выявлено различие в интеллектуально-мнестическом статусе пациентов старше и младше 65 лет: у людей пожилого возраста отмечались более низкие показатели высших мозговых функций (21,1±3,3 и 25,6±1,8 баллов по MoCA, p<0,05). Выявлена отрицательная корреляционная связь набранных баллов по МоСА с уровнем вчСРБ (коэффициент корреляции Спирмена (r) -0,79; p<0,05). Не наблюдалось зависимости выраженности когнитивного дефицита от наличия артериальной гипертонии и сахарного диабета 2 типа, от пола, курения, ожирения и других факторов риска. Также не выявлено ассоциации показателей ментального статуса с уровнем холестерина и его фракций.
Через 6 мес интенсивной липидоснижающей терапии средний балл по МоСА в общей популяции составил 23,9±3,1. Изменение когнитивных функций на фоне высокодозовой терапии аторвастатином было статистически незначимым. В старшей возрастной группе (>65 лет) отмечалось снижение интеллектуально-мнестического статуса до 20,2±3,7 баллов по МоСА, однако данная динамика также оказалась статистически незначимой (р=0,1).

Обсуждение
Лечение дислипидемии бесспорно занимает одно из ведущих мест в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. В настоящее время наблюдается отчетливая тенденция к интенсификации режимов липидоснижающей терапии. Остается открытым вопрос о зависимости интеллектуально-мнестического статуса от применения высоких доз статинов.
Объектом представленного анализа стала динамика когнитивных функций у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска, получающих терапию аторвастатином в дозе 80 мг/сут.
Ограничения исследования – небольшой размер выборки и периода наблюдения, что следует учитывать при оценке результатов.
Выдвигались различные теории о влиянии липидоснижающей терапии на ментальный статус. С учетом известного уменьшения объема атеросклеротических бляшек в сосудах на фоне терапии статинами, приводящего к улучшению кровоснабжения раличных органов, в том числе головного мозга, а также превентивного действия данного класса препаратов в отношении ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак, ожидалось статин-индуцированное улучшение когнитивных функций и протективный эффект в отношении деменции. Также предполагался положительный эффект статинов в замедлении прогрессирования болезни Альцгеймера в связи с возможным снижением синтеза β-амилоида и образования нейрофибриллярных клубков. С другой стороны, обсуждались возможное нарушение синтеза миелина при значительном снижении уровня холестерина, повреждение митохондрий на фоне терапии статинами и влияние на обмен мевалоната, приводящее к когнитивной дисфункции.
Полученные ранее клинические данные об эффектах статинов на высшую нервную деятельность противоречивы. Несмотря на сообщения о случаях статин-индуцированного ухудшения интеллектуально-мнестического статуса [11–13], в ряде рандомизированных клинических исследований не подтвердилась связь липидоснижающей терапии с развитием когнитивной дисфункции [14]. В отдельных исследованиях подтверждалась роль статинов в профилактике развития деменции. В США при проведении вторичного анализа исследования GEM (Ginkgo Evaluation of Memory Study) была проведена оценка 6-месячной динамики когнитивного статуса на фоне липидоснижающей терапии с применением шкал Modified Mini-Mental State Exam (3MSE), Clinical
Dementia Rating Scale и AD Assessment Scale (ADAS-cog). Обследовали 3069 пациентов в возрасте 75 лет и старше, без исходного когнитивного дефицита или с умеренной когнитивной дисфункцией.
У лиц с нормальным исходным ментальным статусом терапия статинами ассоциировалась со снижением риска всех видов деменции (отношение рисков (ОР) 0,79, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,65 до 0,96, p=0,021) и болезни Альцгеймера (ОР 0,57, 95% ДИ от 0,39 до 0,85, p=0,005). При этом отмечалось более выраженное снижение риска деменции у пациентов, принимающих липофильные статины. У пациентов с исходной умеренной когнитивной дисфункцией, напротив, не было выявлено статистически значимого нейропротективного эффекта [10]. Также среди участников исследования BLSA (Baltimore Longitudinal Study of Aging) выявлена ассоциация уровня холестерина с риском развития деменции и подтвердилась гипотеза о значимости статинов в профилактике последней [15].
В то же время существует немалое количество данных об отсутствии какого-либо влияния липидоснижающей терапии на когнитивные функции.
В проспективном клиническом исследовании правастатина были обследованы 5804 пациентов старших возрастных групп с высоким сердечно-сосудистым риском и не выявлено вклада липидмодулирующего препарата на показатели ментального статуса [16]. Похожие результаты получены и при исследовании влияния на интеллектуально-мнестические функции аторвастатина у пациентов, участвовавших в исследовании LORD (Lipid Lowering and Onset of Renal Disease trial) [17].
В проведенном нами исследовании не выявлено статистически значимого влияния терапии статинами в течение 6 мес на когнитивные функции, что не противоречит данным ряда последних исследований [18], однако целесообразно проведение более длительного мониторинга ментального статуса на фоне интенсивной липидоснижающей терапии.

Выводы
У 63% пациентов очень высокого сердечно-сосудистого риска отмечается когнитивный дефицит. Не выявлено влияния высокодозовой терапии статинами в течение 6 мес на когнитивные функции.

Сведения об авторах:
Воробьева Мария Александровна – аспирант пропедевтики внутренних болезней РУДН, врач-терапевт 8 терапевтического отделения ГКБ № 64, Москва
Виллевальде Светлана Вадимовна – д.м.н., доцент, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней РУДН, Москва
Кобалава Жанна Давидовна – д.м.н., профессор, зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней медицинского факультета РУДН; зав. кафедрой внутренних болезней, кардиологии и клинической фармакологии факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института РУДН, Москва

Список исп. литературыСкрыть список
1. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Baigent C., Blackwell L., Emberson J. et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376: 1670–81.
2. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 294 2005: 2437-2445. Erratum in: JAMA. 2005; 294: 3092.
3. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014; 129: S1–S45.
4. Catapano A.L., De Backer G., Wiklund O. et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. doi:10.1093/eurheartj/ehw272
5. Аронов Д.М., Арабидзе Г.Г., Ахмеджанов Н.М. и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (V пересмотр). М.: 2012, http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf / Aronov D.M., Arabidze G.G., Ahmedzhanov N.M. i dr. Diagnostika i korrekcija narushenij lipidnogo obmena s cel'ju profilaktiki i lechenija ateroskleroza. Rossijskie rekomendacii (V peresmotr). M.: 2012, http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf [in Russian]
6. King D.S., Wilburn A.J., Wofford M.R. et al. Cognitive impairment associated with atorvastatin and simvastatin. Pharmacotherapy. 2003; 23 (12):1663–7.
7. Parker B.A., Polk D.M., Rabdiya V. et al. Changes in memory function and neuronal activation associated with atorvastatin therapy. Pharmacotherapy. 2010; 30 (6): 236e–40e.
8. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs; 2012 (cited 9 July 2013). http://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm293330.htm
9. Brass L.M., Alberts M.J., Sparks L. An assessment of statin safety by neurologists. Am J Cardiol. 2006; 97 (8A): 86С.9.
10. Bettermann K., Arnold A.M., Williamson J. et al. Statins, risk of dementia, and cognitive function: secondary analysis of the ginkgo evaluation of memory study. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011; 21 (6): 436–44.
11. King D.S., Wilburn A.J., Wofford M.R. et al. Cognitive impairment associated with atorvastatin and simvastatin. Pharmacotherapy. 2003; 23 (12): 1663–7.
12. Parker B.A., Polk D.M., Rabdiya V. et al. Changes in memory function and neuronal activation associated with atorvastatin therapy. Pharmacotherapy. 2010; 30 (6): 236e–40e.
13. Orsi A., Sherman O., Woldeselassie Z. Simvastatin-associated memory loss. Pharmacotherapy. 2001; 21 (6): 767–9.
14. Ott B.R., Daiello L.A., Dahabreh I.J. et al. Do Statins Impair Cognition? A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Gen Intern Med. 2015 Mar; 30 (3):348 Aronov D.M., Arabidze G.G., Ahmedzhanov N.M. i dr. Diagnostika i korrekcija narushenij lipidnogo obmena s cel'ju profilaktiki i lechenija ateroskleroza. Rossijskie rekomendacii (V peresmotr). M.: 2012, http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012.pdf 58. doi: 10.1007/s11606-014-3115-3
15. Beydoun M.A., Beason-Held L.L., Kitner-Triolo M.H. et al. Statins and serum cholesterol’s associations with incident dementia and mild cognitive impairment. J Epidemiol Community Health. 2011; 65 (11): 949–57.
16. Trompet S., van Vliet P., de Craen A.J. et al. Pravastatin and cognitive function in the elderly. Results of the PROSPER study. J Neurol. 2010; 257 (1): 85–90.
17. Summers M.J., Oliver K.R., Coombes J.S. et al. Effect of atorvastatin on cognitive function in patients from the Lipid Lowering and Onset of Renal Disease (LORD) trial. Pharmacotherapy. 2007; 27 (2): 183–90.
18. Swiger K.J., Manalac R.J., Blumenthal R.S. et al. Statins and Cognition: A Systematic Review and Meta-analysis of Short- and Long-term Cognitive Effects. Mayo Clin Proc. 2013; 88 (11): 1213 Aronov D.M., Arabidze G.G., Ahmedzhanov N.M. i dr. Diagnostika i korrekcija narushenij lipidnogo obmena s cel'ju profilaktiki i lechenija ateroskleroza. Rossijskie rekomendacii (V peresmotr). M.: 2012, http://www.scardio.ru/content/Guidelines/rek_lipid_2012. pdf 1221
В избранное 0
Количество просмотров: 318
Предыдущая статьяИнновационные технологии стационарной реабилитации гериатрических больных с инфарктом миокарда