Эффективность препарата Димиа (дроспиренон+этинилэстрадиол) при гиперандрогении в пубертатном №03 2017

Акушерство и гинекология Женская консультация (газета для акушеров-гинекологов) - Эффективность препарата Димиа (дроспиренон+этинилэстрадиол) при гиперандрогении в пубертатном

Номера страниц в выпуске:12-14
Для цитированияСкрыть список
Е.В.Сибирская, ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова» И.Е.Колтунов, ГБУЗ МДГКБ О.К.Молчанова, ФГАОУ ВО РУДН. Эффективность препарата Димиа (дроспиренон+этинилэстрадиол) при гиперандрогении в пубертатном. Женская консультация. 2017; 03: 12-14
Репродуктивным потенциалом страны, определяющим рождаемость в ближайшие годы, является молодежь. Количественная характеристика популяции девушек будет определять рост рождаемости, а состояние здоровья девушек будет непосредственно отражаться на здоровье детей. В настоящее время в России около 11,6 млн девочек-подростков. Достигнув репродуктивного возраста, они будут нести основную нагрузку в воспроизводстве населения. Доля бесплодных браков в России – около 17,5%, причем в 40–60% случаев бесплодие обусловлено нарушением репродуктивной функции женщины. Раннее выявление нарушений репродуктивной функции у девочек-подростков является актуальной проблемой. Реализация репродуктивной функции женщины в современных условиях показывает, что подготовка к материнству должна начинаться задолго до наступления зрелого возраста. Вопросы полового созревания как наиболее важного этапа формирования функциональной активности женской половой системы являются областью пристального интереса [1–4].

Синдром гиперандрогении
6-1.jpgИзвестно, что одной из значимых причин патологии репродуктивной системы является синдром гиперандрогении (СГА). У подавляющего большинства данная патология манифестирует в период пубертата, однако у некоторых пациентов это состояние может отмечаться и в допубертатный период [3].
Гиперандрогения – собирательное понятие, включающее в себя разнородные по патогенезу состояния, но в конечном итоге проявляющиеся сходной клинической картиной, характеризующейся избыточными эффектами андрогенов в женском организме [1]. Частота распространенности гиперандрогенных состояний среди девочек-подростков составляет 4–7,5%. Наиболее частой причиной гиперандрогении является синдром поликистозных яичников (СПКЯ), реже – неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, гипоталамический синдром пубертатного периода или метаболический синдром 
(в более старшем возрасте). Более редкой причиной неопухолевой гиперандрогении являются гипотиреоз и гиперпролактинемия [1, 5, 6]. Актуальность этой проблемы определяется прежде всего высокой распространенностью в популяции и доказанной ассоциацией с метаболическими расстройствами, сахарным диабетом 2-го типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями и нарушением репродуктивной функции [1].

Причины и факторы риска
6-2.jpgВ периоде полового созревания при переходе к зрелому типу функционирования репродуктивной системы, даже при установившемся менструальном цикле и гормональном статусе, приближающемся к таковому у фертильного периода, репродуктивная система оказывается достаточно лабильной и высокочувствительной к воздействию любых неблагоприятных экзогенных и эндогенных факторов. Характерная для периода полового созревания неустойчивость цирхорального (суточного) ритма гонадотропинов, усиление активности коры надпочечников и метаболизма инсулина, физиологическое повышение уровня андрогенов (дегидроэпиандростерона сульфата – ДГЭА-С) и инсулина в крови являются дополнительными факторами, способствующими формированию СПКЯ. В период раннего пубертата отмечается физиологический скачок роста, обусловленный активацией функции коры надпочечников, а также повышение секреции андрогенов. Действие любого неспецифического фактора может перевести физиологическую андрогению в патологическую гиперандрогению и в итоге привести к формированию поликистоза яичников [3, 5–7].

Клиническая картина заболевания
6-3.jpgНаиболее частыми симптомами гиперандрогении, возникающими после менархе, являются нарушения менструального цикла (чаще по типу гипоменструального синдрома), дермопатии (акне, алопеция, жирная себорея) и избыточный рост волос в андрогензависимых зонах (гирсутизм) [3].
Первичная аменорея нехарактерна для СГА. У части больных отмечается период регулярных менструаций, а иногда и сохраненный менструальный ритм с преобладанием в клинической картине гирсутизма. Существует так называемый «период становления месячных», где нарушения менструального цикла при отсутствии кожных проявлений СГА могут быть не расценены как патологический признак. Более того, так как формирование овуляторного цикла у девочек происходит лишь спустя определенное время после менархе, термин «хроническая ановуляция» у девушек почти не употребляется. Очевидно, что своеобразие клинических проявлений СГА у детей, заключающееся в отсутствии их в допубертате и минимальной выраженности в начальном пубертатном периоде, обусловлено именно возрастными особенностями репродуктивной системы [1, 4, 8, 9].
Распространенность акне среди подростков достаточно велика (среди европейцев – до 80%) и зачастую считается транзиторным явлением [5]. Пик заболеваемости, как правило, приходится на возраст 15–16 лет. Наиболее часто его выявляют в возрасте от 12 до 24 лет, после 25 лет 
с этой проблемой сталкивается 8–10% людей, а после 35 лет – 3%. Изучение распределения по степени тяжести течения дерматоза среди различных популяций указывает на этнические особенности заболевания (оно реже развивается и протекает в более легкой форме у японцев и китайцев, а у кавказских народов отмечается высокая частота встречаемости и более тяжелое течение заболевания). Большинство пациенток с акне, особенно подростков, не удовлетворены своим внешним видом, что может стать причиной эмоциональных, психологических, сексуальных расстройств, приводящих к социальной дезадаптации и снижению качества жизни. 
Согласно современным представлениям, возникновение этого заболевания происходит на фоне нескольких взаимосвязанных патогенетических механизмов [10–14].
• Андрогенная гиперстимуляция функции сальных желез и/или повышенная чувствительность сальных желез к андрогенам, которая приводит к повышенной продукции и изменению состава кожного сала. Гиперандрогения оказывает стимулирующее действие на сальные железы, увеличивая объем кожного сала, в котором снижается концентрация незаменимой 
α-линоленовой кислоты – основного регулятора дифференцировки кератиноцитов протока сально-волосяного фолликула (СВФ). 
В конечном итоге это приводит к фолликулярному гиперкератозу и закрытию СВФ с образованием открытых и закрытых комедонов, в зависимости от уровня обтурации СВФ [10, 12–14].
• Фолликулярный гиперкератоз приводит к закупорке выводного протока сальной железы, при этом нарушается нормальная эвакуация кожного сала и создаются условия для роста Propionibacterium acnes, реже Р. granulosum, Staphylococcus epidermidis и др. Указанные выше патогенные микроорганизмы продуцируют фермент липазу, который расщепляет диацил- и триацилглицериды до глицерина и свободных жирных кислот. Эти вещества вместе с антигенами микроорганизмов привлекают из периферической крови нейтрофилы и фагоциты, продуцирующие интерлейкины (ИЛ) – ИЛ-1α, ИЛ-1β и ИЛ-8, фактор некроза опухоли α. Провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу, способствующую образованию из арахидоновой кислоты главного медиатора воспаления – лейкотриен В4. Он в свою очередь стимулирует высвобождение гидролитических ферментов и монооксида азота из нейтрофилов, 
Т-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов, что приводит к разрушению стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму и развитию воспалительной реакции в виде папулопустулезных и узловато-кистозных элементов [10, 12–14].

Гирсутизм
Гирсутизм появляется после менархе в связи с пубертатным усилением функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. 
В литературе даже применяется описательный термин «перименархиальный дебют». Патологическое оволосение на лице, нижних и верхних конечностях обычно появляется после нарушений менструального цикла и постепенно прогрессирует. Даже при гипоталамическом синдроме периода полового созревания, характеризующемся бурными темпами полового созревания, первые признаки гирсутизма наблюдаются у девочек не ранее 
14 лет. Однако для женщин фертильного возраста имеются четкие критерии, позволяющие дифференцировать патологический и физиологический гирсутизм. Девять гирсутных зон известны как гормональное число шкалы Ферримана–Голлвея. Если речь идет о детском возрасте, то наличие особых, дополнительных признаков гиперандрогении (таких как ускорение темпов физического развития, опережение костного возраста по отношению к паспортному и преждевременное закрытие зон роста) следует, несомненно, учитывать в пользу понятия «гиперандрогения». Андрогены участвуют в трансформации тонких, непигментированных пушковых волос в грубые, пигментированные терминальные волосы. 
Проведенный анализ имеющихся в литературе сообщений позволяет утверждать, что на начальных стадиях формирования этого синдрома гирсутизм минимален или совсем отсутствует, в то время как кожные проявления гиперандрогении (акне, жирная себорея) регистрируются у большинства больных [1, 4, 5, 15–17].
Часто сопутствующие СГА нарушения углеводного и жирового обмена могут иметь начальные проявления уже в подростковом периоде. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в этом возрасте могут быть единственными проявлениями и предвестниками гиперандрогении и метаболического синдрома, проявляющегося в последующем снижением фертильности, нарушением толерантности к глюкозе, сахарным диабетом 2-го типа, ожирением, дислипидемией, атеросклерозом, артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и др. Раннее начало патогенетического лечения часто оказывается решающим фактором успешной реализации репродуктивной функции. Своевременное и патогенетически обоснованное лечение вместе с правильным планированием женщиной детородной функции (в раннем и среднем репродуктивном периодах) позволяет решить проблему минимальными затратами и зачастую позволяет обойтись без применения вспомогательных репродуктивных технологий. Именно поэтому СГА должен привлекать внимание прежде всего подростковых гинекологов [1, 5, 8, 16].
Собственные данные
Цель исследования
Изучить эффективность препарата Димиа (дроспиренон + этинилэстрадиол) при гиперандрогении в пубертатном периоде и оценить улучшения прогностических результатов лечения гиперандрогенных состояний у девочек-подростков.

Материал и методы исследования
Настоящее исследование было проведено на базе ГБУЗ МДГКБ. Обследованы 60 девочек-подростков в возрасте 13–17 лет (n=14,7±1,1) с разными вариантами гиперандрогении и менструальным возрастом не менее 2 лет. Все больные были разделены на 2 группы. Первую исследуемую группу составили 30 пациенток, которые получали дроспиренон + этинилэстрадиол (Димиа), во 2-ю контрольную группу вошли 30 (50%) пациенток, не получавшие данную терапию. Исследуемой группе препарат назначался по стандартной схеме приема в течение 3 мес.
В ходе исследования изучались анамнез, характер нарушений менструального цикла. Менструальную кровопотерю оценивали при помощи графической шкалы оценки менструального кровотечения (Wyatt. Determination of total menstrual blood loss. Fertil Steril, 2001) [18, 19].
Пациентки должны были фиксировать количество тампонов или прокладок, которые они использовали, а также интенсивность пропитывания их кровью. Пациенткам было необходимо заполнять оценочную шкалу на протяжении всего курса лечения до 3 мес включительно. Меноррагия соответствовала кровопотере более 80 мл. Олигоменорея – менее 40 баллов.
Выявление дермопатии (акне 3–4-й степени) проводили согласно классификации Американской академии дерматологии (American Academy of Dermatology, AAD) 2007 г. Оволосение более 12 баллов по шкале Ферримана–Голлвея расценивалось как гирсутизм, более 8 – как пограничное состояние.
В начале исследования каждой девушке в обеих группах были проведены ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и биохимический анализ крови на гормоны: лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол, тестостерон, ДГЭА-С во 2-й фазе цикла.
Оценка эффективности лечения осуществлялась через 3 мес приема препарата в исследуемой группе в сравнении с контрольной группой. На фоне проводимой терапии в исследуемой группе через 3 мес оценивали динамику уровня дигидротестостерона в крови, средний показатель чувствительности к тестостерону, изменение степени тяжести угревой сыпи, уменьшения объема менструации, оволосение по шкале Ферримана–Голлвея и проводили повторное УЗИ органов малого таза в обеих группах исследования.

Результаты и их обсуждение
Участницы обеих групп были сходны по возрасту, времени появления менархе, весоростовым показателям. Средний возраст больных 1-й группы составил 14,4±1,2 года, 2-й группы – 14,9±0,9 года. 
В 1-й группе у 5 (16,6%) больных был дефицит массы тела, а у 
7 (23,3%) – избыток массы тела, во 2-й группе у 4 (13,3%) и 6 (20%) девушек соответственно. 
Нарушение менструального цикла в виде меноррагии (92±4,6 мл) отмечались у 10 (33,3%) больных 1-й группы и у 9 (30%) – 2-й группы.
Возраст появления вульгарной сыпи составил 15,1±1,0 года у больных 1-й группы и 14,8±0,7 – у больных 2-й группы. На основании данных клинико-лабораторного обследования у 5 (16,6%) пациенток 1-й группы и у 4 (13,3%) 2-й группы были диагностированы признаки возможного развития СПКЯ, идиопатическая форма угревой сыпи – у 14 (46,6%) и 15 (50%) пациенток соответственно. В 1-й группе у 5 (16,6%) больных была 1-я степень тяжести акне, у 10 (33,3%) – 2-я степень и у 2 (6,6%) – 3-я степень тяжести акне. Во 2-й группе распределение больных по степени тяжести угревой сыпи было следующим: 1-я степень – 
у 8 (26,6%) девушек, 2-я степень – 
у 3 (10%) и 3-я степень – у 4 (13,3%). При анализе гормонального обследования было выявлено достоверное повышение уровня дигидротестостерона в крови больных обеих групп. Уровень других половых гормонов в обеих группах соответствовал нормальным показателям. В 1-й группе его уровень составил 1,4±0,2 нмоль/л, во 2-й – 2,1±0,1 нмоль/л. В 1-й группе 6 (20%) девушек имели более 12 баллов по шкале Ферримана–Голлвея и 2 (6,6%) – от 8 до 10 баллов. Во 2-й группе 5 (16,6%) девушек имели более 12 баллов по шкале Ферримана–Голлвея и 2 (6,6%) – от 8 до 10 баллов. 
У 16 девушек (53,3%) 1-й группы 
М-ЭХО, по данным УЗИ органов малого таза, во второй фазе менструального цикла составляло более 10 мм, у 10 (33,3%) – 11 мм, у 
4 (13,3%) – 10 мм. Во 2-й группе – 
18 мм у 15 (50%) девушек, 11 мм – у 14 (46,6%) и 10 мм – у 1 (3,33%) девушки.
После проведенной терапии объем менструальной кровопотери снизился у 10 (33,3%) больных в
1-й группе (40±10 мл), у больных 
2-й группы характер менструации не изменился (рис. 1). У 5 (16,6%) девушек вульгарная сыпь исчезла, у 10 (33,3%) – 2-я степень тяжести акне перешла в 1-ю степень и у 2 (6,6%) – 3-я степень тяжести акне перешла во 2-ю степень (рис. 2). Шесть девушек (20%), имевшие 12 баллов по шкале Ферримана–Голлвея, через 3 мес получили 8 баллов, и 2 (6,6%) девушки – 5 баллов (рис. 3). Во 2-й группе статистически значимых изменений данных показателей отмечено не было.
По данным УЗИ органов малого таза, у 17 (56,6%) девушек 1-й группы М-ЭХО во второй фазе менструального цикла стало 8±0,4 мм. 
У всех девушек 2-й группы М-ЭХО во второй фазе менструального цикла не изменилось и составило 12±1,6 мм.

Вывод
В результате проведенного исследования отмечены значительные улучшения прогностических результатов лечения гиперандрогенных состояний у девочек-подростков, а также снижение уровня менструальной кровопотери. В соответствии с полученными результатами исследования мы можем констатировать, что препарат Димиа (дроспиренон+этинилэстрадиол) эффективен не только при гиперандрогенных состояниях в пубертатном периоде, но и может быть использован в качестве профилактики и лечения развития гиперплазии эндометрия у девушек-подростков.

Список исп. литературыСкрыть список
Список литературы находится в редакции и на сайте www.con-med.ru
Количество просмотров: 21
Предыдущая статьяЭндометриоз в постменопаузальном периоде (клинический случай)
Следующая статьяВПЧ-ассоциированная патология шейки