Обоснование противорецидивной гормональной терапии эндометриоза после хирургического лечения №04 2017

Акушерство и гинекология Женская консультация (газета для акушеров-гинекологов) - Обоснование противорецидивной гормональной терапии эндометриоза после хирургического лечения

Номера страниц в выпуске:14-15
Для цитированияСкрыть список
Н.А.Буралкина, А.С.Каткова, М.В.Мельников, А.В.Асатурова, Н.В.Зайцев, Е.П.Шутова, М.Ю.Мудуев. Обоснование противорецидивной гормональной терапии эндометриоза после хирургического лечения. Женская консультация. 2017; 04: 14-15
Некупирующийся болевой синдром, высокий процент послеоперационных рецидивов на сегодняшний день остаются важными проблемами в лечении эндометриоза. Изменения в распределении изоформ эстрогеновых и прогестероновых рецепторов способствуют формированию резистентности эндометриоидных очагов к прогестерону и, как следствие, недостаточному клиническому эффекту от приема гормональной терапии. Доказанная эффективность комбинированных оральных контрацептивов (КОК), имеющих в своем составе прогестин диеногест в дозе 2,0 мг, способствует их широкому применению в качестве послеоперационной терапии, позволяющей снизить частоту рецидивов эндометриоза и дисменореи. Вниманию читателя представлен клинический случай эффективности проведенного лечения с достижением клинического результата после хирургического лечения на фоне приема эстроген-гестагенной гормональной терапии.

Эндометриоз является доброкачественным гормонозависимым воспалительным заболеванием, которое поражает 10–15% женщин репродуктивного возраста и представляет собой одну из наиболее распространенных причин хронической тазовой боли, дисменореи и бесплодия [1]. Почти у 1/2 женщин с эндометриозом (40%) встречаются эндометриоидные кисты яичников [2]. Как правило, пациентки с эндометриоидными кистами – молодые женщины 31,1±1,9 года. В связи с этим важным аспектом лечения данной когорты пациенток является необходимость сохранения фертильности. Известно, что эндометриоидные кисты даже больших размеров могут не сопровождаться болевым синдромом и быть случайно обнаружены во время профилактического осмотра [3]. Повышение уровня СА-125 следует рассматривать как один из лабораторных методов диагностики эндометриоза. Несмотря на то что его специфичность составляет 97%, а чувствительность – лишь 27%, выявлена значительная положительная корреляция между размером эндометриомы и уровнем СА-125 [4]. 
Отсутствие роста кисты или подозрительной картины по данным ультразвукового исследования (УЗИ), отсутствие случаев семейного рака яичников или 
молочной железы, а также бессимптомное течение при размере эндометриоидной кисты менее 5,0 см могут свидетельствовать в пользу выжидательной тактики лечения [5]. При этом необходимо проводить регулярное УЗИ через 3–6 мес, при отсутствии данных по поводу быстрого роста и других ультразвуковых изменений в дальнейшем возможно ультразвуковое наблюдение 1 раз в год. 
При наличии болевого синдрома хирургическое лечение показано независимо от размера кисты. При этом объем операции должен обеспечивать не только бережное отношение к яичниковой ткани, но и снижение риска развития рецидивов. Несмотря на потенциальное отрицательное влияние цистэктомии на овариальный резерв, резекция яичников является предпочтительным методом лечения у пациенток с болевым синдромом и при необходимости исключения злокачественного процесса [4]. Научное сообщество в настоящее время нацелено на переработку хирургических методов лечения кист яичников с целью сохранение овариального резерва. Альтернатива хирургическому лечению – аспирация содержимого кисты под ультразвуковым контролем. Несмотря на то что данная процедура является менее инвазивной, она сопровождается высокими показателями рецидивов [6] и инфекционных осложнений [7]. Только полное хирургическое удаление капсулы после опорожнения содержимого кисты и промывания ее полости позволяет снизить частоту развития рецидивов. 
В обновленных руководствах Европейского общества репродукции человека (ESHRE), опубликованных в 2014 г., пациенткам с эндометриоидными кистами яичников рекомендуется хирургическое лечение с последующим гистологическим исследованием с целью исключения редких случаев злокачественного процесса, при этом не указывается размер образования, при котором необходимо проводить оперативное вмешательство [8]. На сегодняшний день существуют данные, согласно которым не столько хирургическое лечение, сколько содержимое эндометриоидных кист влияет на овариальный резерв. Проведенное A.Sanchez и соавт. исследование доказало содержание в эндометриоидных кистах клеточно-опосредованных факторов, протеолитических ферментов, воспалительных молекул, железа и активных форм кислорода. Описаны возможные механизмы их неблагоприятного воздействия на яичник, среди них: ингибирование ангиогенеза в ткани яичника, фиброз коры яичника и, как следствие, потеря фолликулов [9]. 
Основной критерий эффективности лечения – отсутствие рецидивов заболевания. В целом частота возникновения рецидивов эндометриоза после хирургического лечения составляет: через 1–2 года – 15–21%, через 5 лет – 36–47%, через 5–7 лет – 50–55% [3]. Повторные операции повышают риск развития спаечного процесса и особо нежелательны на яичнике, так как могут привести к потере фертильности [10]. Все эти данные свидетельствуют о важности проведения после операции эффективного противорецидивного медикаментозного лечения. В связи с большим процентом рецидивов эндометриоидных кист у пациенток, не планирующих беременность после операции, согласно рекомендациям ESHRE-2014, возможно назначение долгосрочной (18–24 мес) гормональной терапии эстроген-гестагенами, что позволяет уменьшить риск послеоперационного рецидивирования кист и болевого синдрома [8]. Кроме того, необходимо предусмотреть возможность долговременного лечения, удобство режима приема препаратов и их стоимость, быстрое восстановление фертильности после прекращения лечения. Хотя гормональная терапия не является специфической, ее роль в комплексном лечении пациенток с эндометриозом трудно переоценить, поскольку она эффективна,  безопасна, служит профилактикой рецидивирования и прогрессирования заболевания, снижает риск выполнения повторного оперативного вмешательства. Патогенетической основой гормональной терапии является временное угнетение функции яичников с моделированием состояния псевдоменопаузы с помощью агонистов или антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона, ингибиторов ароматазы или инициирование состояния псевдодецидуализации с последующей атрофией очагов эндометриоза за счет воздействия прогестагенов (принимаемых внутрь или вводимых внутриматочно), селективных модуляторов прогестероновых рецепторов или КОК [11].
В статье представлено клиническое наблюдение распространенного эндометриоза малого таза и яичников у пациентки репродуктивного возраста с выраженной симптоматикой. Клинический случай представляет интерес в связи с эффективностью проведенного лечения и достижением стойкого эффекта после хирургического лечения на фоне приема эстроген-гестагенной гормональной терапии. Диеногестсодержащий КОК, например Силует® (состав – 2 мг диеногеста + 30 мкг этинилэстрадиола), оправдавший свою эффективность, оказывает выраженный периферический антипролиферативный эффект, подавляет ангиогенез, приводит к усилению процессов апоптоза, снижает пролиферативную активность клеток эндометриоидных гетеротопий, метаболически нейтрален. Препарат назначался в пролонгированном режиме, отмечена его эффективность в качестве как самостоятельного метода лечения, так и противорецидивной послеоперационной терапии [12].

2018-01-10_16-13_Gen_Konsult4(2017)_low.pdf.jpgКлиническое наблюдение

На консультацию в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова» обратилась пациентка 28 лет с жалобами на болезненные менструации, болезненный половой контакт, боли во время дефекации, мажущие выделения в середине менструального цикла. Указанные жалобы беспокоили пациентку в течение года. При скрининговом УЗИ органов малого таза диагностирован эндометриоз. 
Анамнез. Менархе в 11 лет, менструации регулярные, продолжительностью 5 дней, через 28 дней, болезненные. Пациентка с нереализованной репродуктивной функцией и отсутствием беременности в анамнезе. 
Данные исследований. По данным УЗИ малого таза диагностированы эндометриоидные кисты правого яичника общим размером 4,8 см, позади шейки матки определялся очаг эндометриоза размером 1,3 см. При гинекологическом осмотре тело матки размером 4,5×5,0×5,0 см, чувствительное при осмотре, плотное. Справа пальпируется образование размером 6,0×5,0 см, плотноэластической консистенции, болезненное при осмотре. Слева придатки матки не пальпируются, их область без особенностей. Пальпация заднего свода влагалища умеренно болезненная при осмотре. На шейке матки визуализировались три эндометриоидные гетеротопии на 3, 9 и 12 ч. 
Диагноз. Глубокий инфильтративный эндометриоз. Ретроцервикальный эндометриоз. 2018-01-10_16-13_Gen_Konsult4(2017)_low.pdf(2).jpgЭндометриоидные кисты правого яичника. 
Больная госпитализирована в хирургическое отделение. Пациентке было выполнено оперативное вмешательство: лапароскопия, иссечение и коагуляция очагов наружного генитального эндометриоза, резекция правого яичника, гистероскопия, диагностическое выскабливание полости матки. Интраоперационно правый яичник увеличен в размерах за счет эндометриоидной кисты, в области дугласова пространства визуализируются два очага ретроцервикального инфильтративного эндометриоза (рис. 1).
Произведено иссечение очагов наружного генитального эндометриоза в пределах здоровых тканей с помощью механических ножниц и биполярного коагулятора (рис. 2), вылущена капсула эндометриоидной кисты правого яичника (рис. 3).
Эндометриоидные гетеротопии на шейке матки коагулированы биполярным коагулятором. Продолжительность операции составила 45 мин, кровопотеря 100 мл. По данным гистологического исследования был подтвержден диагноз «эндометриоидная киста правого яичника». Очаги эндометриоза были представлены фиброзной и фиброзно-жировой тканью с эндометриоидными гетеротопиями (рис. 4, 5).
2018-01-10_16-13_Gen_Konsult4(2017)_low.pdf(3).jpgВ послеоперационном периоде на 6 мес пациентке был назначен эстроген-гестагенный препарат 
(Силует®), содержащий 0,03 мг этинилэстрадиола и 2,0 мг диеногеста . На фоне приема препарата пациентка отмечала уменьшение болевого синдрома во время менструаций, отсутствие боли при половом контакте, отсутствие мажущих межменструальных выделений. По данным УЗИ малого таза, выполненного через 6 мес после оперативного вмешательства, не было выявлено рецидива эндометриоидных очагов и кист яичников. Пациентка в ближайшем времени планирует беременность, что послужило причиной отказа от продолжения гормональной терапии.

Заключение

Об эффективности КОК в качестве послеоперационной терапии с целью профилактики рецидивов эндометриоидных кист яичников и дисменореи известно из данных литературы [13]. Эстроген-гестагены способны вызывать атрофию эутопического эндометрия и эктопических эндометриоидных очагов, обладают противовоспалительным и проапоптотическим эффектами, благодаря чему широко используются для лечения симптомов эндометриоза. По крайней мере у 2/3 женщин достигается заметное уменьшение болевого синдрома, однако примерно у 1/3 женщин вследствие резистентности к прогестерону терапия прогестинами может оказаться недостаточно эффективной. По последним данным, резистентность эндометриоидной ткани к прогестерону можно объяснить изменениями в распределении изоформ эстрогеновых и прогестероновых рецепторов и нарушением регуляции генов-мишеней прогестерона [14]. Поскольку эффекты на гены-мишени обусловлены в основном действием прогестерона на рецепторы прогестерона-В (PR-B), присутствие ингибирующей изоформы А (PR-A) и отсутствие стимулирующей изоформы PR-B являются возможным объяснением резистентности эндометриоидных гетеротопий к прогестерону [14, 15]. В ряде исследований сообщается о заметном повышении уровня эстрогеновых рецепторов β (ER-β) и более низких уровнях ER-α в эктопических очагах по сравнению с эутопическим эндометрием [14, 16]. ER-β ингибирует ER-α, что может также способствовать резистентности к прогестерону у пациентов с эндометриозом [17]. Исследование A.Hayashi и соавт. показало эффективность диеногеста в отношении преодоления резистентности к прогестерону благодаря его способности увеличивать отношение PR-B/PR-A и подавлять экспрессию ER-β, что является его важным преимуществом перед другими прогестинами [14]. В связи с этим высокая эффективность, хорошая переносимость, наличие менструальноподобной реакции, малое число побочных эффектов позволяют рекомендовать прием КОК, содержащего этинилэстрадиол (0,03 мг) и диеногест (2,0 мг), например Силует®, в качестве достаточно эффективной противорецидивной послеоперационной терапии эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста.

Список исп. литературыСкрыть список
1. Hayashi A, Tanabe A, Kawabe S et al. Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis. J Ovarian Res 2012; 5: 31.
2. Seyhan A, Ata B, Uncu G. The Impact of Endometriosis and Its Treatment on Ovarian Reserve. Semin Reprod Med 2015; 33 (6): 422–8.
3. Адамян Л.В. и др. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. М., 2013.
4. Perlman S, Kjer JJ. Ovarian damage due to cyst removal: a comparison of endometriomas and dermoid cysts. Acta Obstet Gynecol Scand 2016; 95 (3): 285–90.
5. Alcázar JL, Royo P, Jurado M et al. Triage for surgical management of ovarian tumors in asymptomatic women: assessment of an ultrasound-based scoring system. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32 (2): 220–5.
6. Gonçalves FC, Andres MP, Passman LJ et al. A systematic review of ultrasonography-guided transvaginal aspiration of recurrent ovarian endometrioma. Int J Gynaecol Obstet 2016; 134 (1): 3–7.
7. Zanetta G, Lissoni A, Dalla Valle C et al. Ultrasound-guided aspiration of endometriomas: possible applications and limitations. Fertil Steril 1995; 64 (4): 709–13.
8. Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C et al. European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod 2014; 29 (3): 400–12.
9. Sanchez AM, Viganò P, Somigliana E et al. The distinguishing cellular and molecular features of the endometriotic ovarian cyst: from pathophysiology to the potential endometrioma-mediated damage to the ovary. Hum Reprod Update 2014; 20 (2): 217–30.
10. Lee D-Y et al. Gynecol Endocrinol 2011; 27 (10): 733–6.
11. Прилепская В.Н., Острейкова Л.И. Диеногест: фармакологические, клинические и лечебные аспекты. М., 2004.
12. Прилепская В.Н. Эндометриоз и контрацептивные гормоны: возможности и перспективы. РМЖ. 2007; 3: 182.
13. Seracchioli R, Mabrouk M, Frasca C et al. Long-term cyclic and continuous oral contraceptive therapy and endometrioma recurrence: a randomized controlled trial. Fertil Steril 2010; 93 (1): 52–6.
14. Hayashi A, Tanabe A, Kawabe S et al. Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis. J Ovarian Res 2012; 5: 31.
15. Wardell SE, Edwards DP. Mechanisms controlling agonist and antagonist potential of selective progesterone receptor modulators (SPRMs). Semin Reprod Med 2005, 23: 9–21.
16. Xue Q, Lin Z, Cheng YH et al. Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis. Biol Reprod 2007; 77: 681–7.
17. Trukhacheva E, Lin Z, Reierstad S, Cheng YH et al. Estrogen receptor (ER) beta regulates ER alpha expression in stromal cells derived from ovarian endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 615–22.
Количество просмотров: 234
Предыдущая статьяПервичная и вторичная профилактика рака шейки матки (по материалам рекомендаций Американского общества клинической онкологии, март 2017 г.) Часть II
Следующая статьяЭндометриоз: интересные факты

Поделиться ссылкой на выделенное