Современная гормональная контрацепция: вопросы и ответы №04 2017

Акушерство и гинекология Женская консультация (газета для акушеров-гинекологов) - Современная гормональная контрацепция: вопросы и ответы

Номера страниц в выпуске:2-3
Для цитированияСкрыть список
Современная гормональная контрацепция: вопросы и ответы. Женская консультация. 2017; 04: 2-3
Гормональная контрацепция применяется уже более 50 лет, с середины 1960-х годов. Первое поколение гормональных контрацептивов отличалось высоким содержанием гормонов, и с этим были связаны основные побочные эффекты – негативное влияние на обмен веществ и систему свертывания крови. С тех пор применяемые для гормональной контрацепции препараты претерпели существенные изменения. О современных гормональных препаратах мы побеседовали с Владимиром Николаевичем Серовым, академиком РАН, доктором медицинских наук, профессором ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России, президентом Российского общества акушеров-гинекологов.

2018-01-10_16-11_Gen_Konsult4(2017)_low.pdf(2).jpg– Владимир Николаевич, какие гестагенные компоненты входили в состав оральных контрацептивов раньше и какие – сейчас?
– В препаратах I поколения используемые гестагены были близки по своей структуре к андрогенам (с чем были связаны крайне нежелательные побочные эффекты, такие как увеличение массы тела, задержка жидкости в организме и пр.), в то время как современные гормональные контрацептивы отличаются новыми, близкими к прогестерону женского организма прогестинами, которые, во-первых, лишены нежелательных андрогенных эффектов и, во-вторых, обладают различными полезными неконтрацептивными свойствами. Теперь у практикующих врачей появилась возможность грамотного выбора оптимального средства гормональной контрацепции в зависимости от индивидуальных особенностей женщины.
Одним из перспективных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) является Белара, содержащий современный гестагенный компонент – хлормадинона ацетат (ХМА). При разработке этого препарата основное внимание уделялось достижению высокой контрацептивной эффективности, безопасности, стабильного контроля над менструальным циклом, отсутствия влияния на аппетит и массу тела, полезного действия на состояние кожи и волос.
ХМА – производное природного прогестерона – 17α-ацетокси-6-хлор-6,7-дигидропрогестерона. Он обладает всеми присущими этой группе прогестагенов свойствами: выраженной прогестагенной активностью, высоким сродством к рецепторам прогестерона, полной секреторной трансформацией эндометрия (трансформирующая доза 2 мг/сут), отсутствием андрогенных эффектов. В отличие от прогестерона, выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА не сопровождается андрогенным действием. Напротив, доказано, что ХМА обладает антиандрогенными свойствами без антиминералокортикоидного воздействия. Глюкокортикоидная активность ХМА проявляется только при применении очень высоких доз препарата, которые не используются в клинической практике.

– Вы упомянули об антиандрогенной активности ХMA. Каков механизм этого действия?
– ХMA является антиандрогеном, который уменьшает кожные проявления андрогенизации. Антиандрогены конкурируют с андрогенами за связывание с рецепторами тестостерона клеток-мишеней, например, волосяного фолликула, тем самым снижая себорею, акне, алопецию и гирсутизм. Кроме того, этинилэстрадиол (ЭЭ) может прямо влиять на образование кожного сала.
ХМА подавляет синтез важнейших андрогенов яичников и надпочечников – андростендиона и дигидроэпиандростерон сульфата (dehydroepiandrosterone sulfate – DHEAS), что приводит к клинически значимому снижению их уровней. На уровне волосяных фолликулов и сальных желез тестостерон с помощью фермента 5α-редуктазы превращается в дигидротестостерон (dehydrotestosterone – DHT), который обладает в 2 раза более высокой активностью. Другие андрогены, такие как андростендион, андростендиол, андростандиол, андростерон и DHEAS, также могут превращаться на внутриклеточном уровне в тестостерон и DHT. ХMA существенно подавляет активность 5α-редуктазы 1-го типа, тем самым снижая доступность внутриклеточного DHT.

– А как ХМА влияет на печеночный метаболизм?
– ХMA в противоположность прогестагенам, образованным из 19-нортестостерона, не подавляет активность основных подсистем цитохрома P-450, которые служат путями метаболизма лекарств в печени. Поэтому он обладает меньшим побочным действием и более безопасен для печени, а также не оказывает влияния на метаболизм ЭЭ и многих других лекарств.

– Каковы данные клинических исследований, касающихся контрацептивной эффективности ХМА-содержащего препарата и его влияния на частоту и длительность менструальноподобного кровотечения?
– Я хотел бы упомянуть о результатах программы клинического исследования Белары с участием 1855 здоровых женщин. Для оценки противозачаточной эффективности препарата было проанализировано 22 337 циклов; 972 (58,7%) женщины принимали препарат в течение 12 мес и более, что удовлетворяет критериям длительного приема. 
В течение этих 22 337 циклов было отмечено 12 беременностей. Фактическая величина индекса Перля (включая ошибки приема) составила 0,65. Теоретическая величина индекса Перля, в которой исключены ошибки приема, что позволяет оценить ошибку метода, составила 0,27. Эти результаты согласуются с данными литературы о противозачаточной эффективности других низкодозированных оральных контрацептивов с суммарным индексом Перля в диапазоне от 0,1 до 0,9, определенным на основе 12 циклов в год у каждой женщины.
У женщин, принимающих КОК с хлормадиноном, отмечались полезные неконтрацептивные эффекты в виде регулярного менструальноподобного кровотечения, постоянной высокой стабильности цикла с самого начала приема, благоприятного снижения продолжительности и интенсивности менструальноподобного кровотечения и очень низкого процента аменореи (0,9%). При проведении клинических исследований II–III фазы в 92,0% циклов наблюдали регулярное менструальноподобное кровотечение. Менструальноподобное кровотечение чаще отсутствовало в 1-м цикле после начала приема (13,3%) и в той подгруппе женщин, которые впервые начали принимать оральные контрацептивы (16,1% против 11,9% у женщин, ранее принимавших другие средства гормональной контрацепции). Доля женщин без менструальноподобного кровотечения уменьшалась с увеличением продолжительности приема препарата, и разница между начавшими принимать таблетки и ранее принимавшими другие средства сглаживалась.

– Насколько оправдано назначение КОК с хлормадиноном нуждающимся в контрацепции женщинам с кожными заболеваниями, вызванными избытком андрогенов?
– Как показывают исследования, в этом плане эффективность комбинации ЭЭ/ХМА оказалась выше, чем у комбинации ЭЭ/левоноргестрел (ЛНГ). Так, для оценки клинической эффективности применения препарата при симптомах андрогенизации было проведено клиническое исследование, в котором изучили эффективность препарата у пациентов с умеренным проявлением папулезно-пустулезного акне на лице и его действие на себорею, алопецию и гирсутизм у женщин в возрасте 18 и 40 лет в течение 12 циклов. 
У 101 пациентки применяли ХМА-содержащий препарат и сравнивали с 98 пациентками, принимавшими комбинацию ЭЭ/ЛНГ. Пациентку считали реагирующей, если число папул и/или пустул на половине лица уменьшалось по крайней мере на 50% с момента 
1-го осмотра до 12-го цикла лечения. 59,4% пациенток, принимавших КОК с хлормадиноном, и 45,9% пациенток, принимавших ЭЭ/ЛНГ, были оценены как реагирующие, что подтверждает существенное превосходство комбинаций ЭЭ/ХМА над ЭЭ/ЛНГ в лечении умеренного папулезно-пустулезного акне на лице. Результаты еще одной интересной работы показывают, что у пациенток с акне, уже принимавших какой-либо оральный контрацептив до начала исследования, но тем не менее страдавших от стойкого акне, применение КОК с хлормадиноном приводит к значительному улучшению.
Таким образом, оральные контрацептивы с антиандрогенными свойствами, такие как ХМА-содержащие препараты, могут быть препаратами выбора для женщин, которые хотят сочетать эффективное противозачаточное действие с благоприятным действием на кожные проявления, обусловленные высоким содержанием андрогенов в крови.

– Владимир Николаевич, а как бы Вы оценили профиль безопасности ХМА-содержащих препаратов?
– Это очень важный вопрос! Они обладают достойными характеристиками безопасности, и это также подтверждено результатами нескольких исследований. При их применении отсутствует клинически значимое действие на метаболизм углеводов. В исследованиях не было указаний на ухудшение толерантности к глюкозе, отсутствовали значимые изменения уровня инсулина в плазме крови и указания на периферическую резистентность к инсулину.
Практикующим врачам хорошо известно, что изменения метаболизма липидов при приеме оральных контрацептивов важны для оценки риска развития или прогрессирования атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Известно также, что эстрогены оказывают положительное действие на характеристики липидного обмена и предотвращают возникновение или замедляют развитие атеросклероза, однако андрогены и прогестагены с частичной андрогенной активностью могут неблагоприятно повлиять на состав липидов. Поскольку ХMA проявляет значительные антиандрогенные свойства, то не ожидалось существенного их действия на метаболизм липопротеидов, измененный ЭЭ. Поэтому еще в 2003 г. нами было проведено интенсивное исследование соответствующих фракций липопротеидов, в котором приняли участие 22 здоровых добровольца.
Как и ожидалось, было обнаружено увеличение концентрации суммарных триглицеридов и уровней триглицеридов в отдельных фракциях липопротеидов, но все показатели находились в пределах нормального диапазона. В результате эстрогенного действия концентрации холестерина, связанного с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП), увеличивались. Известно, что существует обратная корреляция между относительным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и концентрациями холестерина, связанного с ЛПВП в плазме крови. Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) уменьшался, что может быть связано с увеличенным клиренсом ЛПНП, а также с отношением холестерина в ЛПНП/ЛПВП. Отношение холестерина в ЛПНП/ЛПВП является независимым прогностическим признаком риска коронарной болезни. Высокие значения этого отношения являются чувствительным показателем увеличения сосудистого риска развития атеросклероза. В ходе исследования не было обнаружено значимых изменений общего холестерина и липопротеида. Описанные выше изменения состава липидов были подтверждены общим анализом безопасности, в котором приняли участие 1855 женщин. Резюмируя сказанное, можно сделать вывод, что препарат Белара оказывает благоприятное действие на различные фракции липопротеидов и не повышает риск атерогенных заболеваний. Изменение состава липопротеидов при его приеме указывает даже на возможность снижения риска развития атерогенных заболеваний, таких как инсульт и инфаркт миокарда.
Имеются данные, что КОК могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно, что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегации тромбоцитов, одновременно снижая ингибитор коагуляции – антитромбин III. Эстроген также активизирует и фибринолитическую систему. Этот эффект дозозависим и наблюдается в основном при использовании высокодозных препаратов. Прогестагены практически не оказывают влияния ни на факторы коагуляции, ни на активность фибринолитической системы. Для оценки действия ХМА-содержащего препарата было проведено исследование с участием 22 здоровых испытуемых, чтобы получить достоверные результаты по свертываемости крови. Испытуемые принимали препарат в течение 6 циклов. Полученные данные можно рассматривать как проявление хорошо сбалансированной регуляции системы гемостаза. Небольшое увеличение свертывающей активности уравновешивается увеличением противосвертывающей активности и активацией фибринолитической системы. Наблюдаемые эффекты были ожидаемыми и хорошо согласуются с другими опубликованными данными относительно действия таких препаратов на свертывание крови, противосвертывающую и фибринолитическую активность. Поскольку все наблюдаемые изменения были небольшими и все средние значения оставались в пределах нормального диапазона (за исключением белка S), можно заключить, что препарат не оказывает клинически значимого действия на общий гемостатический баланс. Эти результаты не свидетельствуют об увеличении риска тромбоэмболии по сравнению с другими оральными контрацептивами II поколения.
Еще одной часто встречающейся жалобой женщин, принимающих оральные контрацептивы, становится увеличение массы тела. Женщины считают, и вполне справедливо, что современный оральный контрацептив не должен увеличивать или может лишь незначительно увеличивать массу тела. В течение приема ХМА-содержащего препарата была отмечена лишь очень незначительная тенденция к ее увеличению. В среднем масса тела практически не изменялась: от 62,5 до 63,2 кг к 13-му циклу. Только 1,6% женщин, участвовавших в данной программе клинических исследований, указали, что увеличение массы тела было причиной досрочного прекращения приема. Можно заключить, что даже долгосрочный прием препарата оказывал лишь незначительное влияние на этот показатель.
Кроме того, не было получено данных о каком-либо негативном влиянии долгосрочного приема препарата КОК с хлормадиноном на либидо, настроение или аппетит.
В заключение хочу отметить, что тромбоэмболические реакции являются критическими для безопасности любого орального контрацептива. Уже давно известно, что у женщин, принимающих оральные контрацептивы, имеется небольшое, но значимое увеличение относительного риска тромбоэмболических реакций. Риск тромбоэмболии зависит от провоцирующих факторов, таких как операция, иммобилизация и роды. Эти ситуации связаны с увеличением свертывающей активности крови. Инициация тромбозов и появление тромбоэмболических реакций при гормональной контрацепции хорошо известны: риск тромбоэмболии при применении оральных контрацептивов связан в основном с наличием в них эстрогенного компонента. В ходе клинических исследований КОК с хлормадиноном отмечено всего 5 тромбоэмболических реакций и только в одном случае отсутствовали дополнительные факторы риска. В двух случаях предрасполагающими факторами были варикозная болезнь в семейном анамнезе, ожирение и сидячий образ жизни. Еще две реакции последовали после иммобилизации ноги в результате травмы.
Таким образом, низкодозированный комбинированный ХМА-содержащий препарат является высокоэффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин репродуктивного возраста. Прогестагенный компонент препарата ХМА обладает антиандрогенными свойствами, что способствует благоприятному действию на кожу и волосы. Кроме того, препарат стабилизирует менструальный цикл, хорошо переносится и не вызывает отрицательных влияний на обмен веществ и массу тела.

– Большое спасибо за беседу!
Список исп. литературыСкрыть список
Количество просмотров: 45
Предыдущая статьяСкачайте календарь на 2018 год!
Следующая статьяРезультаты применение препарата Лонгидаза® после лазерных операций на шейке матки для улучшения репаративных процессов