Сведения об авторе: Данилов Дмитрий Сергеевич – доктор медицинских наук, заведующий отделением Клиники психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы №3 ФГБОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова. E-mail: clinica2001@inbox.ru., тел: 8(499)255-30-81.

Резюме.

Впервые в хронологическом порядке описывается история селективных серотонинергических антидепрессантов, непосредственно воздействующих на серотониновые рецепторы и одновременно ингибирующих обратный захват серотонина. Рассматривается история создания и введения в практику их основных представителей. Систематизируется история изучения их нейрохимической активности. Приводится эволюция их классификаций. Анализируются факты из истории оценки эффективности, переносимости и безопасности терапии этими средствами больных депрессией. На основании представленных данных обосновывается рациональность отнесения представителей селективных серотонинергических антидепрессантов, одновременно ингибирующих обратный захват серотонина и непосредственно воздействующих на серотониновые рецепторы, в единую группу – «мультимодальные серотонинергические антидепрессанты».
Ключевые слова: серотонинергические антидепрессанты, мультимодальные антидепрессанты, блокаторы 5НТ2-рецепторов, антагонисты серотониновых рецепторов и ингибиторы обратного захвата серотонина («SARIs»), частичные агонисты серотониновых рецепторов и ингибиторы обратного захвата серотонина («SPARIs»), производные фенилпиперазина, тразодон, этоперидон, нефазодон, вилазодон, вортиоксетин, история.

Введение.

Прошло 60 лет с тех пор, как в 1957 г. в клинической практике стали использоваться первые антидепрессанты – имипрамин и ипрониазид. Дальнейшая история создания и изучения эффектов этой группы психотропных средств была насыщена различными достижениями, отражающимися в том обширном арсенале антидепрессантов, которым располагают психиатры в настоящее время. Особое положение в ней занимает история средств селективного серотонинергического действия, популярность которых при лечении больных депрессией очень высока на протяжении нескольких последних десятилетий. Широкой аудитории специалистов хорошо известны такие группы серотонинергических антидепрессантов, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, циталопрам, пароксетин и др.), блокаторы серотониновых 5НТ2-рецепторов (тразодон, нефазодон) и селективные стимуляторы обратного захвата серотонина (тианептин, механизм действия которого, вероятно, далеко выходит за рамки серотонинергической активности).
В течение текущего десятилетия в клинической практике появились новые представители селективных серотонинергических антидепрессантов (вилазодон, вортиоксетин), нейрохимическую активность которых нельзя объяснить только влиянием на обратный захват серотонина или блокадой серотониновых 5НТ2-рецепторов. Их серотонинергический механизм действия более сложен. Данные о его особенностях определили появление в последние годы нового понятия «мультимодальные (мультифункциональные) серотонинергические антидепрессанты». Его семантика подразумевает, что нейрохимическая активность таких средств сочетает в себе, по крайней мере, 2 нейрохимических механизма, связанных с воздействием на серотонинергическую систему, которые выгодно дополняют друг друга в виде повышения эффективности или улучшения переносимости лечения [3].
В настоящее время характеристика «мультимодальный антидепрессант» обычно используется при описании действия вортиоксетина. Поэтому у части психиатров сложилось впечатление об уникальности его нейрохимической активности, а значит, и клинических эффектов. Однако анализ исторических фактов свидетельствует об ошибочности такого мнения. Несмотря на новизну термина «мультимодальный серотонинергический антидепрессант», такой профиль активности не является достижением современного этапа развития психофармакологии. Экскурс в историю доказывает, что сходной нейрохимической активностью обладают другие антидепрессанты, в т.ч. созданные 50 лет назад. Этот факт ставит вопрос о правомерности выделения в современной классификации антидепрессантов отдельной и достаточно обширной группы – «мультимодальные серотонинергические антидепрессанты» – и включения в нее не только новых, но и «старых», хорошо известных серотонинергических средств.

Создание первых серотонинергических антидепрессантов тразодона и этоперидона и начало изучения их нейрохимической активности (60–70-е гг. XX в.).

История селективных серотонинергических антидепрессантов начала свой отсчет в 1966 г., когда психофармакологи итальянской фармацевтической компании Angelini под руководством B. Silvestrini создали фенилпиперазиновый антидепрессант тразодон. Считается, что он появился благодаря формулированию «теории психической боли». Предполагалось, что депрессия ассоциирована с уменьшением болевого порога [68 и др.], а применение некоторых средств, повышающих его, может приводить к развитию антидепрессивного эффекта. Первые сообщения о тразодоне появились в периодической печати через несколько лет после его создания. В 1968 г. сотрудники отдела фармакологии компании Angelini представили статью «Pharmacological properties of AF 1161, a new psychotropic drug». Примерно в это же время были опубликованы первые клинические наблюдения основных лечебных эффектов тразодона – антидепрессивного, противотревожного и анальгетического, которые стали предметом для изучения в течение следующих 50 лет. В 1971 г. тразодон стал применяться в Италии. На протяжении следующих 10 лет он стал использоваться в других европейских странах и был зарегистрирован для применения в СССР.
В 1976 г. в Европе был зарегистрирован еще один антидепрессант из группы фенилпиперазинов этоперидон, созданный, как и тразодон, сотрудниками компании Angelini. Интересно, что один из первых докладов об этоперидоне был представлен на 1-ом совместном итальяно-советском совещании, проведенном в рамках 18 National Congress of the ltalian Society of Pharmacology в 1976 г. Первое упоминание об этоперидоне в периодической печати появилось в 1977 г. в виде результатов исследования его эффектов у лабораторных животных [4]. В отличие от тразодона, этоперидон широко не использовался в практике, хотя некоторое время включался в классификации антидепрессантов. Другим фенилпиперазиновым соединением, которое, судя по доступным в настоящее время данным, производилось немецкой фармацевтической компанией Merck KGaA и применялось в клинической практике в Европе, был мепипразол. Первые сообщения о его эффектах появились в 1970 г. [17]. Однако считалось, что основное действие мепипразола, в отличие от тразодона и этоперидона, связано с ослаблением тревоги, а не с нивелированием депрессивного аффекта. Поэтому мепипразол обычно относился к группе транквилизаторов со слабым антидепрессивным эффектом, подобно еще одному соединению, содержащему пиперазиновое кольцо, – буспирону (был зарегистрирован в качестве анксиолитика в Европе в 1983 г. и в США в 1986 г.).
В течение 10 лет нейрохимический субстрат антидепрессивного действия тразодона оставался не установленным. Первые данные о его влиянии на серотонинергическую систему были получены только в 1976 г., когда итальянские исследователи E. Stefanini и S. Garattini установили его способность блокировать захват серотонина тромбоцитами [28] и нейронами [73]. Было показано, что тразодон ингибирует обратный захват серотонина в несколько сотен раз сильнее, чем захват норадреналина и дофамина [73], т.е. обладает селективным серотонинергическим действием. В 1976 г. появились первые данные о влиянии на серотонинергическую систему этоперидона [78 и др.]. В этот же период было показано, что таким же эффектом обладает метаболит тразодона и этоперидона мета-хлорфенилпиперазин (meta-сhlorophenylpiperazine – m-CPP), причем оказалось, что он блокирует обратный захват серотонина в несколько раз сильнее, чем тразодон [28 и др.].
Открытие серотонинергической активности тразодона, этоперидона и m-CPP в 70-е гг. пришлось как нельзя кстати, поскольку в 1969 г. советский психофармаколог И.П. Лапин и его аспирант Г.Я. Оксенкруг сформулировали серотонинергическую теорию патогенеза депрессии, получившую всемирную известность. Поэтому в течение нескольких десятилетий антидепрессивное действие тразодона и этоперидона объяснялось именно их способностью ингибировать обратный захват серотонина. Формулирование серотонинергической теории патогенеза депрессии привело к тому, что в различных странах начались активные целенаправленные исследования по созданию антидепрессантов, обладающих селективной серотонинергической активностью – ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Поскольку они увенчались успехом только в 1974 г., когда был создан флуоксетин, то первым серотонинергическим антидепрессантом по праву можно считать тразодон.
Несмотря на популярность мнения о связи антидепрессивной активности с ингибирование обратного захвата серотонина, уже во второй половине 70-х гг. итальянский исследователь М. Wielosz и его коллеги показали, что этот эффект тразодона выражен гораздо слабее, чем аналогичная способность трициклических антидепрессантов (ТЦА) и экспериментального серотонинергического средства, названного в дальнейшем флуоксетином. Вскоре слабость (по сравнению с ТЦА) влияния тразодона на обратный захват серотонина была подтверждена исследователями из США [52 и др.]. В этих исследованиях участвовали сотрудники фармацевтического отдела компании Mead Johnson – подразделения американской фармацевтической компании Bristol-Myers, коллектив которой в это время приступал к созданию новых фенилпиперазиновых антидепрессантов (см. ниже).
Наряду с мнением о способности тразодона ингибировать обратный захват серотонина, т.е. об усилении активности серотонинергической системы, в конце 70-х гг. появились прямо противоположные данные о его «антисеротонинергическом» действии. В это время тразодон даже называли «антисеротонинергическим средством». Было установлено, что прием больными невысоких доз тразодона (100 мг/сут) уменьшает экскрецию с мочой основного метаболита серотонина 5-гидроксииндолуксусной кислоты, а применение тразодона у лабораторных животных устраняет поведенческие эффекты введенных им ранее веществ, обладающих «серотонинстимулирующим» действием. В начале 80-х гг. в экспериментальной модели депрессии вновь были получены данные о том, что однократное и постоянное введение тразодона нивелирует эффекты «серотонинстимулирующих» средств. Исходя из этого наблюдения, в это время впервые была выдвинута гипотеза о способности тразодона блокировать постсинаптические серотониновые рецепторы [37]. В дальнейшем после усовершенствования технологии изучения процесса связывания рецепторов с лигандами это предположение было доказано (см. ниже).

Синтез нефазодона, появление первых доказательств влияния производных фенилпиперазина на серотониновые рецепторы и создание литоксетина (80-е гг. XX в.).

В конце 70-х – начале 80-х гг. начался новый этап развития психофармакологии антидепрессантов – производных фенилпиперазина. В этот период клинические эффекты тразодона привлекли пристальное внимание североамериканских исследователей. В результате в 1981 г. тразодон был разрешен для применения в США и стал первым «антидепрессантом второго поколения», введенным в практику в этой стране [30]. За год до разрешения использования тразодона в США сотрудники фармацевтической компании Bristol-Myers, усовершенствовав его молекулу, синтезировали новый фенилпиперазиновый антидепрессант нефазодон. Период испытаний нефазодона длился около 15 лет и в 1994-1996 гг. он был одобрен для применения в странах Северной Америки [19, 30 и др.]. С момента первых испытаний и до момента запрещения использования нефазодона (см. ниже) его эффекты были оценены у 7 тысяч больных депрессией при проведении клинических исследований [19], а всего он был назначен 9,4 миллионам больных депрессией [19].
Одновременно с созданием нефазодона появились первые весомые доказательства прямого влияния тразодона на серотониновые рецепторы. В начале 80-х гг. были получены данные о том, что тразодон является их антагонистом [12]. Было установлено, что тразодон, m-CPP и миансерин (был зарегистрирован в качестве антидепрессанта в Европе в 1974 г.) обладают очень высоким и сопоставимым сродством к 5НТ2-рецепторам сосудистой стенки [12]. Эти находки стали прямым подтверждением косвенных свидетельств «антисеротонинергической» активности тразодона, полученных в 70-е гг. (см. выше). Во второй половине 80-х гг. появились сообщения о способности нефазодона блокировать 5HT2-рецепторы.
Во второй половине 70-х гг. американские и японские исследователи M. Aprison, K. Takahashi, J. Hingtgen и К. Tachiki сформулировали новую теорию, объясняющую патогенез развития депрессии гиперсенситизацией постсинаптических серотониновых рецепторов вследствие снижения концентрации серотонина в синаптической щели. Поэтому открытие у тразодона и нефазодона способности блокировать эти рецепторы привело к появлению точки зрения о том, что именно такой их эффект приводит к развитию антидепрессивного действия [37]. В середине 80-х гг. это мнение было подкреплено новыми данными о том, что тразодон практически не воздействует на обратный захват серотонина в мозге, но является антагонистом серотониновых рецепторов [27].
Наряду с данными о способности тразодона ингибировать обратный захват серотонина и блокировать серотониновые рецепторы постепенно распространилось мнение о дозозависимости этих эффектов. В конце 70-х гг. было показано, что использование невысоких доз тразодона ослабляет эффекты стимуляторов серотонинергической системы, а использование его высоких доз усиливает серотонининдуцированные двигательные феномены. В результате был сделан вывод, что при использовании в невысоких дозах тразодон проявляет свойства «антагониста серотонинергической системы», а в высоких дозах (также как m-CPP) обладает свойствами ее агониста [51]. В начале 80-х гг. такое мнение получило распространение и было отражено в обобщающих обзорных исследованиях. Некоторые авторы акцентировали внимание, что при использовании высоких доз тразодона происходит одновременное ингибирование обратного захвата серотонина и серотониновых рецепторов [44]. В начале 90-х гг. появились данные о том, что нефазодон ингибирует обратный захват серотонина и блокирует серотониновые рецепторы, а его длительное применение сопровождается снижением плотности их кортикального пула [20].
В конце 80-х гг. изучение нейрохимической активности производных фенилпиперазина продолжилось. В этот период нейрохимическая активность тразодона стала предметом изучения в СССР. А.Б. Катасонов и другие сотрудники Всесоюзного Научного центра психического здоровья АМН СССР при сравнении способности тразодона и имипрамина блокировать захват серотонина тромбоцитами установили, что серотонинергическое действие обоих антидепрессантов реализуется через различные механизмы. Эти же исследователи изучили механизм действия комбинаций тразодона и имипрамина, зимелидина (представитель группы СИОЗС) и имипрамина в препаратах синаптосом мозга и показали, что зимелидин и имипрамин конкурентно воздействуют на одни и те же звенья серотонинергической системы, тогда как тразодон и имипрамин – на различные ее звенья.
Вскоре после создания в 1980 г. нефазодона в США, специалисты французской фармацевтической компании Synthelabo синтезировали соединение, получившее название литоксетин. Первые сообщения о нем появились в периодической печати во второй половине 80-х гг. [2 и др.]. Литоксетин разрабатывался как антидепрессант, ингибирующий обратный захват серотонина. Однако оказалось, что одновременно с блокадой белка-переносчика серотонина литоксетин блокирует серотониновые 5НТ3-рецепторы. Хотя в клинической практике литоксетин никогда не использовался, его можно считать прототипом антидепрессантов, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и 5НТ3-рецепторы. В настоящее время применение таких средств считается перспективным направлением психофармакотерапии депрессии (см. ниже).

Период широкой популярности терапии депрессии тразодоном и оценка ее эффективности, переносимости и безопасности (80-е гг. XX в.).

В 60-70-е гг. эффекты терапии тразодоном начали изучаться в Европе. Уже в 1973 г. был опубликован обзор литературы, результаты которого свидетельствовали о сопоставимости эффективности терапии депрессии тразодоном и ТЦА и даже о более быстром ослаблении симптомов депрессии при применении тразодона [77]. Однако в европейских странах исследования проводились не столь активно, как это стало происходить в 80-е гг. после разрешения использования тразодона в Северной Америке. Подавляющая часть новых исследований была посвящена сравнению эффективности терапии тразодоном и ТЦА, поскольку в тот период именно они являлись средствами первого ряда при лечении депрессии. Часть этих исследований была проведена независимыми специалистами, другая часть – при поддержке или при непосредственном участии специалистов компаний – производителей генериков тразодона (Bristol-Myers, Mead Johnson, Roussel Laboratories и др.).
Результаты почти всех исследований свидетельствовали о том, что терапия депрессии тразодоном так же или даже более эффективна, чем терапия ТЦА. Известность получили результаты 2-х исследований сравнения эффективности терапии тразодоном и имипрамином, проведенных в США в Feighner Research Institute под руководством J. Feighner. Обобщение их результатов, представленное в 1986 г., свидетельствовало о большей эффективности терапии тразодоном, чем терапии ТЦА, больных с тяжелой депрессией [24]. В 1987 г. в специальном выпуске журнала «Psychopathology» был представлен целый ряд обобщающих обзоров, подводящих итог пятилетнего применения тразодона в США. В них были сделаны выводы о высокой эффективности и сравнительно хорошей переносимости терапии [65 и др.]. В 1988 г. J. Feighner и его коллеги и в 1989 г. L. Fabre опубликовали результаты анализа рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) использования тразодона в США [21, 25]. Полученные данные свидетельствовали о сопоставимой эффективности тразодона и ТЦА и гораздо лучшей переносимости тразодона при лечении депрессии. Во многих исследованиях было показано, что, кроме антидепрессивного действия, терапия тразодоном приводит к развитию анксиолитического и седативного эффектов у больных депрессией, которые более выражены, чем при лечении имипрамином. Несмотря на этот факт, результаты других исследований показали, что у больных с невротическими расстройствами, сопровождающимися тревогой, эффективность терапии тразодоном уступает эффективности лечения имипрамином, алпразоламом или диазепамом [10 и др.].
В конце 70-х – в 80-х гг. во многих североамериканских и европейских клинических исследованиях (в т.ч. двойных слепых плацебоконтролируемых) было продемонстрировано, что при применении тразодона гораздо реже, чем при терапии ТЦА, развиваются холинолитические побочные эффекты. В 1980 г. в США был проведен анализ результатов 15 мультицентровых исследований (379 больных эндогенной депрессией), посвященный исключительно сравнению выраженности холинолитического действия при терапии тразодоном и имипрамином [31]. Его результаты показали, что терапия тразодоном переносится гораздо лучше, чем лечение имипрамином. Данные о хорошей переносимости терапии тразодоном, полученные в клинической практике, были обоснованы с нейрохимических позиций. В первой половине 80-х гг. было проведено сравнение силы связывания с мускариновыми рецепторами (холинолитическое действие) ряда антидепрессантов. Оказалось, что активность тразодона в отношении этого типа холинорецепторов слабее, чем не только у различных ТЦА, но и у многих «антидепрессантов второго поколения».
Особое внимание в 80-е гг. обращалось на оценку безопасности тразодона при его передозировке у больных, совершивших попытку суицида. В 1986 г. были опубликованы результаты обобщения данных об исходах таких случаев (на основании информации, полученной из American Association of Poison Control Centers, National Institute on Drug Abuse и London Centre of the UK National Poisons Information Service). Было показано, что передозировка тразодоном (особенно при его использовании без сочетания с другими лекарственными средствами) гораздо более безопасна, чем передозировка ТЦА и ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО). О большей безопасности тразодона по сравнению с ТЦА также свидетельствовали результаты многих других обобщающих исследований [21, 65 и др.]. Данные, полученные при проведении ряда специальных исследований (например, при оценке мембраностабилизирующего эффекта или риска кардиальной токсичности), также показали сравнительную безопасность тразодона. В 1987 г. был опубликован обзор, под примечательным названием «The greater safety of trazodone over tricyclic antidepressant agents: 5-year experience in the United States» [65], содержание которого подчеркивало преимущество тразодона перед ТЦА.
Всего в 70-80-е гг. было проведено более 50 исследований, посвященных сравнению эффективности, переносимости и безопасности тразодона и других антидепрессантов (амитриптилин – 16, имипрамин – 15, миансерин – 10, флуоксетин – 3, дотепин – 2, доксепин – 2, номифензин – 2, кломипрамин – 1, дезипрамин – 1, мапротилин – 1, амоксапин – 1, кароксазон – 1 исследование) при лечении депрессии. Почти все результаты свидетельствовали о сопоставимой и даже более высокой эффективности, лучшей переносимости и более высокой безопасности использования тразодона по сравнению с применением других антидепрессантов. Исключение составляли результаты единичных исследований, в которых эффективность терапии ТЦА превосходила эффективность терапии тразодоном. Например, в 1986 г. было высказано мнение, что терапия тразодоном эффективна при депрессиях легкой и средней степеней тяжести, а при тяжелой депрессии ее эффективность не доказана [66]. Авторы этого исследования предлагали применять тразодон в качестве антидепрессанта третьего ряда при неэффективности, плохой переносимости или наличии противопоказаний для использования ТЦА и ИМАО [66].
Основная часть исследований клинических эффектов тразодона (в т.ч. в виде сравнения с эффектами ТЦА) была проведена именно в 80-е гг. Хотя в этот период еще не были четко сформулированы современные принципы доказательной медицины, методика проведения большинства исследований (двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования) эффективности и переносимости терапии тразодоном позволяет считать их результаты надежными. Примечательно, что последнее в истории РКИ, посвященное сравнению клинических эффектов тразодона и ТЦА при лечении депрессии, датируется 1990 г. Позже такие исследования, видимо, не проводились.
Данные о высокой эффективности и хорошей переносимости терапии депрессии тразодоном (по сравнению с лечением ТЦА и ИМАО) привели к его широкому использованию в 80-е гг. Тразодон прочно удерживал позицию лидера при лечении депрессии вплоть до 90-х гг., пока популярность не завоевали СИОЗС. Особенно часто тразодон применялся в Северной Америке. В течение нескольких лет после начала использования в США тразодон был назначен более 2 миллионам больным [32], а во всем мире к этому моменту им лечилось около 4 миллионов пациентов. По данным эпидемиологических исследований в 1987 г. в США тразодон занимал второе место после амитриптилина по частоте назначений среди всех антидепрессантов. В 1988 г. J. Feighner [25] в обзоре, посвященном анализу результатов РКИ, привел данные о том, что в США тразодон занимает первое место при выборе терапии депрессии среди всех антидепрессантов.
Введение в практику первых представителей СИОЗС в 80-х гг. сопровождалось сравнением их клинических эффектов и эффектов тразодона. Однако число таких исследований было очень скромным. Этот факт, возможно, объясняется тем, что СИОЗС в тот период еще только завоевывали свои позиции при лечении депрессии. В настоящее время в базе National Center for Biotechnology Information (NCBI) США представлены указания всего на 3 сравнительных РКИ эффективности и переносимости терапии тразодоном и СИОЗС (флуоксетин), проведенных в конце 80-х гг.. Их результаты оказались противоречивыми (равная эффективность терапии тразодоном и флуоксетином, более высокая эффективность терапии тразодоном, более высокая эффективность терапии флуоксетином), а методика их проведения была далека от совершенства (например, небольшое число больных в каждом исследовании). Столь же скромным было число исследований сравнения эффектов тразодона и СИОЗС у лабораторных животных. Первое такое исследование (сравнение с флуоксетином), было проведено в 1977 г. [62]. Его авторы сделали вывод, что тразодон, подобно флуоксетину, проявляет свою активность благодаря воздействию на серотонинергические процессы в головном мозге. Два других экспериментальных исследования были посвящены сравнению эффектов тразодона и зимелидина, причем одно из них было проведено в СССР (см. выше).

Первые попытки определения положения производных фенилпиперазина в классификации антидепрессантов (80–90-е гг. XX в.).

Поскольку тразодон не является трициклическим соединением, а механизм его действия не связан с ингибированием МАО, его нельзя было причислить к двум основным группам антидепрессантов, применявшихся в 70–80-е гг., – ТЦА и ИМАО. В тот период также не было весомого основания для выделения тразодона в отдельную группу селективных серотонинергических антидепрессантов, поскольку в течение 10 лет (с момента введения тразодона в практику в 1971 г. и до момента начала использования первых СИОЗС зимелидина и индалпина в 1982-1983 гг.) он был единственным их представителем, доступным для применения. Такое выделение произошло позже (см. ниже).
В 70–90-е гг. при классификации антидепрессантов тразодон и нефазодон обычно относились к группам «антидепрессантов второго поколения», «атипичных антидепрессантов» или «других антидепрессантов». Эти группы выделялись американскими, западноевропейскими и японскими исследователями. В них объединялись средства разной химической структуры (но не ТЦА) и разного механизма действия (но не ИМАО). Некоторые исследователи выделяли нефазодон (вместе с венлафаксином) в группу «антидепрессантов четвертого поколения», а тразодон – в группу «антидепрессантов второго поколения» [67 и др.]. Такое классификационное деление вряд ли имело практическое значение, а отражало лишь хронологию истории создания и введения в практику новых антидепрессантов.
Хотя в 80-90-е гг. при характеристике строения молекул тразодона, этоперидона и нефазодона нередко указывалось, что они являются производными фенилпиперазина, их объединение в одну группу антидепрессантов на основании сходства химической структуры (подобно ТЦА) происходило казуистически редко. В доступной литературе обнаруживается лишь единственный источник, датированный 1994 г., в котором такое объединение было проведено. Иногда на основании особенностей химического строения тразодон относился к группе «бициклических антидепрессантов» или объединялся с другими антидепрессантами в обширную и разнородную группу «моно-, би-, тетра-, и гетероциклических антидепрессантов».
Сразу после начала использования в клинической практике зимелидина и индалпина в 1982-1983 гг. тразодон был объединен с ними в группу СИОЗС. Установление в конце 80-х гг. способности нефазодона ингибировать обратный захват серотонина также позволило причислить его к группе СИОЗС. Однако новые доказательства сравнительно слабого влияния производных фенилпиперазина на обратный захват серотонина, полученные в 90-е гг., поставили под сомнение правомерность такого классификационной подхода. Например, оказалось, что сила аффинитета тразодона, нефазодона, этоперидона и их метаболита m-CCP к белку-переносчику серотонина значительно уступает силе аффинитета к нему всех СИОЗС, большинства ТЦА и венлафаксина [58 и др.].

Появление новой классификационной рубрики «блокаторы 5НТ2-рецепторов» и детализация данных о влиянии тразодона и нефазодона на этот тип серотониновых рецепторов (90-е гг. XX в.).

С начала 90-х гг. исследователи все чаще стали объединять тразодон, нефазодон и другие фенилпиперазиновые антидепрессанты в одну группу на основании общности механизма их нейрохимической активности – способности ингибировать обратный захват серотонина и блокировать серотониновые рецепторы. Одними из первых эту точку зрения в 1990 г. высказали M. D'Amico и другие исследователи из фармацевтической компании Bristol-Myers, изучавшие эффекты нефазодона. В дальнейшем такое классификационное выделение получило широкое признание. Поскольку отличительной от СИОЗС особенностью действия фенилпиперазиновых антидепрессантов считалась их способность блокировать 5НТ2-рецепторы, их стали обозначать как «блокаторы 5НТ2-рецепторов». Данные, полученные в первой половине 90-х гг., свидетельствовали, что по силе аффинитета к этому типу серотониновых рецепторов тразодон, нефазодон и этоперидон превосходят СИОЗС и большинство ТЦА, уступая только амитриптилину. Классификационная рубрика «блокаторы 5НТ2-рецепторов» широко применялась вплоть до середины первого десятилетия XXI в. и фактически подчеркивала наличие в спектре нейрохимической активности тразодона и нефазодона прямого рецепторного действия.
Выделению тразодона и нефазодона в группу «блокаторов 5НТ2-рецепторов» способствовало появление международной номенклатуры серотониновых рецепторов. В 1986 г. группа западноевропейских и австралийских исследователей, начавшая работу 2 годами ранее, предложила их первую детальную классификацию [5]. На основании результатов лигандных исследований были выделены 3 типа серотониновых рецепторов: 5НТ1-, 5НТ2- и 5НТ3-рецепторы (предположение о существовании 5НТ1- и 5НТ2-рецепторов было высказано еще в 70-е гг. на основании результатов исследований с радиоактивными изотопами). Причем, в это время уже было известно, что 5НТ1-рецепторы представлены несколькими подтипами – 5HT1A-, 5HT1B- и 5HT1С-рецепторами. В 1993-1994 гг. члены комитета по номенклатуре серотониновых рецепторов, к которому к этому моменту присоединились исследователи из США, предложила их новую классификацию. На основании достижений молекулярной биологии (расшифровка структуры рецепторов и клонирование их генов) в ней выделялось уже 7 типов серотониновых рецепторов [39, 40 и др.]: 5HT1- (в т.ч. 5HT1А-, 5HT1В-, 5HT1D-, 5HT1Е- и 5HT1F), 5HT2- (в т.ч. 5HT2А-, 5HT2В- и 5HT2С-), 5HT3-, 5HT4-, 5HT5-, 5HT6- и 5HT7-рецепторы.
Открытие различных подтипов 5НТ2-рецепторов позволило детализировать данные о влиянии на них тразодона и нефазодона. В первой половине 90-х гг. было сообщено, что они являются антагонистами 5НТ2С-рецепторов (до 1993 г. 5НТ2С-рецепторы обозначались как 5НТ1С-рецепторы). Специалисты швейцарской фармацевтической компании Hoffmann-La Roche [41] показали, что среди различных антидепрессантов наиболее высоким сродством к 5НТ2С-рецепторам обладают тразодон, различные ТЦА, миансерин и флуоксетин. Предполагалось, что почти все эти антидепрессанты являются антагонистами 5НТ2С-рецепторов. Во второй половине 90-х гг. появились сообщения, что тразодон и нефазодон блокируют 5НТ2А-рецепторы (хотя об этой их способности было известно и ранее в виде данных о влиянии на 5НТ-рецепторы, т.к. до 1993-1994 гг. 5НТ2А-рецепторы обозначались как 5НТ-рецепторы). Специалисты американского исследовательского университета Emori показали, что среди различных антидепрессантов наиболее сильный антагонизм к 5НТ2А-рецепторам проявляют нефазодон, тразодон и их метаболиты гидроксинефазодон и m-CPP (по этому показателю они уступают только амитриптилину) [58].
Установление способности тразодона и нефазодона блокировать 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторы привело к появлению мнения о том, что такое нейрохимическое действие определяет выгодные отличия клинических эффектов производных фенилпиперазина от клинических эффектов СИОЗС. В первую очередь, популярность завоевала точка зрения, что эти отличия касаются профиля и тяжести побочных эффектов терапии, а именно редкости развития и слабой выраженности желудочно-кишечных расстройств, нарушений сексуальной функции, тревоги и бессонницы. Также вновь обсуждался вопрос о том, что блокада 5НТ2-рецепторов может вносить вклад в развитие антидепрессивного эффекта, т.к. в конце 90-х гг. были получены данные о том, что использование тразодона приводит к повышению уровня внеклеточного серотонина не только за счет прямого ингибирования его обратного захвата, но и опосредованно – за счет блокады 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторов [61].

Изучение влияния блокаторов 5НТ2-рецепторов на 5НТ1А-рецепторы и попытки создания новых селективных серотонинергических антидепрессантов рецепторного действия – любазодона и других (90-е гг. XX в.).

В первой половине 90-х гг. на основании результатов экспериментальных исследований появились данные о том, что тразодон, нефазодон, этоперидон и их метаболит m-CPP, подобно анксиолитику буспирону, обладают сродством к 5НТ1А-рецепторам. Было показано, что среди многих антидепрессантов нефазодон, этоперидон и тразодон проявляют наибольшую активностью по отношению к 5НТ1А-рецепторам [14]. Однако характер аффинитета производных фенилпиперазина к 5НТ1А-рецепторам в этот период определен не был. Приводились данные, что нефазодон и m-CPP являются их агонистами или, напротив, что тразодон, нефазодон, этоперидон и m-CPP являются их антагонистами или частичными агонистами.
Во второй половине 90-х гг. результаты ряда радиолигандных исследований [58], вновь показали, что тразодон, нефазодон и m-CPP обладают гораздо более высокой активностью в отношении 5НТ1А-рецепторов, чем ряд ТЦА, СИОЗС и венлафаксин. Авторы этих исследований [58] получили данные о том, что m-CPP является агонистом 5НТ1А-рецепторов, но не смогли определить характер аффинитета к ним тразодона и нефазодона. Несмотря на это, они указали, что способность тразодона и нефазодона непосредственно воздействовать на соматодендритические (т.е. расположенные на телах и дендритах серотонинергических нейронов) 5НТ1А-рецепторы может играть важную роль в развитии антидепрессивного эффекта. Такая точка зрения была обоснована данными о том, что одновременное применение СИОЗС и частичных агонистов 5HT1A-рецепторов или антагонистов 5HT1A-рецепторов сокращает время наступления антидепрессивного действия за счет более быстрого и гораздо большего повышения уровня внеклеточного серотонина по сравнению с использованием только СИОЗС.
Отдельное внимание в 80-90-е гг. было сосредоточено на изучении нейрохимической активности m-CPP. Предполагалось, что она может играть роль в реализации клинических эффектов его «родительских» молекул – тразодона, этоперидона, нефазодона и мепипразола.
Уже в начале 80-х гг. было известно, что m-CPP является антагонистом 5НТ2-рецепторов, а сила его аффинитета по отношению к ним сопоставима с силой аффинитета тразодона и миансерина. Во второй половине 80-х гг. были получены данные о том, что m-CPP блокирует 5HT2-рецепторы (в дальнейшем они стали обозначаться как 5НТ2А-рецепторы) и стимулирует 5-HT1С-рецепторы (в дальнейшем они стали обозначаться как 5НТ2С-рецепторы). В 1990 г. американские специалисты, обобщив результаты более ранних исследований, высказали мнение, что m-CPP является агонистом 5HT1C- (т.е. 5НТ2С-) и 5-HT1B-рецепторов и слабым антагонистом 5HT2-рецепторов (т.е. 5НТ2А-рецепторов) [45]. В 1994 г. исследователи, создавшие современную номенклатуру серотониновых рецепторов, указывали, что m-CPP обладает агонистической активностью в отношении 5НТ2С-рецепторов [39]. В дальнейшем данные о том, то m-CCP стимулирует 5HT2C-рецепторы и блокирует 5-HT2A-рецепторы неоднократно подтверждались и получили признание.
Особое положение в истории изучения нейрохимической активности m-CPP занимала оценка силы и характера его аффинитета к 5HT1A-рецепторам. Результаты исследований, проведенных в начале 90-х гг., показали, что сила сродства m-CPP к 5HT1A-рецепторам превышает силу сродства к ним тразодона и этоперидона [64]. Предполагалось что m-CPP (так же как тразодон и этоперидон) является их антагонистом или частичным агонистом [64]. Чуть позже появились данные о том, что m-CPP, подобно анксиолитику буспирону, стимулирует 5НТ1А-рецепторы, а сила этой активности у обоих соединений оценивалась как примерно сопоставимая [39].
Представление о том, что антидепрессивный эффект производных фенилпиперазина развивается благодаря их прямому влиянию на различные подтипы серотониновых рецепторов, привело к тому, что в середине 90-х гг. стали предприниматься попытки синтеза новых соединений рецепторного действия. Исследователи из Института фармакологии Академии наук Польши синтезировали целый ряд «тразодоноподобных» соединений. Они оценили силу их активности в отношении 5НТ1А- и 5НТ2А-рецепторов и выделили среди них наиболее вероятных кандидатов в антидепрессанты. В этот же период специалисты японской фармацевтической компании Yamanouchi представили сообщение о антидепрессанте любазодоне, схожем по химической структуре с фенилпиперазинами. Его нейрохимическая активность заключалась в сильной способности ингибировать обратный захват серотонина и блокировать 5НТ2А-рецепторы и более слабой способности блокировать 5НТ2С-рецепторы. Однако в начале XXI в. клинические испытания этого антидепрессанта были прекращены. В конце 90-х гг. XX в. специалисты фармацевтических компаний SmithKline Beecham и Roche Bioscience создали ряд экспериментальных средств, которые обладали способностью блокировать 5НТ2С-рецепторы. В 1997 г. обе компании независимо друг от друга заявили о первенстве в синтезе селективных блокаторов 5НТ2С-рецепторов.
Интересно, что в 90-е гг. фармакологи из лаборатории медицинской химии французского университета Auvergne при попытке создания новых анальгетиков синтезировали целый ряд арилпиперазиновых соединений, сходных по химическому строению с тразодоном. Таким образом, в этот период история создания арилперазиновых соединений (к которым в т.ч. относится тразодон) фактически вернулась к своему истоку (описание анальгетического действия тразодона и формулирование теории психической боли – см. выше). Однако в условиях эксперимента было показано, что применение новых соединений хотя и приводит к развитию обезболивающего эффекта (также описанного при использовании антидепрессантов группы фенилпиперазина), но не сопровождается развитием антидепрессивного действия.

Продолжение изучения клинических эффектов тразодона и оценка эффективности, переносимости и безопасности терапии нефазодоном (90-е гг. XX в.)

В первой половине 90-х гг. продолжалось обобщение данных об эффективности терапии тразодоном. В Канаде был представлен метаанализ исследований сравнения эффектов тразодона и ТЦА. В него отбирались двойные слепые РКИ, результаты которых были опубликованы в период с 1983 по 1991 гг. (всего было отобрано 6 РКИ). Результаты этого метаанализа вновь подтвердили факт сопоставимости эффективности тразодона и ТЦА (имипрамина) при лечении больных депрессией [60]. Результаты другого метаанализа позволили исследователям из Новой Зеландии сделать заключение о равной эффективности терапии тразодоном (при ее лучшей переносимости и более высокой безопасности) и ТЦА у пожилых больных [35]. Авторы пришли к заключению, что такие особенности эффектов тразодона позволяют широко использовать его при лечении пожилых пациентов, хотя указывалось, что число исследований и число обследованных больных недостаточно велико для того, чтобы полученные результаты можно было бы считать окончательными [35]. Перечисленные обобщающие статистические исследования стали последними в той части истории оценки эффективности терапии тразодоном, которая касается ее сравнения с эффективностью терапии ТЦА.
Одновременно с прекращением исследований сравнения эффективности терапии тразодоном и ТЦА, в начале 90-х гг. среди практикующих врачей стала распространяться точка зрения (не подкрепленная результатами РКИ) о том, что эффективность терапии тразодоном ниже, чем эффективность терапии ТЦА. Анализируя такую ситуацию, одни исследователи пришли к выводу, что в повседневной клинической стационарной и амбулаторной практике тразодон обычно использовался в дозах ниже терапевтических [6]. Другие исследователи ссылались на то, что результаты, свидетельствующие о высокой эффективности терапии тразодоном, могли быть не очень надежными, например, из-за малой численности выборок обследованных больных, не позволяющей обнаружить статистически значимые различия между группами, или из-за неправильной интерпретации полученных данных в виде переоценки возможности доказательства нулевой гипотезы о равной эффективности двух препаратов в клинических исследованиях [60].
В 80-90-е гг. после создания и введения в клиническую практику нефазодона было проведено сравнение его эффективности с эффективностью ТЦА при лечении депрессии. Удивительно, но число таких исследований очень малó. В настоящее время в базе NCBI представлено всего 7 исследований эффективности нефазодона (в сравнении с эффективностью ТЦА) при лечении депрессии, 1 метаанализ этих исследований, 1 исследование эффективности терапии только в отношении когнитивных нарушений у больных депрессией и 3 обзорных статьи. Эти исследования были проведены в Feighner Research Institute (уже упомянутом при описании истории оценки эффективности тразодона), независимыми специалистами или сотрудниками фармацевтической компании Bristol-Myers. Полученные результаты оказались довольно противоречивыми. В одних исследованиях не было выявлено различия эффективности терапии тразодоном и ТЦА, в других – эффективность терапии одним антидепрессантом преобладала над эффективностью терапии другим антидепрессантом (нефазодон эффективнее ТЦА или ТЦА эффективнее нефазодона). Результаты метаанализа, подготовленного в 1996 г. специалистами компании Bristol-Myers и обобщившего 4 РКИ, показали равную эффективность применения нефазодона и имипрамина при лечении «тяжелой и умеренной» депрессий [53]. Результаты большинства исследований (в т.ч. метаанализа) указывали на то, что при терапии нефазодоном (так же как при применении тразодона – см. выше) наблюдается более значительное ослабление тревоги (в т.ч. при невротических расстройствах), чем при применении ТЦА [23 и др.].
В середине 90-х гг. на основании обобщения данных, полученных в домаркетинговых исследованиях, специалисты компании Bristol-Myers пришли к заключению, что терапия нефазодоном переносится лучше, чем терапия ТЦА, и примерно так же, как терапия СИОЗС. Одновременно были получены данные об относительной безопасности нефазодона в случаях его передозировки. В постмаркетинговый период все исследователи сходились во мнении, что терапия нефазодоном переносится гораздо лучше, чем терапия ТЦА, особенно в отношении антихолинергических побочных эффектов. Результаты двойного слепого перекрестного РКИ, проведенного в Нидерландах в начале XXI в., показали, что терапия нефазодоном (так же как пароксетином) не вызывает ухудшения когнитивных функций в отличие от терапии амитриптилином [79]. В это же время на основании результатов метаанализа РКИ был сделан вывод о том, что использование нефазодона в меньшей степени способствует повышению веса больных, чем применение имипрамина [75].
Примечательно, что создание и введение в клиническую практику нефазодона не сопровождалось сравнением эффективности и переносимости терапии этим антидепрессантом и тразодоном. В настоящее время в базе NCBI не представлено ни одного РКИ, посвященного изучению этого вопроса. Единственное исследование, в котором сравнивалась безопасность терапии во время беременности, было проведено только в 2003 г.
Казалось бы, в 90-е гг. большой интерес должно было вызвать сравнение эффективности и переносимости терапии блокаторами 5НТ2-рецепторов и СИОЗС, поскольку в это время уже существовало представление о селективной серотонинергической активности обеих групп антидепрессантов, а СИОЗС стали широко использоваться в практике. Однако сравнительные исследования их клинических эффектов практически не проводились. Такая ситуация, возможно, была связана с тем, что высокая популярность СИОЗС привела к резкому ослаблению интереса исследователей к «старым» антидепрессантам, в т.ч. к тразодону и нефазодону, а, возможно, сложилась из-за сознательного стремления избежать подобного сравнения. В настоящее время в базе NCBI содержатся данные всего о 3 РКИ, посвященных сравнению эффективности тразодона и флуоксетина, 1 – тразодона и сертралина, 3 – нефазодона и флуоксетина, 1 – нефазодона и пароксетина, 1 – нефазодона и сертралина при лечении депрессии. Результаты всех РКИ, проведенных в 90-е гг., свидетельствовали о сопоставимости ослабления симптомов депрессии при лечении блокаторами 5НТ2-рецепторов и СИОЗС. Важные результаты были получены при сравнении переносимости терапии обеими группами антидепрессантов. Было показано, что в отличие от терапии СИОЗС, применение блокаторов 5НТ2-рецепторов не приводит к развитию нарушений сна (а, напротив, сопровождается снотворным эффектом) и гораздо реже вызывает нарушения сексуальной функции (а в некоторых случаях даже способствует ее улучшению).
По отношению к числу исследований, посвященных сравнению клинических эффектов блокаторов 5НТ2-рецепторов и СИОЗС, еще более скромным выглядит число исследований, в которых сравнивалась эффективность и переносимость терапии блокаторами 5НТ2-рецепторов и антидепрессантами неселективного или несеротонинергического действия. В настоящее время удается обнаружить 2 исследования сравнения эффектов тразодона и миртазапина, 1 – тразодона и венлафаксина и 1 – тразодона и бупропиона. Их результаты свидетельствуют либо о сопоставимом ослаблении депрессивной симптоматики при терапии тразодоном, венлафаксином, миртазапином или бупропионом, либо о большем ее ослаблении и о меньшей частоте и выраженности побочных эффектов при лечении миртазапином. Однако скромное число этих исследований и их поддержка фармацевтическими компаниями-производителями миртазапина, венлафаксина и бупропина (Organon, Wyeth-Ayerst и Burroughs Wellcome Co) не позволяют сделать сколь либо надежных выводов о сопоставимости или различии эффектов тразодона и антидепрессантов неселективного или несеротонинергического действия.
В XXI в. описанный выше недостаток сравнительных РКИ компенсирован не был. В этот период было проведено всего 8 РКИ, посвященных сравнению эффективности и переносимости терапии больных депрессией блокаторами 5НТ2-рецепторов и другими антидепрессантами (в основном СИОЗС): 3 – пароксетином, 3 – сертралином, 2 – флуоксетином и 1 – венлафаксином. Их результаты, так же, как в 90-е гг. XX в, свидетельствовали о сопоставимом ослаблении депрессивной симптоматики при лечении сравниваемыми антидепрессантами и о более редком развитии при терапии блокаторами 5НТ2-рецепторов серотонинергических побочных эффектов. Об этом же свидетельствовали результаты метаанализа, представленного в 2007 г. специалистами Гарвардского университета [59], хотя его авторы подчеркивали предварительность сделанных заключений и необходимость продолжения изучения этого вопроса из-за небольшого числа РКИ с качественной методикой.

Утрата тразодоном и нефазодоном популярности применения в качестве антидепрессантов, запрещение использования нефазодона и широкое применение тразодона в качестве дополнительного средства при лечении депрессии (конец 90-х гг. XX в. – первое десятилетие XXI в.).

Начиная с 90-х гг., серотонинергические антидепрессанты рецепторного действия утратили былую популярность (см. выше) при терапии депрессии, а средствами первого ряда при лечении таких больных стали считаться СИОЗС. В самом начале XXI в. в США СИОЗС назначались почти 70% больных, а тразодон и нефазодон (в качестве основных антидепрессантов) – примерно 6% пациентов [69]. Тем не менее, такой скромный показатель частоты назначения фенилпиперазиновых антидепрессантов отнюдь не означал их полного забвения. В период с 2001 г. по 2009 г. число случаев назначения тразодона все же увеличилось на 45%, хотя для различных СИОЗС этот показатель составил примерно от 120% до 160% [63].
В конце XX – начале XXI вв. стали появляться сообщения о том, что на фоне приема нефазодона развиваются тяжелые поражения печени. В 1994-2003 гг. в Канаде было зафиксировано 51 наблюдение такой патологии (в 2 наблюдениях потребовалась операция пересадки печени). В 2003 г. ВОЗ опубликовала данные, что при приеме нефазодона был описан 91 случай поражений печени. В связи с риском гепатотоксичности нефазодон был запрещен для использования в 2003 г. в Канаде и в 2004 г. в США. Примечательно, что результаты метаанализа, проведенного через 5 лет после этого события, показали, что степень доказанности связи поражений печени с приемом нефазодона слаба [29]. Таким образом, повторилась ситуация, которая нередко происходила в истории психофармакотерапии: введение в практику нового психотропного средства → наблюдения развития на фоне лечения тяжелой соматической патологии → запрещение использования психотропного средства → появление данных о переоценке риска терапии.
В отличие от драматичной судьбы нефазодона, судьба тразодона сложилась более благополучно. Несмотря на наличие сообщений о гепатотоксичности, вопрос о запрещении его применения не рассматривался. Однако в конце 90-х гг. XX в. и в первом десятилетии XXI в. в связи с широкой популярностью СИОЗС (которая, вероятно, была связана не столько с преимуществами эффектов СИОЗС – см. ниже, сколько с активным маркетингом этих антидепрессантов фармацевтическими компаниями), тразодон стал использоваться при лечении депрессии в качестве основного антидепрессанта гораздо реже, чем ранее. Чаще он применялся как дополнение к терапии антидепрессантами более новых поколений, особенно СИОЗС. Практика такой терапии зародилась в 90-е гг. Ее цель заключалась в повышении эффективности и в улучшении переносимости лечения. Невысокие дозы тразодона стали часто назначаться при нарушениях сна или тревоге, развивающихся в структуре депрессивного симптомокомплекса или вызванных применением СИОЗС, и для коррекции сексуальных нарушений, связанных с приемом СИОЗС. Анализ частоты назначения антидепрессантов в одном из медицинских учреждений США в период с 1995 по 1998 гг. показал, что комбинация СИОЗС и тразодона использовалась у 27% больных. Данные, представленные в 1996 г. National Disease and Therapeutic Index, свидетельствовали о том, что в тот период тразодон был вторым по популярности средством для коррекции инсомнии в США.
В первом десятилетии XXI в. были предприняты попытки доказать рациональность применения невысоких доз тразодона в качестве средства дополнительной терапии депрессии. Результаты ряда исследований продемонстрировали эффективность коррекции тразодоном инсомнии и сексуальной дисфункции, возникновение которых связывалось с приемом СИОЗС или ингибиторов МАО-А. Однако методика проведения этих исследований была далека от совершенства из-за их открытого дизайна и малого числа обследованных больных. Несмотря на отсутствие строгих доказательств эффективности, в настоящее время тразодон часто используется в качестве гипнотика, тогда как его применение в качестве основного средства при лечении депрессии считается нетипичным. В 2010 г. бразильские исследователи привели данные о том, что тразодон занимает второе место по популярности среди всех средств, использующихся для коррекции бессонницы. Практика использования тразодона в качестве снотворного средства также распространена в России.
В настоящее время широко обсуждается вопрос об эффективности применения невысоких доз тразодона для коррекции «первичной инсомнии» и эректильной дисфункции, не связанных с депрессией. Несмотря на его активное изучение, государственные органы-регуляторы фармацевтического рынка США, России и стран Азии пока не внесли перечисленные состояния в список показаний к назначению тразодона. Такой факт, однако, не мешает практикующим врачам использовать тразодон в качества снотворного средства или средства для коррекции эректильной дисфункции [70].

Формирование предпосылок для создания новых селективных серотонинергических антидепрессантов с рецепторной активностью и появление вилазодона (90-е гг. XX в. – 2011 г.).

Несмотря на активное изучение роли серотониновых рецепторов в реализации антидепрессивного действия, с 1994 г. до 2011 г. в клиническую практику не было введено ни одного нового серотонинергического антидепрессанта с рецепторной активностью. Такой перерыв отчасти был связан с активным развитием в течение нескольких десятилетий психофармакологии СИОЗС и стагнацией развития психофармакологии других групп антидепрессантов. Однако данные о возможности развития антидепрессивного действия за счет прямого влияния на различные подтипы серотониновых рецепторов все-таки привели к тому, что в конце XX в. – начале XXI в. различные фармацевтические компании начали поиск новых соединений, обладающих такой нейрохимической активностью. Цель этого поиска заключалась в расширении перечня высокоэффективных и одновременно хорошо переносимых антидепрессантов.
Стремление к расширению арсенала средств для лечения депрессии в 90-е гг., кроме финансовой заинтересованности фармацевтических компаний, было продиктовано соображением, что терапия даже самыми новыми для того периода антидепрессантами не всегда была достаточно эффективной и хорошо переносимой [9]. В 90-е гг. XX в. и начале XXI в. мнение о том, что СИОЗС являются средствами первого ряда при лечении депрессии, разделялось не всеми исследователями. Некоторые специалисты придерживались точки зрения о переоценке эффективности СИОЗС по сравнению с ТЦА («значительный процент пациентов не получает пользы от приема СИОЗС» [38], «при применении СИОЗС и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) ремиссии формируются менее, чем у 50% больных» [50], «при терапии СИОЗС эффект развивается медленно» [76]), хотя признавали их гораздо лучшую переносимость и безопасность. Достойной альтернативой ТЦА в смысле высокой эффективности терапии они считали представителей группы «атипичных антидепрессантов», особенно выделяя среди них блокаторы 5НТ2-рецепторов, бупропион и венлафаксин [38]. Такая позиция обосновывалась тем, что основной клинический эффект этих атипичных антидепрессантов развивается благодаря одновременному влиянию на несколько нейрохимических мишеней, а не исключительно за счет ингибирования обратного захвата серотонина, как это происходит при применении СИОЗС. Одновременно блокаторы 5НТ2-рецепторов и другие атипичные антидепрессанты рассматривались в качестве альтернативы ТЦА в смысле хорошей переносимости и высокой безопасности лечения [38], поскольку нейрохимические мишени их воздействия не ответственны за развитие тяжелых побочных эффектов и осложнений, которые возникают при приеме ТЦА. Примечательно, что в июне 2016 г. коллектив британских и китайских исследователей представил протокол метаанализа РКИ, который планировалось посвятить оценке эффективности СИОЗС [42]. В качестве предпосылки для проведения этого метаанализа стало предположение о возможной завышенности эффективности терапии СИОЗС, а значит, неоправданности их отнесения к антидепрессантам первого ряда при лечении депрессии. Результаты этого метаанализа пока не опубликованы.
Поиск новых серотонинергических антидепрессантов с прямой рецепторной активностью происходил примерно одновременно с распространением в фармакологии концепции «Designed multiple ligands», которая отчасти стимулировала исследователей к целенаправленному созданию серотонинергических антидепрессантов с более широким, чем у СИОЗС, спектром нейрохимической активности. Эта концепция подразумевала, что лекарственное средство, одновременно воздействующее на несколько патогенетических механизмов болезни, должно быть более эффективным, чем средство, воздействующее на один патогенетический механизм.
Во второй половине 90-х гг. XX в. специалисты немецкой фармацевтической компании Merck KGaA синтезировали соединение, которое впоследствии получило название вилазодон. Строение основной части молекулы вилазодона оказалось схожим со структурой молекул антидепрессантов тразодона и нефазодона и анксиолитиков буспирона и мепипразола, производимого этой же фармацевтической компанией (см. выше). Интересно, что после завершения 1 фазы клинических испытаний компания Merck KGaA передала право на дальнейшее изучение клинических эффектов вилазодона британской фармацевтической компании GlaxoSmithKline, которая провела 2 фазу испытаний. Однако поскольку преимущество эффективности применения вилазодона перед эффективностью использования плацебо оказалось неубедительным, GlaxoSmithKline вернула право на изучение эффектов вилазодона компании Merck KGaA, специалисты которой завершили его клинические испытания. В 2011 г. вилазодон был разрешен для лечения большого депрессивного расстройства в США.
Вилазодон создавался как средство, одновременно обладающее частичным агонизмом в отношении 5НТ1А-рецепторов и способностью ингибировать обратный захват серотонина. Замысел исследователей заключался в том, что частичный агонизм вилазодона к соматодендритическим 5НТ1А-рецепторам будет препятствовать воздействию на них внеклеточного серотонина, обратный нейрональный захват которого будет заблокирован. Предполагалось, что в результате такого взаимодействия нарушится физиологический механизм отрицательной обратной связи, при котором стимуляция соматодендритических 5НТ1А-рецепторов серотонином приводит к ослаблению его выброса в синаптическую щель. Ожидалось, что благодаря особому нейрохимическому механизму терапия вилазодоном будет приводить к более быстрому наступлению более выраженного антидепрессивного эффекта, чем лечение СИОЗС. Результаты одного из первых исследований нейрохимических эффектов вилазодона были опубликованы сотрудниками компании Merck KGaA в 1997 г. в статье «EMD 68843, a serotonin reuptake inhibitor with selective presynaptic 5-HT1A receptor agonistic properties». Они показали, что вилазодон действительно сочетает в себе свойства СИОЗС и частичного агониста 5НТ1А-рецепторов.
Для обозначения особенностей нейрохимической активности вилазодона англоязычные исследователи предложили использоваться акроним «SPARI» (Serotonin Partial Agonist Reuptake Inhibitor) [72]. В настоящее время вилазодон является единственным представителем этой группы серотонинергических антидепрессантов. Хотя на практике сочетание ингибирования обратного захвата серотонина и частичного агонизма в отношении 5НТ1А-рецепторов может быть достигнуто при комбинированном использовании СИОЗС и буспирона, результаты нейрохимических исследований демонстрируют, что такая комбинация более слабо воздействует на 5НТ1А-рецепторы, чем вилазодон [72]. Точно оценить практическую значимость этого различия пока невозможно, поскольку сравнительные исследования эффективности применения вилазодона и комбинации СИОЗС и буспирона не проводились.

Продолжение расширения группы селективных серотонинергических антидепрессантов с рецепторной активностью и создание вортиоксетина (2000 – 2013 гг.).

В 2000 г. специалисты американской фармацевтической компании Eli Lilly представили данные о соединении LY 367265, которое одновременно ингибировало обратный захват серотонина и блокировало 5НТ2А-рецепторы, причем эти эффекты проявлялись в большей степени, чем у нефазодона. Предполагалось, что LY 367265 будет обладать такой же силой антидепрессивной активности, как СИОЗС, но, в отличие от них, его применение не вызовет бессонницу и нарушения сексуальной функции. Хотя LY 367265 так и не приобрело облика психофармакологического средства, в дальнейшем исследователи из компании Eli Lilly продолжили активные попытки создания антидепрессантов, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и влияющих на различные серотониновые рецепторы (5НТ1B-, 5НТ1D-, 5НТ2А-, 5НТ2B-), которые продолжаются до сих пор.
В самом начале XXI в. исследователи из датской фармацевтической компании Lundbeck приступили к поиску новых соединений, которые обладали бы способностью одновременно блокировать обратный захват серотонина и воздействовать на 5НТ2С-рецепторы [13 и др.]. Создание антидепрессантов с таким нейрохимическим механизмом оценивалось как перспективное направление в развитии психофармакологии [13]. Это мнение основывалось на уже известном факте, что многие антидепрессанты (некоторые ТЦА, миансерин, тразодон, нефазодон, флуоксетин и др.) являются сильными антагонистами 5НТ2С-рецепторов [13 и др.]. Оно также подкреплялось экспериментальными данными о возможной взаимосвязи между влиянием на 5НТ2С-рецепторы и развитием антидепрессивного действия [13]. Поскольку признавалось, что роль этих рецепторов в развитии антидепрессивного эффекта все-таки изучена мало [13], в 2004 г. специалисты компании Lundbeck провели новое исследование, результаты которого вновь продемонстрировали взаимосвязь между влиянием на 5НТ2С-рецепторы и развитием антидепрессивного действия [13. Однако, несмотря на активное изучение возможности создания новых молекул, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и 5НТ2С-рецепторы, исследования компании Lundbeck не увенчались успехом.
Большего успеха специалисты компании Lundbeck достигли при целенаправленном поиске соединений, одновременно ингибирующих обратный захват серотонина, стимулирующих 5НТ1А-рецепторы и блокирующих 5НТ3-рецепторы. В результате скрининга различных молекул семейства арилпиперазинов было найдено соединение, обладающее наиболее оптимальным соотношением нейрохимической активности к белку-переносчику серотонина, 5НТ1А- и 5НТ3-рецепторам. Позже оно получило название вортиоксетин.
При создании вортиоксетина ожидалось, что его агонизм к 5НТ1А-рецепторам усилит серотонинергическую активность за счет десенситизации их соматодендритического пула и прямой стимуляции их постсинаптического пула [3], что приведет к быстрому развитию выраженного антидепрессивного эффекта. Предполагалось, что блокада постсинаптических 5НТ3-рецепторов ослабит тормозную активность ГАМК-ергических нейронов, что усилит высвобождение серотонина, норадреналина, дофамина и ацетилхолина [3] (такое взаимодействие между этими нейрохимическими системами к этому времени уже было описано), т.е. внесет вклад в развитие антидепрессивного и прокогнитивного действия. Рассчитывалось, что агонизм вортиоксетина к 5НТ1А-рецепторам (как у буспирона) позволит достичь развития выраженного анксиолитического действия, а антагонизм к 5НТ3-рецепторам (как у ондансетрона) ослабит желудочно-кишечные побочные эффекты, вызванные блокадой обратного захвата серотонина [3].
Данные, полученные при проведении нейрохимических исследований, показали, что кроме влияния на 5НТ1А- и 5НТ3-рецепторы, вортиоксетин также является частичным агонистом 5НТ1В-рецепторов и антагонистом 5НТ7-рецепторов [3]. Предполагалось, что влияние на эти рецепторы также привнесет вклад в развитие антидепрессивного эффекта [3], поскольку результаты проведенных ранее исследований свидетельствовали, что стимуляция пресинаптических 5НТ1В-рецепторов уменьшает обратный захват серотонина, а блокада постсинаптических 5НТ7-рецепторов, расположенных на ГАМК-интернейронах шва и префронтальной коры, подавляет активность ГАМК-ергической системы и усиливает выброс серотонина в синаптическую щель [72].
Результаты исследования, проведенного сотрудниками компании Lundbeck [3], действительно продемонстрировали, что концентрация внеклеточного серотонина при применении вортиоксетина увеличивается в гораздо большей степени, чем это происходит при использовании даже тех доз СИОЗС и ИОЗСН, которые в максимальной степени блокируют белок-переносчик серотонина. Эта находка, по мнению исследователей, подтвердила значение участия 5НТ1А- 5НТ1В-, 5НТ3- и 5НТ7-рецепторов в развитии эффектов вортиоксетина.
Первое обобщение данных о нейрохимической активности вортиоксетина и о результатах 2 и 3 фаз его клинических испытаний было представлено в 2010 г. в статье «Lu-AA21004, a multimodal serotonergic agent, for the potential treatment of depression and anxiety». В этом же году в Амстердаме на 7 European Neuroscience--Seventh Biennial FENS Forum был представлен один из первых устных докладов. Через 3 года после этих событий вортиоксетин был зарегистрирован для применения в качестве антидепрессанта. Начиная с 2010 г., сотрудники компании Lundbeck, аффилированные с ней специалисты и независимые исследователи при описании профиля нейрохимической активности и клинических эффектов вортиоксетина часто стали использовать понятие «мультимодальный антидепрессант».

Начало изучения эффективности и переносимости терапии депрессии вилазодоном и вортиоксетином (первые десятилетия XXI в.)

На фоне оптимистичного прогноза о выдающихся клинических эффектах вилазодона, основанного на данных о профиле его нейрохимической активности, парадоксальным фактом представляется скудность истории изучения его клинических эффектов. Подавляющая часть проведенных исследований была посвящена сравнению эффективности терапии вилазодоном и применения плацебо. Лишь единичные исследования были посвящены сравнению эффективности и переносимости терапии вилазодоном и другими антидепрессантами (причем, только СИОЗС).
Результаты большинства РКИ свидетельствовали о превосходстве эффективности терапии вилазодоном перед эффективностью применения плацебо по степени ослабления депрессивной симптоматики и по доле больных, достигших состояния ремиссии. Результаты некоторых РКИ продемонстрировали, что при применении вилазодона антидепрессивный эффект развивается уже через 1 неделю. Однако в некоторых исследованиях, результаты которых не были опубликованы, различия эффективности применения вилазодона и плацебо выявлено не было. Вероятно, именно по этой причине фармацевтическая компания GlaxoSmithKline прекратила 2 фазу клинических испытаний вилазодона (см. выше).
В 2013 г. исследователь из Великобритании L. Dawson высказал мнение, что способность вилазодона воздействовать на 5НТ1А-рецепторы была обнаружена исключительно в исследованиях in vitro, а результаты исследований in vivо оказались неубедительными [15]. На этом основании было выдвинуто предположение, что в клинических условиях эффективность и переносимость терапии вилазодоном может не отличаться от этих показателей при лечении СИОЗС [15]. Первое сравнительное РКИ эффективности терапии вилазодоном и СИОЗС (циталопрам) было проведено только в 2015 г. Его результаты показали отсутствие различия динамики тяжести депрессивной симптоматики в процессе лечения между обследованными группами больных. В этом же году сотрудники Колумбийского университета D. Hellerstein и J. Flaxer вновь высказали мнение о том, что преимущество эффективности терапии вилазодоном перед эффективностью терапии СИОЗС в скорости наступления и выраженности антидепрессивного эффекта (столь ярко предсказанное при изучении профиля нейрохимической активности вилазодона) не доказано [36]. В 2017 г. было проведено второе сравнительное РКИ эффективности терапии вилазодоном и СИОЗС (пароксетин) у пожилых больных. Его результаты также свидетельствовали о сопоставимости динамики тяжести депрессивной симптоматики в процессе лечения в обследованных группах. Других сравнительных исследований пока проведено не было. Авторы лишь одного исследования сделали заключение о большей эффективности терапии вилазодоном по сравнению с применением СИОЗС и ИОЗСН. Однако это исследование не было сравнительным, а его методика заключалась в назначении вилазодона больным, у которых предшествующая терапия СИОЗС или ИОЗСН оказалась неэффективной.
История изучения эффективности терапии вортиоксетином более богата событиями, чем история изучения клинических эффектов вилазодона, несмотря на то, что она более коротка. Результаты большинства РКИ и обобщающих их метаанализов показали, что терапия вортиоксетином приводит к более выраженному ослаблению симптомов депрессии, чем применение плацебо. В небольшой части исследований не было выявлено различий в степени ослаблений депрессивной симптоматики при применении вортиоксетина (особенно при использовании его низких доз) и плацебо.
В свете данных об уникальности профиля нейрохимической активности вортиоксетина важными представляются результаты РКИ, посвященных сравнению эффективности терапии этим и другими антидепрессантами. Парадоксально, но число таких исследований довольно скромно. К настоящему моменту было проведено 5 РКИ эффективности терапии вортиоксетином и дулоксетином, 3 – вортиоксетином и агомелатином и 1 – вортиоксетином и венлафаксином при лечении больных депрессией. Их результаты свидетельствуют, что применение вортиоксетина так же эффективно (а в некоторых случаях даже более эффективно), чем использование других антидепрессантов. Лишь в одном исследовании терапия агомелатином оказалась эффективнее терапии вортиоксетином [18]. Однако авторы метаанализа, результаты которого были представлены в 2015 г., пришли к заключению, что, несмотря на теоретические данные о возможности превосходства эффективности терапии вортиоксетином над эффективностью терапии другими антидепрессантами, убедительных клинических доказательств такого различия в настоящее время не существует (ни по степени ослабления симптомов депрессии, ни по скорости наступления терапевтического эффекта) [43]. Исследований, посвященных сравнению эффективности терапии вортиоксетином, СИОЗС или ТЦА, по всей видимости, не проводилось.
Интересными выглядят результаты метаанализов, цель которых заключалась в непрямом сравнении эффективности терапии вортиоксетином и другими антидепрессантами. Результаты одного из них [47] показали отсутствие различий эффективности вортиоксетина и агомелатина, венлафаксина, дезвенлафаксина, дулоксетина, эсциталопрама, сертралина или вилазодона. Однако результаты другого анализа свидетельствовали, что терапия вортиоксетином менее эффективна, чем терапия дулоксетином, хотя лучше переносится [46]. Результаты еще одного непрямого сравнения [11] продемонстрировали равную эффективность терапии вортиоксетином и дулоксетином, венлафаксином, эсциталопрамом, сертралином, левомилнаципраном или вилазодоном. В России недавно было проведено непрямое статистическое сравнение эффективности терапии вортиоксетином и тразодоном . Его результаты показали, что терапия тразодоном в дозе 300 мг/сут более эффективна, чем лечение вортиоксетином в дозах 5 и 10 мг/сут, и так же эффективна, как лечение вортиоксетином в дозах 15 и 20 мг/сут. Полученные данные представляют особый интерес в связи с тем, что тразодон и вортиоксетин фактически являются представителями одной нейрохимической группы антидепрессантов, одновременно блокирующих обратный захват серотонина и влияющих на различные подтипы серотониновых рецепторов (см. ниже).
Учитывая оптимистичное теоретическое предположение о том, что особенности нейрохимической активности вилазодона и, особенно, вортиоксетина должны определять лучшую переносимость такой терапии по сравнению с переносимостью терапии СИОЗС, удивительными выглядит формулировки, обобщающие клинические данные о профиле побочных эффектов этих новых серотонинергических антидепрессантов. Авторы обзорной статьи, опубликованной в 2016 г., сообщили, что в настоящее время существуют только «предварительные» данные о «некотором» преимуществе терапии вилазодоном и вортиоксетином перед терапией СИОЗС при оценке частоты и выраженности развития нарушений сексуальной функции [8], и лишь «ограниченное число работ свидетельствует» о том, что применение вортиоксетина и вилазодона не приводят к значительному повышению веса у больных большим депрессивным расстройством [8].

Современное представление о профиле рецепторной активности тразодона и новый взгляд на положение блокаторов 5НТ2-рецепторов в современной номенклатуре антидепрессантов (2000–2017 гг.).

В XXI в., несмотря на создание новых серотонинергических антидепрессантов, интерес к изучению механизма действия тразодона не угас. Отчасти это было связано с появлением его новых лекарственных форм пролонгированного действия. Результаты современных исследований не только подтвердили данные об особенностях нейрохимической активности тразодона, полученные в XX в., но и позволили изучить ее более детально. Большинство исследований были посвящены оценке взаимодействия тразодона с 5НТ1А-рецепторами. Важность изучения этого вопроса определялась популярностью в XXI в. гипотезы о роли этого подтипа серотониновых рецепторов в реализации антидепрессивного эффекта [72 и др.] различных селективных или неселективных антидепрессантов, нейрохимическая активность которых связана с влиянием на серотонинергическую систему головного мозга.
В начале XXI в. было установлено, что систематическое введение тразодона приводит к снижению плотности 5НТ1А-рецепторов в головном мозге [74]. В эксперименте было показано, что тразодон является агонистом 5НТ1А-рецепторов, а его метаболит m-CPP обладает частичной агонистической активностью [56]. Результаты этого исследования фактически поставили точку в вопросе о характере взаимодействия (агонизм, антагонизм, частичный агонизм) тразодона и m-CPP с 5НТ1А-рецепторами, ответ на который не был получен в XX в. (см. выше). Одновременно было установлено, что активность тразодона в отношении 5НТ1А-рецепторов выше, чем в отношении белка-переносчика серотонина [56]. На этом основании было подтверждено высказанное в XX в. предположение о том, что развитие антидепрессивного эффекта при терапии тразодоном в большей степени связано с влиянием на серотониновые рецепторы, а не с ингибированием обратного захвата серотонина. Также было показано, что активность тразодона в отношении 5НТ1А-рецепторов выше, чем активность сходного с ним по химическому строению анксиолитика буспирона, развитие противотревожного эффекта которого объясняется исключительно влиянием на этот подтип рецепторов [56].
В настоящее время развитие антидепрессивного эффекта тразодона также связывается с его прямым влиянием на 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторы. В 2004 г. итальянские исследователи показали, что блокада тразодоном 5НТ2А-рецепторов (в дозах, которые непосредственно не влияют на обратный захват серотонина) снижает активность ГАМК-ергической системы в коре головного мозга, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации внеклеточного серотонина [49] и развитию антидепрессивного действия. В 2007 г. североамериканские исследователи установили, что блокада постсинаптических 5НТ2С-рецепторов (через воздействие на промежуточные ГАМК-нейроны) стимулирует высвобождение дофамина и норадреналина в префронтальной коре, что приводит к развитию антидепрессивного и прокогнитивного эффектов [1]. Результаты еще одного исследования, проведенного в 2012 г. в Канаде, показали, что применение тразодона способствует активации дофаминергических нейронов в вентральной области покрышки и норадреналинергических нейронов в голубом пятне благодаря блокаде 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторов [33]. Перечисленные открытия стали подтверждением данных, полученных на стыке XX и XXI вв., которые свидетельствовали, что блокада 5НТ2С-рецепторов приводит к повышению уровня дофамина в различных областях головного мозга. Ведущие зарубежные психофармакологи, например S. Stahl и М. Millan, признали надежность этих фактов и их перспективность для дальнейшего изучения [54, 70, 72].
Обобщение данных, полученных за всю историю изучения нейрохимической активности тразодона, в настоящее время позволяет сделать заключение о сложном характере его селективной серотонинергической активности. Признается, что наряду с ингибированием обратного захвата серотонина тразодон обладает способностью стимулировать 5НТ1А-рецепторы и блокировать 5НТ2А- и 5НТ2С-рецепторы. Хотя некоторые исследователи, (вероятно, пользуясь устаревшими данными) до сих пор относят тразодон к СИОЗС [30 и др.], следует учитывать, что при его применении сила блокады белка-переносчика серотонина уступает силе влияния на ряд серотониновых рецепторов. В 2010 г. на основании обобщения данных литературы канадские [34] и венгерские [26] специалисты пришли к заключению, что сила аффинитета тразодона к различным звеньям серотонинергической системы убывает в ряду: 5НТ2А-рецепторы > 5НТ1А-рецепторы > белок-переносчик серотонина > 5НТ2С-рецепторы. Обсуждается роль в развитии антидепрессивного эффекта тразодона способности его метаболита m-CPP влиять на различные подтипы серотониновых рецепторов. Обобщение результатов экспериментальных исследований, представленное в 2009 г. известным американским психофармакологом и психофармакотерапевтом S. Stahl, показало, что сила аффинитета m-CPP к серотониновым рецепторам убывает в ряду: 5HT2C- > 5HT3- > 5HT2A- > 5HT1B- > 5HT1A- > 5HT1D-рецепторы (причем, в отношении большинства этих рецепторов m-CPP проявляет агонистическую активность) [70].
В XXI в. при характеристике особенностей нейрохимического действия тразодона и нефазодона вместо термина «блокаторы 5НТ2-рецепторов» психиатры из англоязычных стран, а вслед за ними специалисты из неанглоязычных регионов, все чаще стали использовать понятие «Serotonin Antagonist and Reuptake Inhibitors» («SARIs») [8, 22, 48, 55, 70 и др.]. К этой группе также были отнесены другие производные фенилпиперазина – этоперидон, мепипразол и лорпипразол [22]. В отличие от понятия «блокаторы 5НТ2-рецепторов», содержание термина «SARIs» подчеркивало, что представители этой группы антидепрессантов одновременно блокируют 5НТ2-рецепторы и ингибируют обратный захват серотонина. Во втором десятилетии XXI в. понятие «SARIs» прочно вошло в обиход и стало использоваться в ведущих руководствах по психофармакотерапии [71] наряду с аббревиатурами, которыми обозначались другие группы серотонинергических антидепрессантов – «SSRIs» (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors – СИОЗС) и «SPARIs» (Serotonin Partial Agonist and Reuptake Inhibitors - вилазодон). Однако в настоящее время, вероятно, следует признать, что понятие «SARIs», характеризующее нейрохимическую активность тразодона и нефазодона является не очень удачным. Оно слишком узко для описания более широкого профиля их нейрохимической активности (например, способности стимулировать 5НТ1А-рецепторы), т.е. фактически мультимодальности действия.

Заключение.

Изучение истории создания и исследования нейрохимической активности серотонинергических антидепрессантов свидетельствует о том, что в настоящее время существует целый ряд препаратов, одновременно ингибирующих обратный захват серотонина и прямо воздействующих на серотониновые рецепторы. Первое такое средство – тразодон – было синтезировано в 1967 г. В течение последующих 50 лет эта группа антидепрессантов постепенно расширялась за счет создания этоперидона, нефазодона, вилоксазина и целого ряда экспериментальных средств. Последний мультимодальный серотонинергический антидепрессант – вортиоксетин – был введен в практику в 2013 г. (см. таблицу). Таким образом, «мультимодальность» действия некоторых представителей серотонинергических антидепрессантов не является достижением современного этапа развития психофармакологии.
Несмотря на то, что понятие «мультимодальный антидепрессант» в настоящее время обычно используется при описании эффектов вортиоксетина (судя по данным базы PubMed, в 2010-2017 гг. оно было вынесено в названия не менее 25 статей, посвященных этому антидепрессанту), еще до его появления такой термин применялся для характеристики нейрохимической активности тразодона, нефазодона и вилазодона [7, 9, 16, 26, 55, 57, 70]. Причем, уже после создания вортиоксетина некоторые специалисты подчеркивали, что среди других серотонинергических антидепрессантов наиболее широким профилем серотонинергической активности обладает тразодон [26] (в т.ч. учитывая профиль нейрохимической активности его метаболита m-CPP).
Отличительная черта нейрохимической активности селективных серотонинергических антидепрессантов мультимодального действия характеризуется их способностью одновременно ингибировать обратный захват серотонина, блокировать или стимулировать различные подтипы серотониновых рецепторов. Хотя профиль рецепторной активности каждого из этих средств имеет особенности (см. таблицу), все они являются агонистами серотониновых 5НТ1А-рецепторов. Молекулы всех мультимодальных серотонинергических антидепрессантов схожи по химическому строению, что, очевидно, определяет общность их нейрохимической активности.
В настоящее время популяризуется представление о том, что особенности профиля нейрохимической активности определяют более высокую эффективность и лучшую переносимость терапии мультимодальными серотонинергическими антидепрессантами, по крайней мере, по сравнению с терапией СИОЗС. Однако анализ истории оценки ее эффективности и переносимости свидетельствует, что клинических доказательств такого различия до сих пор не получено. Наиболее надежная доказательная база сформирована только в отношении терапии тразодоном. В отношении высокой эффективности и лучшей переносимости терапии другими серотонинергическими антидепрессантами с рецепторной активностью она пока довольно слаба.
В современных классификациях антидепрессантов тразодон, нефазодон, вилазодон и вортиоксетин относятся к различным подгруппам серотонинергических средств (см. выше). Представленные факты из 50-летней истории серотонинергических антидепрессантов обосновывают рациональность объединения перечисленных препаратов в самостоятельную группу – «мультимодальные серотонинергические антидепрессанты» или «серотонинергические антидепрессанты, воздействующие на белок-переносчик серотонина и серотониновые рецепторы». Рациональность ее выделения определяется соображением необходимости усовершенствования номенклатуры антидепрессантов на основании современных достижений понимания механизма их нейрохимической активности и создания у широкого круга психиатров представления о схожести эффектов перечисленных средств.

2017-07-25_06-50(2).jpg

Автор:  Д.С. Данилов


Список используемой литературы
Раскрыть полный список

Возврат к списку

Поделиться ссылкой на выделенное