О роли нейроэндокринных нарушений в патогенезе когнитивной дисфункции при депрессивных состояниях


(Обзор литературы с комментариями)

Р. А. Беккер1, Ю. В. Быков2

1Университет им. Давида Бен–Гуриона в Негеве. 8410501, Израиль, Беер–Шева.

2ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310.


Резюме: Депрессивные состояния часто сопровождаются теми или иными нейроэндокринными нарушениями или бывают коморбидны с эндокринными заболеваниями. В то же время депрессии часто сопровождаются развитием когнитивных нарушений, причём показано, что именно выраженность когнитивных нарушений в наибольшей степени определяет функциональные исходы и возможность социализации больных с депрессиями. В данной статье рассматривается вопрос о влиянии нейроэндокринных нарушений на параметры когнитивного функционирования депрессивных больных и имеющаяся доказательная база для применения методов гормональной коррекции когнитивных нарушений при депрессивных состояниях, даются общего характера практические рекомендации по применению некоторых из них.
Ключевые слова: депрессивные состояния, когнитивные нарушения, нейроэндокринные нарушения, ось гипоталамус–гипофиз–надпочечники, кортизол, половые гормоны, тиреоидные гормоны, инсулинорезистентность мозга, метаболический синдром

On the role of neuroendocrine abnormalities in the pathogenesis of cognitive dysfunction in major depressive disorder
(A literature review with authors’ comments)
Bekker R. A., Bykov Yu.V.
1–David Ben Gurion University in Negev. 8410501, Israel, Be'er Sheva;
2–Stavropol State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 355017, Russian Federation, Stavropol, ul. Mira, d. 310;

Abstract: Major depression correlates to several known neuroendocrine abnormalities (e.g. HPA axis dysregulation) and is often comorbid with endocrine disorders (e.g. diabetes). On the other hand, major depression is one of the leading causes of cognitive decline, and it is well–known fact that functional and social recovery correlates better to cognitive functioning than to general improvement in depressive symptoms. This article thoroughly reviews different correlations between endocrine functions and cognition, and the existing evidence base for hormonal / endocrine correction of cognitive dysfunctions commonly seen in depressions.
Keywords: major depression, cognitive dysfunction, neuroendocrine dysfunction, HPA axis, cortisol, sex hormones, thyroid hormones, central insulin resistance, metabolic syndrome

Введение

В первой статье из серии, посвящённой рассмотрению проблемы когнитивных нарушений при депрессивных состояниях, нами была показана исключительная важность ликвидации этих нарушений для достижения хорошего качества ремиссии у депрессивных больных, для улучшения их качества жизни, восстановления их социального и профессионального функционирования, а также то, что эти параметры в большей мере коррелируют именно с сохранностью когнитивных функций, чем с общим уровнем остаточной депрессивной симптоматики [Беккер Р. А., Быков Ю. В., 2015].

Также в этой статье был затронут вопрос о том, что неустранённые когнитивные нарушения при депрессиях часто бывают последствиями недостаточно активного лечения (например, лечения селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), тогда как тяжесть депрессии и наличие выраженных когнитивных нарушений диктует целесообразность применения антидепрессантов (АД) с более широким спектром нейрохимического действия, а также раннего применения потенцирования атипичными антипсихотиками, ламотриджином, литием и др.) или последствиями неправильного с точки зрения сохранности когнитивной функции лечения (например, длительного применения бензодиазепинов, высоких доз трициклических антидепрессантов (ТЦА), типичных антипсихотиков (АП) и холинолитических корректоров) [Беккер Р. А., Быков Ю. В, 2015]. Отсюда вытекают достаточно очевидные практические следствия.

Однако за пределами рассмотрения нашей первой статьи остался вопрос о том, что же ещё, помимо, собственно, правильного выбора АД и другой психофармакотерапии (ПФТ) в соответствии с формой депрессии и при учёте не только её общей тяжести, но и выраженности именно когнитивных нарушений в её картине, а также учёте влияния конкретных препаратов на когнитивную функцию, может сделать практический врач для того, чтобы улучшить когнитивное функционирование депрессивного больного?

Оказывается, что наши возможности воздействия на когнитивные нарушения при депрессиях далеко не исчерпываются возможностями подбора адекватной ПФТ, и что в патогенезе когнитивных нарушений при депрессиях играют большую роль определённые нейроэндокринные нарушения, а их коррекция при помощи тех или иных гормональных вмешательств способна улучшить когнитивное функционирование больных. Этому и будет посвящена наша текущая статья. Ниже мы подробно рассмотрим нейроэндокринные нарушения, возникающие при депрессиях в разных звеньях эндокринной системы, их негативное влияние на когнитивную функцию и имеющуюся доказательную базу для применения методов гормональной коррекции этих нарушений с целью нормализации когнитивной функции больных с депрессиями.

Когнитивные нарушения и метаболический синдром

Уже достаточно давно показано, что метаболический синдром, и в частности нарушение чувствительности тканей к инсулину, сахарный диабет (СД) 2-го типа и ожирение, как его важные компоненты, способствуют развитию когнитивных нарушений. Так, например, китайские исследователи показали, что частота и выраженность возрастного ухудшения когнитивных функций у больных старше 50 лет тесно коррелирует с частотой и выраженностью метаболического синдрома в этой когорте [Chen B. et al, 2016]. В другом итальянском исследовании показано, что наличие метаболического синдрома и его выраженность позволяют предсказать развитие со временем когнитивных нарушений у пожилых больных, особенно с имеющейся артериальной гипертензией [Viscogliosi G. et al, 2016]. Также было показано, что похудение способствует не только нормализации метаболических параметров, таких, как уровень глюкозы, инсулина, триглицеридов и фракций холестерола, но и улучшению когнитивного функционирования [Horie N. C. et al, 2016].

С другой же стороны, тесная связь депрессивных нарушений с развитием метаболического синдрома также не вызывает сомнений [Moon J. H., 2016], и эта связь настолько тесна, что некоторыми специалистами даже предлагается гипотеза депрессии как своеобразного «мозгового СД 2–го типа» или «мозгового метаболического синдрома». Указывается и на то, что многие гены являются общими и для биполярного аффективного расстройства (БАР) или депрессивных состояний, и для СД 2–го типа, ожирения, метаболического синдрома [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2013]. Инсулинорезистентность ЦНС способна вызывать или усугублять когнитивные нарушения, в том числе в контексте депрессивных состояний [Ott V. et al, 2012].

Показано, что интраназальное введение инсулина способно улучшить память и когнитивное функционирование у депрессивных больных, а также у больных с возрастными когнитивными нарушениями и/или болезнью Альцгеймера, причём интраназальное введение инсулина не сопровождается системными гипогликемическими побочными эффектами [Shemesh E. et al, 2012]. Более того, положительное влияние интраназального введения инсулина на когнитивное функционирование выявляется даже у здоровых добровольцев [Shemesh E. et al, 2012]. Интересно также отметить, что у больных с СД 2–го типа, получающих инсулин, а не пероральные сахароснижающие препараты, и у больных с СД 1–го типа, получающих слегка завышенные дозы инсулина, благодаря которым у них иногда возникают лёгкие гипогликемические состояния, отмечаются лучшие показатели когнитивного функционирования, и реже развивается болезнь Альцгеймера [Rdzak G. M., Abdelghany O., 2014]. Этими авторами даже предложено применение инсулина у больных СД с высоким риском развития когнитивных нарушений или генетической предрасположенностью к болезни Альцгеймера, именно для профилактики её развития. Также в этой связи можно вспомнить, что ещё старыми психиатрами неоднократно отмечалось положительное влияние малых, гипогликемических доз инсулина, применявшихся для стимуляции аппетита и преодоления депрессивной анорексии, на когнитивное функционирование больных [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)].

Имеются предварительные данные о положительном влиянии метформина, препарата, обладающего инсулин–сенситизирующими свойствами (повышающего чувствительность ткани мозга, как и других тканей, к инсулину) на когнитивное функционирование как у больных с сахарным диабетом или метаболическим синдромом, так и у больных с аффективными расстройствами без явных признаков СД или метаболического синдрома [Ying M. A. et al, 2014]. Более того, показано, что метформин может оказывать самостоятельное антидепрессивное действие у больных с СД 2–го типа и коморбидной депрессией, а также способен потенцировать антидепрессанты, причём это действие реализуется за счёт улучшения когнитивного функционирования, и уменьшение депрессии под влиянием метформина коррелирует с улучшением когнитивной функции и нормализацией параметров углеводного обмена [Guo M. et al, 2014]. Вместе с тем при применении метформина нужно учитывать риск развития дефицита витамина B12 и его возможное негативное влияние на когнитивную функцию, и профилактически назначать пероральный приём витамина B12 [Guo M. et al, 2014].

Новый класс пероральных противодиабетических препаратов, ингибиторов дипептидил–пептидазы типа 4, так называемых «глиптинов» (ситаглиптин, вилдаглиптин и другие) также проявляет, наряду с вызываемым ими повышением чувствительности тканей к инсулину вследствие уменьшения содержания глюкагона, положительное влияние на когнитивные функции у больных с СД, не зависящее от влияния непосредственно на параметры углеводного обмена [Tasci I. et al, 2013]. Показано, что ингибиторы дипептидил–пептидазы типа 4 оказывают протективное воздействие в отношении развития когнитивных нарушений у больных с СД, в силу чего предложено попытаться их использовать за пределами терапии собственно СД, например, при синдроме поликистозных яичников, депрессивных состояниях, которые тоже сопровождаются инсулинорезистентностью тканей и когнитивными нарушениями [Rizzo M. R. et al, 2014].

Положительное воздействие на когнитивные функции отмечено и у другого класса инсулин–сенситизирующих препаратов, так называемых «глитазонов», являющихся активаторами PPAR–γ (пиоглитазон, розиглитазон и др.). Это прокогнитивное действие глитазонов проявляется не только при СД, но в разных клинических ситуациях, например, у больных резистентными формами шизофрении, получающих клозапин [Yi Z. et al, 2012], у больных шизофренией, получающих другие антипсихотики [Smith R. C. et al, 2013], у больных с аффективными расстройствами (которые и являются предметом внимания в нашей статье) [McIntyre R. S. et al, 2007], у больных с возрастными когнитивными нарушениями и болезнью Альцгеймера [Pérez M. J., Quintanilla R.A., 2015], у больных с травматическим или ишемическим повреждением мозга [Han L. et al, 2015].

Показано также, что положительным действием на когнитивные функции и способностью к нейропротекции как в различных моделях повреждения мозга (модель ишемии–реперфузии, травматического повреждения мозга, экспериментальная модель болезни Альцгеймера), так и в клинической практике при болезни Альцгеймера и при пре–альцгеймеровской когнитивной дисфункции, обладают также некоторые производные сульфонилмочевины, в частности глибурид (глибенкламид) и глипизид, но не гликлазид, который более селективен к АТФ–зависимым калиевым каналам поджелудочной железы, чем мозга, и не обладает в отличие от глибурида и глипизида дополнительными к инсулин–секретогонным также инсулин–сенситизирующими свойствами [Alagiakrishnan K. et al, 2013].

Положительное действие на когнитивные функции обнаружено также и у ещё одного класса инсулин–сенситизирующих препаратов, а именно инкретиномиметиков, или, иначе говоря, аналогов глюкагоноподобного пептида–1 (GLP–1), таких, как экзенатид, лираглутид, и у аналогов гастроинтестинального пептида (GIP), причём это действие реализуется не только при СД 2–го типа и метаболическом синдроме, но и в других клинических ситуациях, а также проявляется не только при парентеральном (как при СД), но и при интраназальном введении [Alagiakrishnan K. et al, 2013]. Также показано, что комбинированное применение различных инсулин–сенситизирующих препаратов (например, метформина в комбинации с глитазонами или ингибиторами дипептидил–пептидазы, глибуридом или глипизидом) оказывает более выраженное положительное действие на когнитивное функционирование, чем монотерапия; однако нужно принимать во внимание и более высокий риск гипогликемических состояний и негативного влияния тяжёлых гипогликемий на когнитивное функционирование [Alagiakrishnan K. et al, 2013].

Интраназальное введение меланокортина, иначе говоря альфа–меланоцит–стимулирующего гормона (альфа–МСГ), наряду со снижением аппетита и потребления пищи, похуданием и улучшением параметров метаболического синдрома, также вызывает улучшение когнитивного функционирования [Hallschmid M. et al, 2008]. Вероятно, тропностью к альфа–МСГ–рецепторам объясняется декларируемое ноотропное действие препарата Семакс.

Суммируя данные, приведённые в этом разделе, можно сказать, что модификация инсулин–чувствительности тканей и в частности мозга, как фармакологическая, так и с помощью диеты и физических упражнений, выглядит очень перспективным методом борьбы с когнитивными нарушениями при депрессиях.

Когнитивные нарушения и дислипидемия

Клиническое значение атеросклероза сосудов мозга (в том числе субклинического) для развития когнитивных нарушений давно не вызывает сомнений у практикующих врачей и исследователей, и давно известно, что атеросклероз сосудов мозга способствует развитию сосудистой деменции, а также является фактором риска инсультов и, как следствие, мультиинфарктной деменции [Moon J. H., 2016]. Однако клиническое значение дислипидемии для когнитивного функционирования выходит далеко за рамки связи дислипидемии с развитием атеросклероза: как выясняется, нарушение соотношения фракций холестерола в атерогенную сторону или общее повышение содержания холестерола в крови коррелируют с нарушениями обмена нейростероидов в ЦНС, угнетением нейрогенеза в гиппокампе, воспалительной активацией нейроглии, а также с ускорением развития болезни Альцгеймера, даже в отсутствие атеросклероза сосудов мозга [Moon J. H., 2016]. Дело, в частности, в том, что белки, участвующие в обмене холестерола, такие, как аполипопротеин Е, рецепторы к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП), рецепторы, связанные с рецепторами липопротеидов низкой плотности типа 1 (RLP1), также играют важную роль во внутриклеточном транспорте холестерола для биосинтеза нейростероидов, и в транспорте амилоида [Moon J. H., 2016]. А ведь известно, что депрессивные состояния, как и шизофрения, часто сопровождаются дислипидемией или гиперхолестеролемией, как в составе метаболического синдрома, так и изолированно [Мазо Г.Э., Незнанов Н.Г., 2012]

С другой стороны, показано, что лечение дислипидемии или гиперхолестеролемии статинами не только снижает сердечно–сосудистый риск, в частности риск инсультов, инфарктов, тромбоэмболий, гипертонической болезни, сосудистой или мультиинфарктной деменции, но и улучшает когнитивное функционирование больных, и оказывает протективное воздействие в отношении риска развития болезни Альцгеймера и возрастных когнитивных нарушений [Moon J. H., 2016]. Более того, нейропротективное и прокогнитивное действие статинов выявляется даже у нормолипидемических больных, и связано, по–видимому, отчасти с их противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью и угнетением воспалительной активности нейроглии, а не только с нормализацией содержания холестерола и его фракций [Moon J. H., 2016]. Однако важно отметить, что чрезмерное снижение уровня холестерола в крови (гиполипидемия) также вредно для когнитивного функционирования, и что именно этим, по–видимому, объясняется негативное действие завышенных доз статинов на когнитивную функцию, по сравнению с умеренными; предполагается, что возрастное повышение уровня холестерола в крови отчасти физиологично и протективно в отношении развития болезни Альцгеймера и что чрезмерное усердие в понижении уровня холестерола может быть вредно для когнитивной функции [Moon J. H., 2016].

Интересно также отметить, что статины, помимо вышеописанного положительного влияния на когнитивное функционирование, также, по–видимому, обладают антидепрессивным действием и могут потенцировать АД и способствовать преодолению резистентности к ним [Salagre E. et al, 2016]. Статины также обладают анксиолитическими свойствами, и их использование ассоциируется с пониженным уровнем тревожности у больных [Young–Xu Y. et al, 2003].

Положительное действие на когнитивное функционирование выявлено и у другой группы гиполипидемических препаратов – у так называемых «фибратов», активаторов PPAR–alpha (фенофибрат, клофибрат, гемфиброзил). Оно также проявляется в разных клинических ситуациях, не только при дислипидемии или гиперхолестеролемии, но и у нормолипидемических больных, например, с СД 2–го типа или метаболическим синдромом [Ancelin M. L. et al, 2012]. Фибраты также обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами и тормозят прогрессирование болезни Альцгеймера и снижают содержание амилоида в мозгу и в крови [Blasko I. et al, 2008], уменьшают неблагоприятные когнитивные последствия облучения ЦНС, снижая воспалительную активацию нейроглии, оксидативный стресс и апоптоз нейронов и восстанавливая нейрогенез в гиппокампе [Ramanan S. et al, 2009], уменьшают повреждение дофаминергических нейронов, вызываемое метилфенилпиперидином (МФТП), одной из причин болезни Паркинсона и её экспериментальной модели [Barbiero J. K. et al, 2014], уменьшают повреждение мозга, вызываемое ишемией и последующей реперфузией [Ouk T. et al, 2014]. При этом положительное нейропротективное и прокогнитивное действие фибратов усиливается активаторами PPAR–gamma – глитазонами или сочетанием со статинами [Blasko I. et al, 2008]. Не менее важно и то, что фибраты, в отличие от статинов, не только понижают холестерол и способствуют нормализации соотношения липидных фракций, но и способствуют повышению инсулин–чувствительности тканей, снижению уровня глюкозы в крови, уменьшению симптоматики СД и метаболического синдрома [Ancelin M. L. et al, 2012].

Когнитивные нарушения и дисфункция оси ренин–ангиотензин–альдостерон

Известно, что депрессивные нарушения часто сопровождаются повышенной активностью ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, как одного из важных компонентов общей системы реакции организма на стресс. В нашей книге мы описывали как сам этот факт, так и то, что ряд липофильных (хорошо проникающих в ЦНС) ингибиторов ангиотензин–превращающего фермента (ИАПФ), таких, как периндоприл, рамиприл, способны оказывать антидепрессивное действие и потенцировать антидепрессанты [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Там же мы упоминали и о том, что таким же действием обладают и сартаны, антагонисты ангиотензиновых (АТ1) рецепторов.

Однако ещё более интересным представляется тот факт, что избыточная стимуляция AT1 ангиотензиновых и MR минералокортикоидных рецепторов мозга служит одной из причин когнитивных нарушений, и что ИАПФ и сартаны способны оказывать положительное воздействие на когнитивные функции больных, в том числе (это важно) нормотензивных больных, воздействие, не связанное с устранением гипертензивной энцефалопатии [Nade V. S. et al, 2015]. ИАПФ и сартаны способны ингибировать холинэстеразу и повышать уровень ацетилхолина в мозгу, а также повышают в нём содержание глютатиона, цинка и некоторых других компонентов антиоксидантной защиты и уменьшают оксидативный стресс, оказывая нейропротективное действие [Nade V. S. et al, 2015]. Этот факт некоторые эксперты, в частности А. Карвальо и его команда, считают настолько важным, что даже предлагают ИАПФ и/или антагонисты АТ1 рецепторов в качестве одного из важных средств достижения «когнитивной ремиссии» при депрессивных состояниях [Bortolato B. et al, 2016]. Более того, показано, что приём ИАПФ или антагонистов АТ1 рецепторов, по–видимому, способен профилактировать развитие возрастного ухудшения когнитивных функций и тормозить или предотвращать развитие болезни Альцгеймера [Zhuang S. et al, 2016]. Этими же авторами показано, что ИАПФ эффективнее антагонистов АТ1 рецепторов в этом отношении, и что эффективны только центрально действующие (хорошо проникающие через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) ИАПФ [Zhuang S. et al, 2016].

Прямое ингибирование ренина алискиреном также способно улучшать когнитивные функции [Uresin A. Y., Baran E., 2009]. При сравнении алискирена с рамиприлом и лосартаном по влиянию на когнитивные функции и производительность умственного труда, скорость психомоторных реакций у здоровых добровольцев, все три препарата проявили сопоставимую положительную ноотропную (прокогнитивную) активность [Arora E. et al, 2014]. А в опытах на мышах, подвергнутых воздействию хронического стресса (традиционная экспериментальная модель депрессии) было показано, что как алискирен, так и валсартан, наряду с антистрессовым и антидепрессивным действием, улучшают когнитивные функции грызунов и их способность выполнять задачки на сообразительность, и что оба препарата в сопоставимой степени препятствуют развитию когнитивных нарушений при экспериментальном стрессе и депрессии у грызунов [Anil Kumar K. V. et al, 2015]. А комбинация алискирена с валсартаном оказалась в этих отношениях эффективнее монотерапии любым из них [Anil Kumar K. V. et al, 2015]. Также алискирен оказался эффективен в предотвращении и снижении когнитивных нарушений в экспериментальной модели сосудистой депрессии и дисциркуляторной энцефалопатии, вызываемой хронической церебральной ишемией у грызунов [Dong Y. F. et al, 2011]. При этом алискирен эффективно уменьшал образование свободных радикалов и уровень оксидативного стресса в ЦНС [Dong Y. F. et al, 2011].

Протективное действие разных классов гипотензивных препаратов в отношении риска развития сосудистой деменции или гипертензивной энцефалопатии известно давно (интуитивно понятно, почему), однако в последние годы накапливается всё больше данных о том, что препараты, специфически воздействующие на ренин–ангиотензин–альдостероновую систему, в частности ИАПФ, антагонисты ангиотензиновых АТ1 рецепторов, а также обладающие способностью понижать секрецию ренина почками бета–блокаторы – могут обладать более широким спектром нейропротективного и прокогнитивного действия и профилактировать развитие не только сосудистой деменции (дисциркуляторной или гипертензивной энцефалопатии), но и когнитивных нарушений вообще, как таковых, и болезни Альцгеймера. При этом мета–анализ показывает, что по этому действию антагонисты AT1 рецепторов опережают ИАПФ, а ИАПФ эффективнее бета–блокаторов, в то время как эффективность диуретиков в этом плане минимальна и ограничена только профилактикой гипертензивной энцефалопатии [Levi Marpillat N. et al, 2013].

Прямой антагонист MR минералокортикоидных рецепторов спиронолактон также проявляет прокогнитивные свойства. Так, в частности, спиронолактон устраняет когнитивные нарушения, вызываемые скополамином и другими центральными холинолитиками [Smythe J. W. et al, 1997], уменьшает стресс–индуцированную гибель нейронов амигдалы и гиппокампа и вызванные стрессом изменения нейрональной пластичности [Vogel S. et al, 2015], уменьшает вызываемые кортизолом и альдостероном нарушения памяти [Schwabe L. et al, 2013]. В то же время эффекты спиронолактона на память и обучаемость, по–видимому, не столь однозначно положительны, как эффекты ИАПФ или антагонистов АТ1 рецепторов. Так, в некоторых исследованиях показано, что MR–рецепторы играют важную роль в процессах запоминания эмоционально значимой информации, особенно негативной, и что спиронолактон может нарушать память и ухудшать способность к выполнению задач, требующих быстрой психомоторной реакции, ориентировки в пространстве, селективного внимания [Otte C. et al, 2007]. Возможно, что одной из причин такого негативного влияния спиронолактона на когнитивные функции, отмеченного в данном исследовании, является его известная способность, действуя через механизм отрицательной обратной связи по MR–рецепторам, повышать секрецию кортикотропин–рилизинг–фактора (КРФ), АКТГ и кортизола и тем самым усиливать активацию CRF–1 рецепторов и глюкокортикоидных GR–рецепторов, которая, как известно, негативно влияет на когнитивные функции [Otte C. et al, 2007]. А возможно, что причиной такого негативного действия спиронолактона на параметры когнитивного функционирования является вызываемое им по механизму обратной связи через MR–рецепторы почек повышение секреции ренина, приводящее к повышению концентрации ангиотензина и к стимуляции AT1 рецепторов, или же его антиандрогенное действие [Otte C. et al, 2007].

С другой стороны, известно, что синтетический агонист MR–рецепторов флудрокортизон, по механизму отрицательной обратной связи через MR–рецепторы почек снижающий секрецию ренина и в конечном итоге уменьшающий активацию ренин–ангиотензин–альдостероновой системы и уровни ангиотензина и альдостерона в крови, также обладает прокогнитивными свойствами и улучшает когнитивное функционирование и у депрессивных больных, и у здоровых добровольцев [Hinkelmann K. et al, 2015]. Есть данные и о том, что флудрокортизон обладает антидепрессивными и антистрессовыми свойствами и способен потенцировать АД [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a); de Kloet E. R. et al, 2016]. Здесь же для нас представляет интерес его влияние на когнитивные функции. Флудрокортизон, действуя через MR–рецепторы гипоталамуса и гипофиза, также понижает секрецию КРФ, АКТГ и кортизола, как у депрессивных больных, так и у здоровых добровольцев, что тоже может обуславливать прокогнитивные эффекты, наряду с общими антидепрессивными и антистрессовыми свойствами [Otte C. et al, 2015 (a)]. Интересно, что в одном исследовании показали, что флудрокортизон оказывает положительное воздействие на когнитивное функционирование у молодых больных, и отрицательное – у пожилых [Otte С. et al, 2015 (b)].

Суммируя всё изложенное в этом разделе, можно сказать, что уменьшение активности ренин–ангиотензин–альдостероновой системы, достигаемое разными способами (при помощи блокады цепочки на любом уровне, начиная от влияния на звено секреции ренина почками через MR–рецепторы или бета–адренорецепторы, до влияния на звено ангиотензина через блокаду АПФ или непосредственно AT1 рецепторов или влияния на звено альдостерона напрямую через блокаду MR–рецепторов) выглядит перспективным методом уменьшения когнитивных нарушений при депрессиях, в том числе у нормотензивных больных.

Когнитивные нарушения и дисфункция оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники

Давно известно, что кортизол оказывает негативное влияние на когнитивное функционирование, и что наблюдаемая при депрессивных состояниях гиперкортизолемия и гиперактивность оси гипоталамус–гипофиз–надпочечники (ГГН) является одной из важных причин когнитивных нарушений при депрессиях [Howland R. H., 2013].

В свете этого неудивительно, что предпринимаются попытки улучшить когнитивное функционирование депрессивных больных при помощи антиглюкокортикоидной терапии. Так, в частности, показано, что антагонист глюкокортикоидных GR–рецепторов мифепристон обладает прокогнитивными свойствами и улучшает когнитивное функционирование больных с депрессиями, алкоголизмом [Donoghue K. et al, 2016]. Мифепристон улучшает когнитивную функцию и у ветеранов войн с посттравматическим стрессовым расстройством и депрессиями [Golier J. A. et al, 2016]. Лечение мифепристоном также оказывает тормозящее воздействие на нарастание возрастных когнитивных нарушений и на прогрессирование болезни Альцгеймера [Lenze E. J. et al, 2014], причём этот эффект особенно выражен у пожилых больных, одновременно страдающих тревожными расстройствами или депрессиями. Мифепристон улучшает когнитивное функционирование и у больных шизофренией, биполярным расстройством [Howland R. H., 2013].

Положительное действие на когнитивное функционирование зафиксировано не только у мифепристона, но и у других антиглюкокортикоидных агентов. Так, в частности, давно известно прокогнитивное действие прогестерона, являющегося не только предшественником кортизола в биосинтезе, но и важным эндогенным антиглюкокортикоидом и антиминералокортикоидом [Quinkler M., Diederich S., 2002]. Прокогнитивными свойствами обладает и дегидроэпиандростерон (ДГЭА), другой важный эндогенный антиглюкокортикоид [Lehert P. et al, 2015]. Назначение экзогенного ДГЭА не только улучшает депрессивное состояние, но и уменьшает выраженность когнитивных нарушений при депрессиях, и способно тормозить нарастание возрастных когнитивных нарушений и прогрессирование болезни Альцгеймера [Lehert P. et al, 2015]. Показано, что степень тяжести депрессии и степень выраженности когнитивных нарушений при ней сильнее коррелирует не с общим уровнем гиперкортизолемии и гиперкортизолурии, а с изменениями в соотношениях кортизол/прогестерон и кортизол/ДГЭА [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2013]. Также выше уже писалось о том, что прокогнитивные свойства флудрокортизона частично связывают с его способностью, действуя через MR–рецепторы, по механизму отрицательной обратной связи угнетать активность оси ГГН и снижать выработку КРФ, АКТГ и кортизола [Otte C. et al, 2015 (a)].

Прокогнитивное действие оказывает и блокатор биосинтеза кортизола в надпочечниках – метирапон. Так, в частности, блокада биосинтеза кортизола при помощи метирапона устраняет вызываемые стрессом нарушения памяти [Atsak P. et al, 2016], способствует более быстрому восстановлению когнитивных функций в экспериментальной модели ишемического инсульта или гипоксии мозга [Baitharu I. et al, 2012], устраняет когнитивные нарушения, вызванные морфином или морфинной абстиненцией [Mesripour A et al, 2008].

Вместе с тем, действие глюкокортикоидов на когнитивные функции нелинейно и описывается колоколообразной кривой. Показано, что у пожилых больных с погранично низким, но находящимся в пределах нормы, уровнем кортизола в крови (субклиническим гипокортицизмом) назначение заместительной терапии гидрокортизоном приводит к улучшению когнитивных функций, и что чрезмерно сильная блокада метирапоном биосинтеза кортизола также вредна для когнитивного функционирования, а подбор оптимального баланса (метирапон + небольшая замещающая доза гидрокортизона) приводит к оптимизации когнитивного функционирования [Lupien S. J. et al, 2002]. Более адекватный подбор замещающей дозировки гидрокортизона, а также замещение минералокортикоидной функции флудрокортизоном при болезни Аддисона также весьма важны для сохранности когнитивной функции при ней [Lupien S. J. et al, 2002]. Поскольку атипичная депрессия сопровождается не повышением, а снижением активности оси ГГН [Мазо Г. Э., Незнанов Н. Г., 2012], а заместительная терапия малыми дозами глюкокортикоидов и минералокортикоидов в подобных случаях способствует уменьшению депрессии и преодолению резистентности [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)], то, вероятно, то же самое применимо и к когнитивному функционированию при атипичных и других гипокортизолемических депрессиях.

Когнитивные нарушения и дисфункция тиреоидной оси

Достаточно давно известно, что тиреоидные гормоны играют ключевую роль в созревании и дифференцировке клеток нервной системы, и что дефицит тиреоидных гормонов в эмбриональном периоде или в раннем детском возрасте приводит к тяжелейшему, и часто необратимому, отставанию в умственном развитии, сопровождающемуся характерной клинической картиной врождённого кретинизма [Moon J. H., 2016]. Однако гипотиреоз не проходит бесследно для когнитивных функций и у взрослых людей: даже субклинический дефицит гормонов щитовидной железы (например, ситуации, когда тиреотропный гормон (ТТГ) выше 2,0–2,5, но ниже верхней границы нормы – 3,5–4,0, и/или уровни гормонов щитовидной железы в нижней трети нормального диапазона) сопровождается снижением интеллектуальной продуктивности и у здоровых лиц, и у депрессивных больных [Moon J. H., 2016].

В то же время влияние гормонов щитовидной железы на когнитивную функцию нелинейно и имеет характер колоколообразной кривой: гиперфункция щитовидной железы, так же, как и гипофункция, оказывает негативное влияние на когнитивные функции, причём в случае гиперфункции особенно страдает концентрация внимания и способность к сосредоточенному выполнению заданий, а в случае гипофункции – память, скорость реакции и другие параметры [Moon J. H., 2016]. Показано, что даже субклиническая гиперфункция щитовидной железы (ТТГ ниже 0,4 или уровни гормонов щитовидной железы в верхней трети нормального диапазона) у пожилых людей может предрасполагать к более раннему развитию болезни Альцгеймера (вероятно, вследствие усиления оксидативного стресса в нейронах: частота развития болезни Альцгеймера или возрастных когнитивных нарушений у больных с ТТГ ниже 0,4 в 3 раза выше, чем у больных с нормальным ТТГ), и может у них ухудшать когнитивную функцию, но этот эффект не выявляется у молодых больных с субклиническим гипертиреозом [Moon J. H., 2016]. Лечение мерказолилом у этой категории больных (пожилых с субклиническим гипертиреозом) приводит к улучшению когнитивных функций, чего не наблюдается у молодых (у которых улучшение когнитивных функций при лечении антитиреоидными средствами регистрируется только при явном гипертиреозе) [Moon J. H., 2016].

Связь дефицита или напротив избытка гормонов щитовидной железы с депрессивными состояниями также известна давно [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Известно и то, что назначение гормонов щитовидной железы способно оказывать потенцирующее влияние на эффективность терапии АД, и помогает при резистентных депрессиях, а в нерезистентных случаях способно ускорить наступление антидепрессивного эффекта и усилить его, улучшить качество ремиссии [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Менее известен тот факт, что назначение гормонов щитовидной железы, помимо общего потенцирующего воздействия на эффективность АД, также оказывает специфическое прокогнитивное действие, улучшает параметры когнитивного функционирования депрессивных больных [Moon J. H., 2016]. Этот специфический прокогнитивный эффект гормонов щитовидной железы связывают с повышением под их влиянием норадренергической и дофаминергической нейротрансмиссии [Moon J. H., 2016]. Интересно отметить, что введение даже слегка завышенных доз экзогенных тиреоидных гормонов не сопровождается ухудшением когнитивных функций, по крайней мере у молодых людей, в отличие от картины, наблюдаемой при неятрогенном гипертиреозе [Moon J. H., 2016]. Важно также помнить, что гормоны щитовидной железы способствуют похудению, снижению уровня пролактина, уменьшению клиники метаболического синдрома, снижению гиперлипидемии и нормализации соотношения фракций холестерола, что также может положительно влиять на когнитивное функционирование в соответствующих случаях [Moon J. H., 2016].

Показано также, что назначение тиреоидных гормонов способно уменьшить неблагоприятное воздействие электросудорожной терапии (ЭСТ) на когнитивные функции [Kellner C. H. et al, 2015].

Когнитивные нарушения и дисфункция системы гормональной регуляции обмена кальция

Известно, что как депрессивные состояния сами по себе, так и метаболический синдром, ожирение, СД 2–го типа (часто встречающиеся при депрессивных состояниях) нередко сопровождаются умеренным повышением содержания паратгормона (ПТГ) в крови [Costa J. M. et al, 2016]. Особенно часто повышенный уровень ПТГ в крови обнаруживается у больных с коморбидной фибромиалгией, настолько часто, что это даже вызывает у некоторых специалистов подозрения в том, не является ли фибромиалгия со всей её совокупностью характерных симптомов (болевой синдром, депрессия, когнитивные нарушения, нарушения сна и др.) лишь клиническим вариантом гиперпаратиреоидизма или результатом неправильной дифференциальной диагностики, не включавшим гиперпаратиреоидизм в рассмотрение [Costa J. M. et al, 2016]. Показана также ассоциация между повышенным уровнем ПТГ и наличием депрессии у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН); при этом повышенный уровень ПТГ также коррелирует с ухудшением течения ХСН и повышенной смертностью [Altay H. et al, 2012]. Интересно отметить, что гиперпаратиреоидизм у подростков, в отличие от взрослых, часто сопровождается «неклассическими» симптомами, среди которых депрессия, повышенная утомляемость, слабость, когнитивные нарушения, и при этом протекает в целом тяжелее, чем у взрослых, например, чаще приводит к образованию почечных камней, а встречаемость гиперпаратиреоидизма у подростков часто ошибочно недооценивается [Pashtan I. et al, 2013].

В то же время достаточно давно известно, что повышенное содержание ПТГ в крови по любой причине (будь оно вследствие первичного или вторичного гиперпаратиреоидизма, или вследствие дефицита кальция и/или магния, или вследствие дефицита витамина D) коррелирует с риском когнитивных нарушений и с риском развития болезни Альцгеймера [Lourida I. et al, 2015]. С другой стороны, также известно, что и противоположное состояние – гипопаратиреоидизм, не важно первичный или вторичный, также сопровождается когнитивными нарушениями, и что при гипопаратиреоидизме заместительная терапия синтетическим аналогом ПТГ приводит к улучшению когнитивного функционирования [Lourida I. et al, 2015].

Показано, в частности, что у пожилых женщин с депрессией или с болезнью Альцгеймера либо возрастными когнитивными нарушениями чаще, чем у здоровых пожилых женщин, встречается дефицит ионов кальция и магния, повышенный уровень ПТГ в крови, дефицит витамина D [Miya K. et al, 1991]. Этими же авторами показано, что назначение препаратов кальция, магния и витамина D таким женщинам приводит не только к снижению уровня ПТГ в крови, но и к улучшению когнитивного функционирования, торможению или профилактике развития болезни Альцгеймера и возрастных когнитивных нарушений [Miya K. et al, 1991].

С другой стороны, известна двусторонняя связь между депрессивными состояниями и остеопорозом (т.е. как депрессивные состояния предрасполагают к развитию остеопороза, так и наоборот, развитие остеопороза предрасполагает к развитию депрессий), в особенности у женщин в постменопаузе [Atteritano M. et al, 2013]. При этом показано, что терапия остеопоротических состояний интраназальным введением кальцитонина лосося приводит не только к повышению минеральной плотности костей, но и к уменьшению депрессии, и к улучшению памяти и когнитивного функционирования больных; предполагается, что кальцитонин, в противоположность ПТГ, может обладать антидепрессивными и прокогнитивными свойствами [Atteritano M. et al, 2013].

Когнитивные нарушения и дефицит эритропоэтина

Эритропоэтин – важный почечный гормон, секреция которого регулируется такими факторами, как кровоснабжение почек, уровень железа в плазме крови, перекрёстные гормональные влияния со стороны симпатической нервной системы и эндокринных желёз. В последнее время стало известно, что эритропоэтин, вопреки своему названию, важен не только для регуляции эритропоэза, но и для регуляции процессов роста и размножения клеток ряда других тканей, включая, что важно, и клетки нервной системы. Таким образом, эритропоэтин является важным фактором роста нейронов. Снижение уровня эритропоэтина в плазме крови наблюдается, в частности, при хронической почечной недостаточности (ХПН). Однако некоторое снижение уровня эритропоэтина наблюдается и у больных с депрессивными состояниями, не страдающих ХПН, в частности и потому, что, как выяснилось в последние годы, мозг также является одним из мест секреции эритропоэтина, где он играет роль нейропептида [Ma C. et al, 2016]. Рецепторы к эритропоэтину обнаруживаются в таких важных для когнитивного функционирования областях мозга, как гиппокамп и префронтальная кора [Ma C. et al, 2016]. Одной из важных причин развития депрессий и когнитивных нарушений у больных с ХПН является как раз снижение секреции эритропоэтина почками, а введение больным с ХПН рекомбинантного человеческого эритропоэтина улучшает их общее самочувствие, когнитивные функции и уменьшает уровень депрессии вне зависимости от эффективности лечения эритропоэтином анемии [Ma C. et al, 2016].

Показано, что введение рекомбинантного человеческого эритропоэтина–альфа или бета оказывает антидепрессивное действие и улучшает когнитивное функционирование больных с депрессиями, даже не страдающих почечной недостаточностью [Ma C. et al, 2016].

Интересно также отметить, что самое эффективное на сегодняшний день антидепрессивное лечение – ЭСТ – сопровождается выраженным повышением секреции эритропоэтина тканью мозга [Kellner C. H. et al, 2015]. При этом также показано, что дополнительное введение экзогенного эритропоэтина способно не только усилить антидепрессивное действие ЭСТ, но и уменьшить вызываемые ЭСТ когнитивные нарушения [Kellner C. H. et al, 2015].

Когнитивные нарушения и дисфункция системы окситоцин/вазопрессин

В некоторых литературных источниках упоминалось, что при депрессивных расстройствах нередко наблюдаются нарушения регуляции нейропептидных систем, связанных с окситоцином и вазопрессином [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Там же упоминается, что на данный момент роль окситоцина в патогенезе депрессивных расстройств окончательно не прояснена, а имеющиеся данные достаточно противоречивы: одни авторы находят при депрессивных расстройствах повышение содержания окситоцина в крови или в ЦНС, другие, наоборот, снижение [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Этими же авторами упоминалось и о том, что попыток применения окситоцина в качестве антидепрессанта или потенцирующего агента при депрессиях (в отличие от довольно успешных попыток его применения в качестве анксиолитика при социальной фобии, а также в качестве просоциального агента при аутизме и шизофрении) в литературе зафиксировано очень мало [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)].

Однако в фокусе рассмотрения данной статьи находится не сама депрессия как таковая, а когнитивные нарушения при ней. Установлено, что интраназальный окситоцин препятствует апоптозу нейронов гиппокампа под влиянием стресса, и препятствует развитию стресс–индуцированных или кортизол–индуцированных нарушений памяти, и способен улучшать память и когнитивное функционирование депрессивных больных [Lee S. Y. et al, 2015]. Помимо этого, окситоцин снижает вызванную стрессом активацию оси ГГН, уровни КРФ, АКТГ и кортизола в крови, и повышает секрецию гормона роста (соматотропина). Оба этих эффекта имеют положительное влияние на когнитивную функцию [Romano A. et al, 2016]. Окситоцин улучшает вербальную память у больных шизофренией и депрессиями, а кроме того участвует в формировании памяти на социальные события и запахи [Romano A. et al, 2016].

Не менее важно и то, что окситоцин снижает аппетит и потребление пищи, и повышает расход энергии, что препятствует развитию метаболического синдрома и ожирения, и способствует похуданию [Romano A. et al, 2016]. А, как уже выше было показано, метаболический синдром и ожирение, с одной стороны, тесно коррелируют с депрессией, а с другой – способствуют нарушениям когнитивного функционирования.

Роль вазопрессина в регуляции процессов памяти и когнитивного функционирования также известна давно [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Известно и то, что вазопрессин является одним из важных гормонов стресса, и его секреция повышается при болях, депрессиях, психозах, тревожных состояниях, а также то, что вазопрессин через V1b вазопрессиновые рецепторы усиливает секрецию КРФ, АКТГ и кортизола, и что антагонист V1b вазопрессиновых рецепторов неливаптан (разработка которого прекращена) обладает антидепрессивными свойствами [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Однако антидепрессивные и прокогнитивные свойства – не всегда одно и то же. Тем не менее, показано, что при синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона, полидипсии и/или хронической гипонатриемии, лечение толваптаном (антагонистом V2 вазопрессиновых рецепторов) приводит к улучшению когнитивного функционирования, параллельно с уменьшением депрессии, повышением минеральной плотности костей, уменьшением остеопороза [Verbalis J. G. et al, 2016]. И напротив, при центральном нейрогенном несахарном диабете (НСД), иначе говоря при дефиците вазопрессина, часто наблюдается депрессия и ухудшение когнитивного функционирования, а заместительная терапия аналогами вазопрессина приводит к улучшению не только симптоматики НСД, но и к улучшению когнитивного функционирования и устранению депрессии [Nabe K. et al, 2007].

Когнитивные нарушения и дисфункция половой системы

Лечение мужчин с депрессией и гипогонадизмом производными тестостерона приводит к улучшению когнитивных функций, наряду с общим уменьшением тяжести депрессии [Hackett G., 2016]. К аналогичному улучшению когнитивных функций приводит лечение женщин в климактерическом периоде и периоде постменопаузы или страдающих эстрогенной недостаточностью, посткастрационным синдромом – эстрогенной заместительной терапией [Berent–Spillson A. et al, 2015; Hara Y. et al, 2015]. Кроме того, половые гормоны, будь то тестостерон, эстрогены или прогестерон, профилактируют или тормозят развитие болезни Альцгеймера и снижают уровень окислительного стресса в нейронах [Grimm A. et al, 2016]. Интересно, что часть положительного влияния тестостерона на когнитивные функции опосредуется его ароматизацией в эстрадиол в клетках мозга, и что блокада 17–бета–ароматазы или эстрогеновых рецепторов снижает прокогнитивную активность тестостерона [Hackett G., 2016].

Важно также отметить, что прогестерон, гормон жёлтого тела и плаценты, обладает нейропротективными и прокогнитивными свойствами ещё и потому, что он является эндогенным антиглюкокортикоидом и антиминералокортикоидом [Quinkler M., Diederich S., 2002]. Введение прогестерона усиливает нейрогенез в гиппокампе [Mahmoud R. et al, 2016]. А при ановуляторном цикле, слабости жёлтого тела, пероральный микронизированный прогестерон (Утрожестан), назначаемый во второй фазе цикла, в отличие от синтетических прогестинов или пероральных контрацептивов, не только нормализует менструальный цикл, но и способствует нормализации когнитивных функций [Crowley S. K. et al, 2016]. Кроме того, прогестерон в ЦНС метаболизируется в важный нейростероид – аллопрегненолон, являющийся модулятором ГАМК–рецепторов, а дефицит аллопрегненолона коррелирует с депрессиями, нарушением сна, тревожными состояниями и когнитивными нарушениями [Crowley S. K. et al, 2016].

Когнитивные нарушения и гиперпролактинемия

Пролактин является одним из гормонов стресса: его секреция увеличивается в ответ на боль, а также при стрессах, тревожных состояниях, депрессиях, психозах [Г. Э. Мазо, Н. Г. Незнанов, 2012]. Вместе с тем пролактин часто повышается в ответ на применение различных психоактивных веществ (ПАВ) и психотропных препаратов, особенно АП [Г. Э. Мазо, Н. Г. Незнанов, 2012]. При этом важно отметить, что гиперпролактинемия, помимо общесоматических нежелательных эффектов, таких, как прибавка массы тела, развитие метаболического синдрома, гинекомастия и импотенция у мужчин, нарушения менструального цикла или ановуляция у женщин, сопровождается также и психическими побочными эффектами, такими, как развитие или усугубление депрессии, нарушения когнитивных функций, ухудшение течения психоза, развитие резистентности к психотропным препаратам (АД и АП) [Г. Э. Мазо, Н. Г. Незнанов, 2012; Castanho T. C. et al, 2014]. Своевременная коррекция гиперпролактинемии назначением D2–агонистов или 5–HT2–антагонистов (ципрогептадин) способствует устранению этих явлений и в том числе улучшению когнитивного функционирования [Castanho T. C. et al, 2014].

Когнитивные нарушения и мелатонинергическая дисфункция

Депрессивные состояния часто сопровождаются нарушениями циркадных ритмов, десинхронозом и извращением суточного ритма секреции мелатонина (снижение уровня мелатонина в вечернее и ночное время по сравнению с нормой, и повышение секреции мелатонина в дневное время суток) [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (b)]. По другим литературным источникам показана важность поддержания нормального сна для обеспечения сохранности когнитивных функций депрессивных больных [Беккер Р. А. с соавт., 2015]. Однако прокогнитивные свойства мелатонина не ограничиваются его положительным влиянием на сон и связаны не только с этим, но и с его антиоксидантными, нейропротективными и другими свойствами. Так, в частности, показано, что применение всасывающегося через кожу 12,5% крема мелатонина у здоровых добровольцев, не страдающих депрессиями, приводит к улучшению когнитивных параметров [Scheuer C. et al, 2016]. А у пожилых больных степень возрастного снижения секреции мелатонина тесно коррелирует со степенью возрастного снижения когнитивных функций [Waller K. L. et al, 2016].

Лечение экзогенным мелатонином не только имеет перспективу при лечении депрессивных расстройств как таковых [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (b)], но и приводит к улучшению именно когнитивных функций депрессивных больных [Obayashi K. et al, 2015]. Также показано, что назначение мелатонина перед операциями способно уменьшить вызываемые изофлюраном нарушения памяти и когнитивных функций [Xia T. et al, 2016], эффективно уменьшает когнитивные нарушения при черепно–мозговых травмах, инсультах и других повреждениях мозга [Kulesh A. A. et al, 2014], препятствует вызываемому амфетамином нарушению нейрогенеза в гиппокампе [Singhakumar R. et al, 2015], тормозит прогрессирование болезни Альцгеймера [Daulatzai M. A., 2016] и др. То есть можно сказать, что мелатонин проявляет широкий спектр прокогнитивного действия в самых разных клинических ситуациях.

Когнитивные нарушения и соматотропная дисфункция

Известно, что пониженная секреция гормона роста (соматотропина) проявляется, среди прочих симптомов, также депрессией, повышенной утомляемостью и, что особенно важно в контексте этой статьи, нарушениями когнитивных функций, и напротив, депрессия часто сопровождается снижением уровня соматотропина [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)]. Лечение же гормоном роста приводит к улучшению общего самочувствия (emotional and physical well–being), уменьшению депрессии и улучшению когнитивных функций [Быков Ю. В. с соавт., 2013 (a)].

Также показано, что лечение гормоном роста у детей с недостаточной его секрецией и/или низким ростом, дефицитом мышечной массы, приводит не только к ускорению роста и набору мышечной массы, но и к улучшению когнитивных функций [Chaplin J. E. et al, 2015]. При этом дети, получавшие индивидуально подобранную в соответствии с клиническим эффектом (стимуляцией секреции соматомедина) дозу экзогенного соматотропина (варьировавшуюся от 25 до 100 мкг/кг в день), показывали лучшие результаты с точки зрения когнитивного функционирования, чем дети, получавшие стандартную фиксированную дозу 40 мкг/кг в день.

В другом исследовании экзогенный соматотропин использовался в качестве средства для похудания у молодых женщин с абдоминальным типом ожирения, при этом, помимо уменьшения количества абдоминального жира, повышения мышечной массы и нормализации липидного профиля, у этих пациенток также наблюдалось улучшение когнитивных функций [Bove R. M. et al, 2016]. Также описан интересный случай 10–летней девочки, которая родилась с асфиксией и тяжёлой родовой травмой, вследствие чего страдала выраженным интеллектуальным отставанием; дефицита гормона роста у этой девочки не наблюдалось, тем не менее, лечение гормоном роста в сочетании со специальными педагогическими и реабилитационными мероприятиями позволило значительно улучшить когнитивные функции этого ребёнка, настолько, что для неё стало возможным обучение в обычной массовой школе [Devesa J. et al, 2016]. Высказывается предположение, что возрастное снижение уровня гормона роста является одной из причин возрастного ухудшения когнитивных функций [Samaras N. et al, 2014].

С другой стороны, серьёзный избыток гормона роста, наблюдаемый при акромегалии или гигантизме, также сопровождается ухудшением когнитивного функционирования, депрессией, тревожностью, а также более частым и более ранним развитием болезни Альцгеймера, в то время как лечение акромегалии (соматостатином, D2–агонистами или облучением гипофиза) сопровождается улучшением когнитивного функционирования и психического состояния [Szcześniak D. et al, 2015].

Заключение

Суммируя всё вышеизложенное, можно сделать вывод, что своевременное и адекватное гормональное вмешательство, соответствующее выявленным у конкретного депрессивного больного нейроэндокринным нарушениям, способно эффективно устранить или уменьшить когнитивные нарушения при депрессиях. А они, как мы уже показали в предыдущей нашей статье о когнитивном функционировании депрессивных больных, во многом предопределяют функциональные исходы, социализацию и работоспособность больных с депрессиями.

Некоторые из предложенных подходов имеют большую доказательную базу (например, применение витамина D, препаратов кальция и магния, или тиреоидных гормонов, или метформина, статинов, интраназального инсулина для улучшения когнитивных функций), и являются достаточно простыми, дешёвыми и безопасными методами устранения когнитивных нарушений при депрессиях. Другие же методы, такие, как применение рекомбинантного эритропоэтина, мифепристона или гормона роста, либо слишком дороги для повседневного практического применения, либо являются пока экспериментальными методами со сравнительно малой доказательной базой. Поэтому к применению вышеописанных методов нужен дифференцированный подход с учётом качества имеющейся доказательной базы, вероятности побочных эффектов и фармакоэкономических соображений.

Важно отметить, что, хотя над этой проблемой должны совместно работать психиатр и эндокринолог, подходы их к решению этой проблемы нередко различаются. Так, многие эндокринологи исходят из представления о том, что, если ТТГ находится в пределах официально утверждённых нормативов (верхняя граница до 3.5–4.0), то больной не нуждается в коррекции гормонального статуса, даже несмотря на наличие симптомов субклинического гипотиреоза и депрессию, или, например, не считают необходимым применение метформина при преддиабетических состояниях и метаболическом синдроме, а только лишь при явном СД 2–го типа. Подход же психиатра к этим нейроэндокринным нарушениям при психических заболеваниях может и должен быть существенно более активным. А поскольку конечной целью является улучшение качества жизни больного, то во многих случаях точка зрения психиатра является более предпочтительной (с учётом, разумеется, возможных побочных эффектов коррекции гормонального фона).



Автор:  Р. А. Беккер1, Ю. В. Быков2


Список используемой литературы
Раскрыть полный список

Возврат к списку