Проблематика проведения общей анестезии на фоне приема                                     психофармакотерапии (Часть II)


                                                                  Быков Ю. В.1, Беккер Р. А.2

1 — ГБОУ ВПО Ставропольский государственный медицинский университет Минздрава России. 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310.
2 — Университет им. Давида Бен-Гуриона в Негеве. 8410501, Израиль, Беер- Шева.

Ключевые слова: анестетики, миорелаксанты, антипсихотические препараты, анксиолитики, гипнотики, антидементные препараты, психостимуляторы, анестезиологическое пособие
Резюме: В данной статье авторы подробно рассматривают вопросы взаимодействия компонентов анестезиологического пособия (анестетиков, миорелаксантов, компонентов предоперационной премедикации и послеоперационной анальгезии) с такими группами психотропных препаратов, как антипсихотики (типичные и атипичные), анксиолитики и гипнотики, антидементные препараты, психостимуляторы, опиоидные антагонисты. Подробно рассматриваются также вопросы обеспечения безопасности анестезии на фоне продолжения приема этих препаратов, вопросы уместности и своевременности их отмены, профилактики синдрома отмены или рецидива психического заболевания при их резкой отмене, особенности интраоперационного мониторинга возможных неблагоприятных эффектов и др.

Введение

В первой части данной статьи мы подробно рассмотрели нюансы взаимодействия компонентов анестезиологического пособия (анестетиков, миорелаксантов, компонентов предоперационной премедикации и послеоперационной анальгезии) с двумя важнейшими группами психотропных препаратов - антидепрессантами (АД) и нормотимиками (НТ), вопросы обеспечения безопасности анестезии на фоне продолжения их приема, уместности и своевременности их отмены, профилактики синдрома отмены и риска рецидива психического заболевания на фоне их отмены и другие. В данной статье, являющейся логическим продолжением первой, мы подробно рассматриваем эти же вопросы в приложении к оставшимся группам психотропных препаратов, а именно - к антипсихотикам (АП), включая типичные (ТАП) и атипичные (ААП), анксиолитикам и гипнотикам (АЛ), психостимуляторам (ПС), антидементным и другим препаратам.

Антипсихотики

Типичные антипсихотики

Общая характеристика группы
Типичные антипсихотики (ТАП), или антипсихотики (АП) первого поколения, по своему механизму действия являются прежде всего блокаторами D2 дофаминовых рецепторов. Именно D2 блокадой в мезолимбической и мезокортикальной областях мозга объясняется их антипсихотическое действие [Remington G et al, 2014]. Блокадой же D2 рецепторов экстрапирамидной системы объясняется как их эффективность при некоторых формах тиков и гиперкинезов, синдроме Туретта, хорее, так и их экстрапирамидное побочное действие - лекарственный паркинсонизм, акатизия, острые дискинезии, и риск развития поздних дискинезий при их длительном приеме [Arana GW, 2000; Attri JP et al, 2012]. Блокадой D2 рецепторов префронтальной коры объясняется как их эффективность при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) в комбинации с психостимуляторами (улучшение соотношения “сигнал/шум”, D1/D2 стимуляция), так и их негативное побочное влияние на когнитивные функции больных, и вызываемая ими вторичная негативная, дефицитарная, апато-абулическая симптоматика [Mailman RB, Murthy V, 2010]. Блокадой D2 рецепторов тубероинфундибулярного пути объясняется вызываемая ТАП гиперпролактинемия, нередко приводящая к гинекомастии, импотенции у мужчин, аменорее или дисменорее у женщин, ожирению и метаболическим нарушениям [Mailman RB, Murthy V, 2010]. Блокада D2 рецепторов триггерной зоны и рвотного центра обуславливает противорвотную активность препаратов этой группы. А блокада D2 рецепторов лимбической системы обуславливает нередко наблюдаемую при лечении препаратами этой группы ангедонию и нейролептическую депрессию [Ueda S et al, 2016].
Кроме своей способности блокировать D2 рецепторы, многие типичные антипсихотики блокируют и другие типы рецепторов. Так, с блокадой H1 гистаминовых рецепторов связывают как их сильную седативную активность, так и их способность вызывать повышение аппетита и прибавку массы тела, противозудный эффект. С блокадой альфа-адренорецепторов связывают ортостатическую гипотензию, тахикардию, седативный эффект [Mailman RB, Murthy V, 2010]. С блокадой м-холинорецепторов связывают нарушения памяти, тахикардию, запоры, мидриаз, сухость во рту и другие атропиноподобные побочные эффекты, иногда даже делирий. Со способностью некоторых алифатических фенотиазинов (хлорпромазин, алимемазин и др.) угнетать активность кальмодулина и перекисное окисление липидов связывают их радиопротекторные свойства при воздействии ионизирующего облучения [Беккер РА, Быков ЮВ, 2016 (d)].
Краткая фармакокинетика и фармакодинамика. Период полувыведения большинства пероральных ТАП либо приближается к 24 часам, либо превышает 24 часа. Даже в случае ТАП, у которых T1/2 менее 24 ч (например, у тиоридазина - 6,5-7 ч), их сильное связывание с D2 рецепторами обеспечивает “время удержания на рецепторе”, превышающее 24 часа [Javaid JI, 1994]. Это позволяет назначать их больным, находящимся в стабильном психическом состоянии и адаптированным к данной дозе препарата, однократно в сутки (как правило, вечером или на ночь). Это является распространенной практикой в странах Запада, т.к. показано, что однократный в сутки прием ТАП повышает удобство терапии для больного и его комплаентность к терапии [Stahl SM, 2013 (a)]. Распространенный в России и странах СНГ режим перорального приема ТАП 2-3 раза в сутки не имеет преимуществ перед однократным в сутки приемом ТАП и не имеет под собой научных обоснований. В то же время у больных, находящихся в нестабильном психическом состоянии, в обострении психоза, или у больных, находящихся в процессе наращивания доз и адаптации к новому для них ТАП, 2-3-кратный прием в сутки имеет преимущество, поскольку обеспечивает более стабильную концентрацию в крови, более равномерное в течение суток действие, меньшие побочные эффекты на пике концентрации (например, ортостатическая гипотензия, острые дискинезии) [Javaid JI, 1994].
У большинства водорастворимых инъекционных ТАП (например, галоперидола, хлорпромазина, трифлуоперазина и др.) T1/2 и время удержания на D2 рецепторе также позволяет применять их однократно в сутки (хотя при острых состояниях или в процессе наращивания доз, как указано выше, введение несколько раз в сутки может быть целесообразным). Исключением является применяемый в основном в анестезиологической практике дроперидол, T1/2 которого при введении в вену не превышает 2-х часов, причем основной эффект приходится на первые 30-45 мин, а при введении в мышцу удлиняется до 6 часов [Fischler M et al, 1986].
Масляные растворы пролонгированных форм эфиров ТАП имеют различный T1/2 в зависимости как от конкретного ТАП, так и от его дозы и от того, с каким эфирным остатком соединен конкретный ТАП. Так, у зуклопентиксола ацетата (клопиксола-акуфаз) продолжительность действия до 3-х суток, у деканоатов галоперидола, флупентиксола, зуклопентиксола, перфеназина, фторфеназина и у пальмитата пипотиазина продолжительность действия в зависимости от дозы варьирует от 1-2 недель (при минимальной дозе депо-препарата) до 4-6 недель (при максимальных допустимых дозах). В соответствии с этим у различных депо-форм ТАП и при разных дозировках различен и график повторных введений.
Основные побочные эффекты. Известно, что многие типичные антипсихотики способны вызывать экстрапирамидные побочные эффекты, такие как: острая дистония, акатизия, паркинсонизм и поздняя дискинезия, удлинение интервала «QT», приводящего к внезапной смерти [Attri JP et al, 2012; Huyse FJ et al, 2007].

Синдром отмены типичных антипсихотиков

Резкая отмена ТАП приводит к развитию синдрома отмены, который может иметь многообразные проявления: психоз отмены (психоз гиперчувствительности D2 рецепторов), в том числе у лиц, ранее не имевших психотических проявлений, и получавших ТАП по другим показаниям, дискинезии отмены, акатизия отмены [Беккер РА, Быков ЮВ, 2016 (a)], бессонница, тревожность, тремор. При резкой отмене ТАП, обладающих выраженным м-холинолитическим действием, возможен также т.н. “холинергический ребаунд”, проявляющийся тошнотой, анорексией, иногда рвотой, поносами, болезненными спазмами ЖКТ. При резкой отмене ТАП с выраженным альфа-адреноблокирующим действием, на фоне отмены возможна артериальная гипертензия.

Атипичные антипсихотики

Атипичными антипсихотическими препаратами (ААП) называют АП, которые, в отличие от ТАП, обладают меньшей способностью вызывать экстрапирамидный синдром (ЭПС), меньшей депрессогенностью и меньшей способностью вызывать вторичные, АП-индуцированные, негативные или дефицитарные симптомы (так называемый NIDS - neuroleptic-induced deficiency syndrome) [Uçok A, Gaebel W, 2008]. На сегодняшний день в группу ААП входят рисперидон, палиперидон, илоперидон, клозапин, кветиапин, клотиапин, оланзапин, азенапин, арипипразол, сертиндол, зипрасидон, амисульприд и сульпирид. Группа постоянно пополняется новыми препаратами.
Общее свойство группы ААП вызывать меньше ЭПС и вторичной негативной симптоматики базируется на том, что они имеют меньшее время удержания на D2 рецепторе (быстрее “освобождают” рецептор), имеют более высокую избирательность к D2 рецепторам мезолимбической и мезокортикальной систем, чем к D2 рецепторам нигростриарной системы и префронтальной коры (их связывание с D2 рецептором зависит от “микроокружения” рецептора), а также с тем, что многие из них сильнее блокируют 5-HT2A и 5-HT2C рецепторы, чем D2 рецепторы, что приводит к реципрокному повышению уровня дофамина в нигростриарной системе и в префронтальной коре и соответственно к уменьшению ЭПС и вторичных негативных явлений [Seeman P, 2002].
Арипипразол стоит несколько особняком. Его пониженная способность вызывать ЭПС и вторичные негативные явления связана с его особым механизмом действия: в отличие от большинства ААП, он является не антагонистом D2 рецепторов, а их слабым парциальным агонистом, и, таким образом, его действие сводится к имитации воздействия дофамина в тех областях мозга, где его концентрация снижена, и к блокаде воздействия дофамина в тех областях мозга, где его концентрация высока [de Bartolomeis A et al, 2015]. Кроме того, арипипразол также является парциальным агонистом 5-HT1A рецепторов, подобно буспирону, и с этим связывают как его антидепрессивные и анксиолитические свойства, так и его способность косвенно повышать дофамин в нигростриарной системе и префронтальной коре, что опять-таки приводит к пониженной способности вызывать ЭПС и вторичную негативную симптоматику [de Bartolomeis A et al, 2015].
В меньшей способности ААП вызывать ЭПС, по сравнению с ТАП, играют роль также их влияние на M-холинорецепторы (особенно у клозапина и оланзапина), H1 гистаминовые рецепторы, альфа-1 адренорецепторы и др. Альфа-1 антагонизм считается основным механизмом уменьшения ЭПС у новейшего ААП илоперидона [Stahl SM, 2013 (b)].
Краткая фармакокинетика и фармакодинамика [Быков ЮВ, с соавт, 2013]. Периоды полувыведения различных ААП варьируют от 6-7 часов у кветиапина и зипрасидона, до 72 часов у сертиндола и почти 96 часов у арипипразола. Поэтому некоторые ААП (например, кветиапин или зипрасидон) в обязательном порядке должны приниматься 2 раза в сутки, в то время как некоторые другие, например, рисперидон или арипипразол, могут приниматься однократно в сутки (для арипипразола даже разработан режим приема через день, что позволяет его большой T1/2). Важно отметить, что даже несмотря на значительный T1/2 у некоторых представителей класса ААП, время их удержания на D2 рецепторе невелико и гораздо меньше, чем у ТАП. Поэтому при даже небольшом снижении концентрации ААП в крови ухудшение психического состояния у больных с психозами может наступить очень быстро, гораздо быстрее, чем в случае ТАП (нередко на следующий же день после отмены или снижения дозы) [Stahl SM, 2013 (a)].
Основные побочные эффекты. Для многих ААП характерна способность вызывать прибавку массы тела, метаболические нарушения (гиперхолестеролемию, гиперлипидемию, гипергликемию), развитие сахарного диабета 2-го типа, ожирения и метаболического синдрома. Это связывают с их сильными 5-HT2C-блокирующими и H1-гистаминоблокирующими свойствами, что приводит к повышению аппетита, сонливости и прибавке массы тела и метаболическим нарушениям [Uçok A, Gaebel W, 2008; Attri JP et al, 2012]. Для рисперидона, палиперидона, амисульприда и сульпирида характерна способность вызывать выраженную гиперпролактинемию (даже более выраженную, чем у ТАП), приводящую к гипогонадизму, гинекомастии у мужчин, нарушениям менструального цикла у женщин (вплоть до аменореи), к остеопорозу [O'Keane V, Meaney AM, 2005]. Все ААП за исключением клозапина способны при высоких дозах давать ЭПС (т.е. “теряют атипичность”). Все они, включая и клозапин, способны вызывать акатизию [Беккер РА, Быков ЮВ, 2016 (a)]. Клозапин резко снижает судорожный порог (является в этом отношении “чемпионом” среди всех АП), а также в силу выраженного М-холинолитического действия часто вызывает запоры (вплоть до паралитической непроходимости кишечника), сухость во рту или наоборот обильное слюнотечение, парез аккомодации, мидриаз, повышение внутриглазного давления и ухудшение течения глаукомы, задержку мочеиспускания, а иногда и делирий [Grohmann R et al, 1989]. К редким, но смертельно опасным осложнениям терапии клозапином относятся эозинофильный миокардит и агранулоцитоз (встречается с частотой 1-2%, особенно подвержены евреи и выходцы из скандинавских стран) [Alvir JM et al, 1993]. Те из ААП, которые обладают выраженным альфа-1 адреноблокирующим действием (прежде всего клозапин, кветиапин, илоперидон, реже оланзапин и рисперидон), способны вызывать ортостатическую гипотензию и тахикардию, заложенность носа [Gugger JJ, 2011]. Некоторые ААП негативно влияют на внутрисердечную проводимость и способны вызвать укорочение или удлинение интервала QT и опасные сердечные аритмии, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков. Прежде всего это относится к сертиндолу и клозапину, в меньшей степени к зипрасидону, амисульприду [Khasawneh FT, Shankar GS, 2014].

Нюансы отмены АП перед анестезиологическим пособием.

Вопрос об отмене АП перед анестезиологическим пособием остается спорным. С одной стороны, дооперационное использование АП делает больных шизофренией более восприимчивыми к гипотензивному действию общей анестезии [Kudoh A, 2010]. С другой, прекращение приема АП может вызвать появление психотических симптомов, таких как галлюцинации и бред, или привести к развитию синдрома отмены, длительность которого может варьировать от 7 до 14 дней [Gilbert PL et al, 1995]. Поэтому наиболее популярное мнение звучит так: пациентам с шизофренией следует продолжать прием АП до и во время анестезиологического пособия, так как резкая отмена может привести к рецидиву психотических симптомов [Kudoh A et al, 2004; 2010].
Нюансы при проведении анестезиологического пособия на фоне АП. Многие авторы считают шизофрению высоким анестезиологическим риском, в связи с развитием тяжелой гипотензии, гипотермии во время анестезии, а также рисками послеоперационного делирия, пневмонии и проблем с ЖКТ. Считается, что повышенные при шизофрении уровни кортизола, катехоламинов и цитокинов может способствовать данным осложнениям [Kudoh A et al, 2002; Buckley NA, Sanders P, 2000]. Кроме того, есть данные, что больные с шизофренией предрасположены к развитию тромбоэмболии легочной артерии, трепетанию желудочков, водно-электролитным нарушениям по ходу проведения анестезиологического пособия [Kudoh A, 2010]. Факторы риска гипотензии во время анестезии включают пожилой возраст, использование антигипертензивных препаратов, повышенную индивидуальную чувствительность к анестетикам [Glassman AH, Bigger JT, 2001]. Также больные шизофренией особенно чувствительны к снижению объема циркулирующей крови (ОЦК) и проводимой искусственной вентиляции легких (ИВЛ) [Б. Дж. Поллард, 2006]. Поэтому считается, что регионарная анестезия вообще лучше всего подходит для таких больных [Sawada N et al, 1997]. Для анестезиологов в этом случае важно знать эффекты АП, включающие, в том числе, блокаду α-адренорецепторов, которая может вызывать постуральную гипотензию, удлинение интервала «QT», судороги и нарушение регуляции температуры. По мнению одних авторов, в целом применение АП не сопровождается особыми трудностями при анестезии, правда, в ряде случаев снижается потребность в анестетиках [Э. Морган, 2000; Attri JP et al, 2012]. Но, так или иначе, необходимо тщательное предоперационное обследование и послеоперационный мониторинг сердечной деятельности (как минимум ЭКГ контроль) [Glassman AH, Bigger JT 2001; Amstrong SC, Cozza KL, 2001]. Считается, что комбинации определенных АП и анестетиков следует избегать [Huyse FJ et al, 2007]. Например, хлорпромазин, за счет блокады адренорецепторов, может привести к нежелательному взаимодействию с препаратами симпатомиметического действия (адреналином) в результате чего происходит расширение сосудов и артериальная гипотензия, по данным некоторых авторов, такая ситуация встречается у 5-20% всех шизофреников [Kudoh A et al, 1997; Janowsky EC et al, 1981; Kudoh A, 2005]. Назначение галоперидола сопряжено с риском трепетания желудочков («torsades de pointes»), развитием аритмий и злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) [Boakes AJ et al, 1972]. Есть данные о нежелательном холинолитическом эффекте у пожилых пациентов при комбинации хлорпромазина с атропином или скополамином [Janowsky EC et al, 1981].

Рекомендуется избегать введения некоторых ингаляционных анестетиков, таких как: энфлюран и десфлюран, поскольку АП снижают судорожный порог, и их сочетание с этими ингаляционными анестетиками может спровоцировать развитие судорожного синдрома [Э. Морган, 2000; Morgan GE et al, 2008; Hines RL, Marschall KE, 2010; Vohra SB, 1994]. Есть данные, что дифенгидрамин (димедрол) и антихолинергические препараты могут спровоцировать у таких пациентов ларингоспазм [Bajwa SJ et al, 2011]. Вероятно, в генезе ларингоспазма при применении этих препаратов лежит избыточная сухость слизистой в результате суммации антихолинергических эффектов психофармакотерапии (ПФТ) и компонентов премедикации, и возникающее при этом раздражение пересушенной слизистой. Есть данные, что использование метоклопрамида может усугублять симптомы шизофрении, за счет конкуренции за D2 рецептор с АП [Kaye AD et al, 2006]. Есть данные, что больные с шизофренией имеют более высокий болевой порог (более низкую болевую чувствительность), особенно в абдоминальной хирургии [Katz E et al, 1990]. Существует гипотеза, что снижение болевой чувствительности у таких пациентов связано с нарушением функции NMDA системы [Javitt DC, Zukin SR, 1991]. Кроме того, известно, что многие АП обладают достаточно приличным самостоятельным анальгетическим эффектом и способны потенцировать анальгетический эффект опиоидов, НПВС и других препаратов, одновременно потенцируя вызываемую опиоидами депрессию дыхания [Patt RB et al, 1994]. Четких данных о взаимодействии ААП с анестетиками нет [Buckley NA, Sanders P, 2000]. Есть единичные сообщения о гипотензии на фоне анестезиологического пособия при приеме клозапина [Donnely JG, MacLeod AD, 1999].

Анксиолитики и гипнотики

Общая характеристика группы

Основными представителями анксиолитиков и гипнотиков являются бензодиазепины. Их общим механизмом действия является влияние на т.н. “бензодиазепиновый сайт” ГАМК-А рецептора, вследствие чего повышается сродство “основного” сайта этого рецептора с ГАМК, увеличивается связывание рецептора с ГАМК и в конечном итоге усиливается “тормозная” ГАМКергическая нейропередача [Campo-Soria C et al, 2006]. Это свойство обуславливает как противотревожное (анксиолитическое), так и снотворное (гипнотическое) действие бензодиазепинов, их противосудорожный, миорелаксирующий, вегетостабилизирующий, противорвотный и другие эффекты. Разные бензодиазепины различаются по своей способности связываться с разными подтипами бензодиазепиновых рецепторов, чем обуславливаются особенности их клинического действия, например преобладание у одних бензодиазепинов (флунитразепам, нитразепам и др.) снотворного действия, а у других - преобладание анксиолитического действия, разная степень миорелаксации и седации при сопоставимом анксиолитическом действии, различное влияние на фазовую структуру и архитектонику сна и другие особенности, которые в рамках данной статьи рассмотреть не представляется возможным [Беккер ЮВ, Быков ЮВ, 2016 (b)]. Сходны с бензодиазепинами по механизму действия, но обладают особой тропностью к “снотворному” подтипу бензодиазепиновых рецепторов, так называемые Z-лекарства (зопиклон, эсзопиклон, золпидем, залеплон) [Gunja N, 2013]. Грандаксин (тофизопам) является атипичным бензодиазепином, вообще не связывающимся с “классическими” бензодиазепиновыми рецепторами: вместо этого он, связываясь с другим сайтом ГАМК-А рецептора, увеличивает связывание с бензодиазепиновым сайтом как экзогенных “классических” бензодиазепинов, так и эндозепинов, при этом оказывает преимущественно вегетостабилизирующее действие, с относительно малым анксиолитическим и отсутствующим седативным [Pellow S, File SE, 1986], причем связывается преимущественно с рецепторами гипоталамуса и базальных ганглиев, а не коры и лимбической системы, как “классические” бензодиазепины [Horváth EJ et al, 2000].
Кроме бензодиазепинов, в качестве анксиолитиков применяют и некоторые другие препараты, получившие, соответственно, название “небензодиазепиновых анксиолитиков”. Среди них особого внимания заслуживают гидроксизин (Атаракс), действие которого основано на способности блокировать гистаминовые H1 и серотониновые 5-HT2A/C рецепторы, а также в небольшой степени альфа-1 адренорецепторы и D2 дофаминовые рецепторы (его анксиолитическое действие даже признается достаточным для того, чтобы использовать его как компонент предоперационной премедикации) [Guglielminotti J et al, 1998], а также этифоксин (Стрезам), чье анксиолитическое действие основано на связывании с нейростероидным (аллопрегненолоновым) сайтом ГАМК-А рецептора [Быков ЮВ, Беккер РА, 2016]. Этифоксин интересен, в частности, тем, что, помимо анксиолитического, обладает достаточно выраженным анальгетическим действием [Быков ЮВ, Беккер РА, 2016]. На рынке имеются и другие анксиолитики: мебикар (Адаптол), буспирон (Спитомин), афобазол и др., однако сведений о каких-либо значимых взаимодействиях их с анестезиологическими препаратами нам найти не удалось.

Краткая фармакокинетика и фармакодинамика

Анксиолитики применяют в виде внутривенных, внутримышечных, пероральных (наиболее популярная и доступная форма), сублингвальных, интраназальных и ректальных форм [Griffin CE 3rd et al, 2013]. Анксиолитики быстро всасываются из ЖКТ и хорошо связываются с белками плазмы. Большинство анксиолитиков подвергаются окислительному метаболизму посредством фермента Р450 (I фаза), затем происходит конъюгирование с глюкуронидом (II фаза) и почти полностью выводятся из организма с мочой. Некоторые анксиолитики оказывают дополнительное действие посредством образования дополнительных метаболитов, например анксиолитики короткого действия мидазолам, не производит активных метаболитов, а длительно действующий диазепам, производит активные метаболиты [Griffin CE 3rd et al, 2013].

Основные побочные эффекты.

Нарушения памяти, дезориентация, шаткость походки и падения с высоким риском травматизации, нарушения речи (в пожилом возрасте и при употреблении алкоголя риск побочных эффектов увеличивается в два раза) [Lader M et al, 2014]. Также могут отмечаться тревога и нарушения сна.

Синдром отмены анксиолитиков

Синдром отмены анксиолитиков (физическая зависимость) проявляется в нарушениях сна, раздражительности, тревожности, приступах паники, гипергидрозе, треморе рук, нарушении концентрации внимания, тошноте, головной болью, сердцебиением, некоторым снижением веса [Pétursson H, 1994]. В тяжелых случаях возникают судороги [Lader M et al, 2014]. Данная симптоматика возникает через 1-4 суток, после последнего приема препарат (в зависимости от его периода полураспада) и может сохраняться до 4-х недель [Lader M et al, 2014].

Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием

С учетом того, что транквилизаторы зачастую входят в состав премедикации у больных и без сопутствующих тревожных расстройств в качестве купирования предоперационного страха и тревоги [Kim D et al, 2015], можно предположить, что страх и тревога у больных с тревожными расстройствами, будут выражены гораздо сильнее. В связи с этим отменять анксиолитики у таких больных перед анестезиологическим пособием, наверное не имеет смысла, а наоборот, надо подумать о повышении дозы анксиолитиков в предоперационном периоде у таких больных.
Нюансы при проведении анестезиологического пособия. С учетом возможного приема такими пациентами бензодиазепинов, существует вероятность возникновения осложнений анестезии и/или оперативных вмешательств, поэтому необходима адекватная предоперационная подготовка [Б. Дж. Поллард, 2006]. Известно, что высокий уровень циркулирующих катехоламинов и кортизола у больных с тревожными расстройствами, может вызвать резкий спазм периферических сосудов, что может привести к исходной тахикардии и гипертензии в предоперационном периоде [Bajwa SJ et al, 2011], поэтому такие бензодиазепины, как алпразолам, клоназепам, нитразепам, диазепам, а также β-блокаторы, которые являются препаратами выбора при лечении тревожных расстройств, обязательно должны быть включены в состав премедикации [Kaye AD et al, 2006]. Есть рекомендация добавлять таким пациентам в премедикацию мидазолам 2 мг в/в [Desan P H, Powsner S, 2004]. Нельзя забывать, что пациенты этой группы, принимающие для купирования тревоги бензодиазепины и барбитураты, будут иметь повышенную толерантность к определенным анестетикам (например, к представителям «наркозных» барбитуратов - тиопенталу натрия и гексеналу, а также к «наркозному» бензодиазепину - мидазоламу) [Kaye AD et al, 2006].

Психостимуляторы

Общая характеристика группы

Основными психостимуляторами, применяемыми в медицине, в настоящее время являются амфетамин, метилфенидат и модафинил. В России ни один из препаратов этой группы не зарегистрирован и легально недоступен, более того, они находятся в списках ФСКН. Тем не менее, российский анестезиолог может столкнуться с ситуацией, при которой ему доведется оказывать анестезиологическое пособие иностранному пациенту, получающему один из препаратов этой группы, например, по поводу синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) или нарколепсии, по назначению иностранного врача, и продолжающему его получать в период пребывания в России. Общим свойством всех препаратов этой группы является их способность повышать содержание дофамина и норадреналина (в случае модафинила - также и гистамина) в ЦНС, прежде всего в префронтальной коре, с чем связывают их способность устранять сонливость, вялость, утомляемость, апатию, заторможенность, повышать концентрацию внимания, сосредоточенность, физическую и умственную работоспособность [Wood S et al, 2013]. Однако в высоких дозах препараты этой группы вызывают повышение содержания дофамина также в nucleus accumbens, что приводит к развитию эйфории и возникновению синдрома психической зависимости, а при еще более высоких дозах - к появлению психотических (галлюцинаторно-бредовых) феноменов и стереотипных движений (гиперкинезов) [Stahl SM, 2013 (a)].
Метилфенидат несколько отличается по спектру фармакологического действия от амфетамина и модафинила, так как обладает, наряду со свойствами психостимулятора, также свойствами слабого 5-HT1A парциального агониста (подобно буспирону), и оказывает, наряду со стимулирующе-энергизирующим, умеренное анксиолитическое, седативное и антидепрессивное действие [Markowitz JS et al, 2009].

Краткая фармакокинетика и фармакодинамика

Фармакокинетика и фармакодинамика психостимуляторов зависит как от дозы, так и от пути введения и формы лекарственного препарата. На Западе выпускаются формы как немедленного действия (Adderall, Ritalin, Provigil), так и формы с пролонгированным высвобождением средней продолжительности действия - 6-8 ч (Adderall XR, Ritalin SR, Provigil SR), и формы с пролонгированным действием до 12 ч (Adderall LA, Ritalin XR, Provigil XR, Concerta), и пластырная форма метилфенидата с продолжительностью действия до 24 ч (пластырь Daytrana) [Stahl SM, 2013 (a)].
Амфетамин в терапевтических дозах действует как ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина (т.е., сходно с метилфенидатом), однако в более высоких дозах становится также ингибитором везикулярного моноаминового транспортера VMAT2 и вызывает массивную дегрануляцию моноаминовых гранул и либерацию дофамина и норадреналина с их последующим истощением, что обуславливает его более сильное по сравнению с метилфенидатом эйфоризирующее действие и более высокий наркогенный потенциал [Stahl SM, 2013 (a)].

Основные побочные эффекты.

Побочные эффекты психостимуляторов обычно наблюдаются либо при их передозировке, либо при сознательном употреблении с рекреационными, а не медицинскими целями, либо в начале терапии, в процессе адаптации к препарату. В целом же психостимуляторы, при адекватном подборе дозы, считаются хорошо переносимой группой препаратов с относительно малым количеством побочных эффектов (меньшим, чем у антидепрессантов и антипсихотиков) [Stahl SM, 2013 (a)].
К их частым побочным эффектам в начале терапии, или при передозировке или употреблении с рекреационной целью, относятся тошнота, рвота, анорексия, боль в животе (вследствие вазоконстрикции в брюшной полости; при грубой передозировке не исключен и инфаркт кишечника), периферическая вазоконстрикция (“холодные руки и ноги”), тахикардия, гипертензия, головные боли, загрудинная боль (особенно у пожилых; при грубой передозировке не исключен инфаркт миокарда или инсульт), тахиаритмии, резкое повышение либидо, бессонница, тревога, гиперстимуляция ЦНС, паранойя или психоз. Метилфенидат при передозировке может оказывать парадоксальное седативное действие и вызывать сильную сонливость [Stahl SM, 2013 (a)].

Синдром отмены

Резкая отмена психостимуляторов сопровождается развитием сонливости, слабости, вялости, апатии, длительным сном (гиперсомнией), наклонностью к гипотензии и брадикардии [Stahl SM, 2013 (a)]. При резкой отмене психостимуляторов у больных, получавших их по поводу СДВГ или нарколепсии, быстро происходит рецидив симптомов заболевания, например, в случае СДВГ это может быть возвращение импульсивности, гиперактивности, забывчивости, проблем с концентрацией внимания и т.д., в случае нарколепсии - возвращение приступов внезапной дневной сонливости [Stahl SM, 2013 (a)].

Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием.

Хотя число пациентов, получающих терапию психостимуляторами за рубежом, достаточно большое, существует мало доступной литературы о влиянии этих препаратов на пациентов, получающих общую анестезию [Stoicea N et al, 2014]. Исторически так сложилось, что прием любого психостимулятора должно быть прекращено до операции, в первую очередь из -за интраоперационных проблем со стороны сердечно-сосудистой системы, из-за влияния амфетаминов на выработку катехоламинов [Johnston RR et al, 1972]. Такого подхода поддерживались в 70-х годах прошлого века. Так, два тематических доклада, опубликованных в 1979 году, описывали амфетамины как причину серьезных интраоперационных осложнений, что приводило к проблеме продолжения терапии после общей анестезии при лечении таких заболеваний как СДВГ, гиперсомния, нарколепсия и депрессия [Rosenqvist M et al, 1979; Samuels SI et al, 1979]. С точки зрения анестезиологического обеспечения и безопасности пациентов, проблемы с отменой метилфенидата перед операцией в основном связаны с влиянием этой группы на сердечно - сосудистую систему и возможного снижения эффекта седативных и анестезирующих средств [Stoicea N et al, 2014]. Так, исследования, оценивающие сердечно - сосудистые эффекты метилфенидата и декстроамфетамина у пациентов с СДВГ показали, что однократное применение этих препаратов связано со статистически, но не клинически значимым увеличением частоты сердечных сокращений и артериального давления [Winterstein AG et al, 2007]. Также в 70-х годах прошлого века считалось, что длительный прием психостимуляторов может привести истощению выработки катехоламинов и снижению чувствительности рецепторов, а это в свою очередь приводит к снижению влияния катехоламинов на хирургический стресс [Johnston RR et al, 1972].
Однако современная точка зрения выглядит уже иначе. Современными авторами приводятся данные, что прием амфетаминов не должен быть прекращен перед операционным вмешательством в условиях общей анестезией, даже несмотря на то, что амфетамины увеличивают риск вызвать интраоперационные гемодинамические нарушения [Fischer SP et al, 2006]. Например, исследование 34-х детей, принимавших метилфенидат и дексамфетамин в связи СДВГ не обнаружили никаких изменений по методу биспектральной индекса или клинической глубины анестезии при использовании севофлурана по сравнению с пациентами которые прекратили прием психостимуляторов в день операции [Chambers NA, et al, 2011]. Кроме того, тематические доклады, опубликованные в 2000 и 2006 годах продемонстрировали что проведение общей анестезии является абсолютно безопасным у пациентов на фоне длительного приема амфетаминов и которые продолжили прием препарата в день анестезии [Fischer SP et al, 2000]. Другие авторы рекомендуют более тщательный мониторинг сердечно-сосудистой системы на фоне проведения общей анестезии, если психостимуляторы не были отменены, а также использование вазопрессоров прямого действия (эпинефрин) при гипотензии во время анестезии [Hoffman BB, Lefkowitz RJ, 1996].
Возможно, что амфетамины могут быть использованы для ускорения восстановления психической деятельности после операций в условиях общей анестезии [Stoicea N et al, 2014].

Нюансы при проведении анестезиологического пособия.

В экспериментах на животных показано, что метилфенидат ускоряет выход и пробуждение после изолированного наркоза [Solt K et al, 2011] и при использовании анестезии с пропофолом [Chemali JJ et al, 2012].

Антидементные препараты

Общая характеристика группы.

К группе антидементных препаратов, то есть препаратов, применяемых преимущественно при Болезни Альцгеймера и других деменциях, а также для коррекции когнитивных нарушений, сопутствующих таким заболеваниям, как СДВГ, депрессивные состояния, шизофрения, относят неконкурентный NMDA-антагонист мемантин и ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ) центрального действия - донепезил, ривастигмин, галантамин, ипидакрин (нейромидин). Механизмы действия этих двух подгрупп антидементных препаратов принципиально различны, в связи с чем различаются и наборы дополнительных фармакологических свойств, которыми эти препараты обладают. Так, мемантин обладает, помимо антидементных (прокогнитивных) свойств, также антиобсессивными, анксиолитическими, антидепрессивными, анальгетическими и другими свойствами [Беккер РА, Быков ЮВ, 2016 (с)]. В то же время ИАХЭ центрального действия обладают менее широким спектром психотропных эффектов за пределами собственно антидементного действия, однако им присуще, в частности, антиманиакальное действие (и изредка депрессогенность), антиобсессивное действие, способность устранять патологическую дневную сонливость и др. [Stahl SM, 2013 (a)].

Краткая фармакокинетика и фармакодинамика

ИАХЭ быстро всасываются из ЖКТ, со временем до пиковой концентрации обычно менее 2-х часов. Такрин метаболизируется в печени за счет цитохрома P450 (CYP) 1A2, а донепезил и галантамин метаболизируются через изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 [Jann MW et al, 2002].

Основные побочные эффекты.

Побочные эффекты ИАХЭ центрального действия связаны в основном с тем, что, помимо центрального холинергического действия, они все-таки оказывают и периферическое действие. В связи с этим могут наблюдаться такие побочные эффекты, как тошнота, иногда рвота, слюнотечение, брадикардия, сердечные аритмии, гипотензия, диарея [Colović MB et al, 2013]. Обычно эти побочные эффекты наблюдаются только в начале терапии или при передозировке, и проходят по мере адаптации к препарату.
Побочные эффекты мемантина редки, препарат обычно хорошо переносится, но если наблюдаются, то, обычно, сводятся к нерезко выраженной тошноте, головокружениям, изредка рвоте [Беккер РА, Быков ЮВ, 2016 (с)]. Эти явления также проходят по мере адаптации к препарату. При грубой передозировке мемантина (100 мг/сут и выше) могут наблюдаться кетаминоподобные психотомиметические явления, в силу чего препарат в таких дозах иногда используется в рекреационных целях [Беккер РА, Быков ЮВ, 2016 (с)].

Синдром отмены

Для мемантина описаны два случая выраженного синдрома отмены, проявляющегося поведенческими нарушениями, психозом и резким ухудшением когнитивных способностей, у пожилых людей с болезнью Альцгеймера. Авторами делается вывод, что, хотя как сам мемантин, так и его резкая отмена обычно считаются безопасными, тем не менее решение об отмене мемантина должно быть тщательно взвешено и сопоставлено с риском внезапного и резкого ухудшения психического состояния, вплоть до психоза, при его резкой отмене, а сама отмена должна по возможности быть плавной и постепенной [Kwak YT et al, 2009].
Синдром отмены, проявляющийся поведенческими нарушениями, психозом или спутанностью вплоть до делириозных состояний, резким ухудшением памяти и когнитивных способностей, тахикардией и наклонностью к гипертензии, описан также при резкой отмене донепезила и галантамина [Singh S, Dudley C, 2003; Bidzan L, Bidzan M, 2012].
В обзоре, посвященном нюансам отмены антидементных препаратов и рассмотрению вопроса о том, в каких случаях такая отмена может быть уместной, также указывается, что резкая отмена антидементных препаратов, будь то мемантин или ИАХЭ, нежелательна, что отмена должна быть плавной и постепенной, а риск отмены и вызванного ею ухудшения психического состояния должен быть сопоставлен с риском продолжения терапии, стоимостью антидементных лекарств и их побочными эффектами, и что решение об отмене или продолжении терапии в каждом случае должно строго индивидуализироваться [Parsons C, 2016].

Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием.

Существует рекомендация об отмене ИАХЭ центрального действия за 2-4 недели до планируемого оперативного вмешательства, для избежания интраоперационной брадикардии, гипотензии и сердечных аритмий, а также для уменьшения вероятности неблагоприятных лекарственных взаимодействий с миорелаксантами недеполяризующего типа или сукцинилхолином (что может создать трудности при интубации или проведении хирургического пособия) [Pautola L, Reinikainen M, 2012]. В то же время сами авторы этой рекомендации подчеркивают, что их рекомендация базируется на здравом смысле и клинических наблюдениях, а не на строгих данных РКИ, и является предварительной.

Нюансы при проведении анестезиологического пособия.

У больных, принимающих ИАХЭ центрального действия, на фоне анестезиологического пособия, включающего флюрановые ингаляционные анестетики, пропофол и/или высокопотентные опиоиды (например, ремифентанил), может наблюдаться выраженная брадикардия и гипотензия или АВ блокада I-II степени [Jellinge ME, Ferguson AH, 2015]. Кроме того, препараты группы ИАХЭ могут антагонизировать эффект недеполяризующих миорелаксантов и помешать достижению адекватной нервно-мышечной блокады [Inada E, 2013]. Вследствие этого пациенту могут понадобиться более высокие дозы нервно-мышечных релаксантов недеполяризующего типа, что может привести к их кумуляции и к необходимости пролонгированной послеоперационной ИВЛ [Bhardwaj A et al, 2011].
ИАХЭ также могут пролонгировать действие сукцинилхолина и усилить вызываемую им брадикардию, что может быть опасным и порой даже приводить к развитию асистолии на пике действия сукцинилхолина [Heath ML, 2003]. Антагонизируя действие атропина и гликопирролата, они могут помешать устранению гиперсаливации и бронхореи, что обычно является целью включения м-холинолитиков в премедикацию [Heath ML, 2003].
В то же время у ИАХЭ в анестезиологическом контексте есть и положительные свойства. Так, показано, что включение ИАХЭ в премедикацию перед операцией или использование их в раннем послеоперационном периоде уменьшает посленаркозную сонливость и седацию, ускоряет восстановление сознания после анестезии, уменьшает риск развития послеоперационного делирия и спутанности и укорачивает период делирия в случае его развития [Siddiqi N et al, 2007]. Также их использование в послеоперационном периоде может способствовать более быстрому снятию пациента с ИВЛ, в том числе в “трудных для снятия”, ИВЛ-зависимых случаях, причем это их свойство не связано только лишь с антагонизмом к недеполяризующим миорелаксантам, но и с центральными стимулирующими эффектами [Abbasi S et al, 2015].
Галантамин нередко используется как один из компонентов эпидуральной или спинальной анестезии, наряду с клонидином, опиоидами, кетамином и местными анестетиками, что позволяет усилить анальгетический эффект и снизить дозы других препаратов (опиоидов, кетамина или клонидина) [Cozanitis DA et al, 1983]. При таком использовании галантамина у больных. уже получающих ИАХЭ, необходимо учитывать, что действие галантамина при субдуральном или эпидуральном введении может быть не только на спинальном уровне (он частично резорбируется и в системный кровоток), и у больного могут развиться такие признаки передозировки ИАХЭ, как тошнота, рвота, брадикардия, гипотензия, гиперсаливация [Ugol'nikov VA et al, 1991]. Анальгетическое действие галантамина и сокращение под его влиянием потребности в опиоидах проявляется и при его системном (внутривенном или пероральном) введении, но этот эффект менее выражен, чем при его добавлении в растворы для эпидуральной или спинальной анестезии [Cozanitis DA et al, 1983].
Показано, что донепезил, галантамин и, возможно, другие ИАХЭ центрального действия способны уменьшать вызываемую опиоидами сонливость и седацию, депрессию дыхания, одновременно усиливая анальгетический эффект [Slatkin NE, Rhiner M, 2003]. Кроме того, донепезил в эксперименте тормозит нарастание толерантности к опиоидам и развитие опиоидной гипералгезии, а также уменьшает вызванный морфином апоптоз в некоторых областях ЦНС, что дает основание шире применять ИАХЭ в терапии болевых синдромов, особенно хронических [Sharifipour M et al, 2014].
Мемантин способен ускорять восстановление сознания, уменьшать спутанность, дезориентацию и когнитивные нарушения и уменьшать послеоперационные боли после пропофоловой анестезии [Emik U et al, 2016]. Кроме того, мемантин оказывает дозозависимое нейропротективное действие в модели когнитивных нарушений, вызванных изофлюрановой анестезией [Zhang G et al, 2008], и уменьшает повреждение спинальных нейронов, вызванное субдуральным введением кетамина [Miyamoto TA, Miyamoto KJ, 1999].
Мемантин также усиливает опиоидную анальгезию, одновременно уменьшая вызываемые опиоидами когнитивные нарушения, седацию, ослабляя эйфоризирующее действие опиоидов и компульсивное влечение к ним и тормозя нарастание толерантности к опиоидам [Gonzalez G et al, 2015].

Опиоидные антагонисты

Общая характеристика группы.

Среди психиатрических пациентов, попадающих в поле зрения анестезиолога, могут оказаться, в частности, пациенты, получающие антагонист опиоидных рецепторов налтрексон по тому или иному поводу (лечение алкоголизма, опиоидной зависимости, булимии или компульсивного переедания, синдрома деперсонализации-дереализации и др.).

Краткая фармакокинетика и фармакодинамика.

Налтрексон. У здоровых людей фармакокинетика налтрексона при его ежедневном пероральном приеме характеризуется быстрым и почти полным всасыванием. Налтрексон метаболизируется в печени системой цитозольного фермента с образованием 6-бета-налтрексола, который и является основным его метаболитом [Mason BJ et al, 2002]. Концентрация этого метаболита после перорального приема налтрексона примерно в 10-30 раз выше концентрации исходного вещества [Meyer MC et al, 1984].

Основные побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты, отмеченные при применении стандартной дозы в 50 мг/сут, включают в себя тревожность, спутанность сознания, сонливость, галлюцинации, нарушения зрения, боли в суставах и мышцах, рвота, диарея, боли в области желудка и высыпания на коже [Ploesser J et al, 2010].

Синдром отмены.

Для налтрексона не описывается.

Нюансы отмены перед анестезиологическим пособием.

Если планируется оперативное вмешательство с применением опиоидных анальгетиков, то прием налтрексона должен быть прекращен за 24-72 часов до операции [Gonzalez JP, Brogden RN, 1988].

Нюансы проведения анестезиологического пособия.

Анестезиолог должен быть готов к тому, что даже после недавней отмены налтрексона, дозы опиоидных анальгетиков во время операции могут быть гораздо выше обычно применяемых средних доз, а угнетение дыхания в раннем послеоперационном периоде может наблюдаться чаще и быть гораздо продолжительнее [Goyal R et al, 2013]. Поэтому предпочтительней использовать наркотические анальгетики короткого действия (например, фентанил). В послеоперационном периоде рекомендуется по возможности раньше отменить опиоидные анальгетики в качестве средств для анальгезии послеоперационного болевого синдрома и перейти на другие анальгетики, например НПВС или парацетамол, флупиртин (катадолон), нефопам (акупан) [Goyal R et al, 2013]. Спустя 7 суток можно возобновить прием налтрексона.

Заключение

Как видно из приведенных нами данных, взаимодействия каждой из групп психотропных препаратов с компонентами анестезиологического пособия представляют уникальные проблемы для анестезиолога, занимающегося обеспечением безопасности хирургического вмешательства, и требуют особого внимания и учета. В некоторых случаях целесообразна отмена психотропного препарата перед вмешательством, в других же случаях риск таковой отмены и связанного с нею ухудшения психического состояния или развития синдрома отмены превышает дополнительный риск, привносимый взаимодействием психотропного препарата с компонентами анестезии.
В каждом конкретном случае вопрос об отмене или продолжении психотропной терапии на время оперативного вмешательства, о сроках предоперационной отмены и о сроках возобновления психотропной терапии после операции должен решаться индивидуально, с учетом типов принимаемых больным психотропных препаратов, их дозировок, длительности приема, исходной тяжести психической патологии и риска ее рецидива, возраста и общего соматического состояния пациента, наличия у него побочных эффектов психофармакотерапии, характера и объема планируемого оперативного вмешательства и состава анестезиологического пособия, характера возможных неблагоприятных взаимодействий и др.
Знание и учет всех этих факторов критически важны для обеспечения безопасности анестезии у пациентов, принимающих психотропную терапию, и обязательны в багаже знаний каждого анестезиолога, имеющего дело с данным контингентом пациентов.


Автор:  Быков Ю. В., Беккер Р. А.


Список используемой литературы
Раскрыть полный список

Возврат к списку

Поделиться ссылкой на выделенное