Атеросклероз: от А.Л.Мясникова до наших дней №01 2010

Кардиология Кардиологический вестник - Атеросклероз: от А.Л.Мясникова до наших дней

Для цитированияСкрыть список
В.В.Кухарчук1, Э.М.Тарарак2 1Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова, 2Институт экспериментальной кардиологии, Москва. Атеросклероз: от А.Л.Мясникова до наших дней . Кардиологический вестник (архив 2006-2013 гг.). 2010; 1: 

V.V. Kukharchuk1, E.M. Tararak2
Atherosclerosis: From A.L. Myasnikov to our days
1A.L. Myasnikov Institute of Clinical Cardiology,
2Institute of Experimental Cardiology, Moscow

Сведения об авторах:

Кухарчук Валерий Владимирович – доктор мед. наук, проф., зав. отд. проблем атеросклероза
(тел.: 414-60-57)
Тарарак Эдуард Михайлович – доктор мед. наук, проф., зав. лаборатории клеточной биологии
(тел. 414-66-97)

Распространенность сердечно-сосудистых заболеваний в России носит характер эпидемии. Они ежегодно уносят жизни более 1 млн человек. Половина из них умирают от ишемической болезни сердца (ИБС) и еще 40% от инсульта, обусловленного в первую очередь атеросклерозом (АС) церебральных артерий. По стандартизированным показателям смертности от ИБС как мужчин, так и женщин, Россия далеко опережает другие экономически развитые страны мира [1]. Однако и в них АС – актуальная проблема, он является основной причиной смертности населения от заболеваний сердца и сосудов. АС на протяжении вот уже более 100 лет является предметом интенсивных научных исследований. Надо упомянуть целую плеяду замечательных ученых, внесших значительный вклад в изучение АС. Среди зарубежных исследователей – это австрийский (по национальности чех) патолог К.Рокитанский (1804–1878 гг.) и немецкий патоморфолог Р.Вирхов (1821–1902 гг.). К.Рокитанский объяснял образование артериосклероза осаждением на стенках артерий фибрина как результат дискразии крови. А.Р.Вирхов выдвинул гипотезу о воспалительном происхождении АС, описав его как «хронический деформирующий эндартериит» (1856 г.). Интересно, что А.Л.Мясников предпочитал мнение К.Рокитанского, считая, что он предвосхитил современное понимание роли отложения в стенке артерий компонентов крови (теперь это липопротеины) в генезе АС, и в то же время он с известной долей скепсиса относился к теории Р.Вирхова. Александр Леонидович писал по этому поводу в своей знаменитой монографии «Гипертоническая болезнь и атеросклероз» [2], что «воспалительная теория артериосклероза не находит места в современных представлениях о сущности болезни. Воспалительные изменения в артериях полностью выделены из группы артериосклероза вообще и атеросклероза в частности». «Правда, – писал он далее, – идея о первичных нарушениях структуры стенок артерий как основе развития артериосклероза, которая являлась одним из элементов теории «нутритивного раздражения» и «дегенерации» сосудистых стенок по Вирхову, сохраняет и до настоящего времени некоторый интерес, хотя и в новой интерпретации». А.Л.Мясников считал, что большое значение в создании теории развития АС принадлежит экспериментальным исследованиям петербургских ученых и в первую очередь Н.Н.Аничкова и С.С.Халатова, которые в 1912 г. в эксперименте на кроликах не только сумели воспроизвести АС, близкий по своим морфологическим характеристикам АС человека, но и объяснили причину этого явления отложением холестерина (ХС) в стенке артерий. Подчеркивая значение, которое сыграла теория Аничкова–Халатова для клиницистов, А.Л.Мясников писал, что «модель послужила для клиницистов базой для поисков предупредительных и терапевтических средств в отношении атеросклероза».
Вместе с тем А.Л.Мясников, являясь клиницистом, совершенно справедливо считал, что проблему АС нельзя сводить только к роли в его развитие гиперхолестеринемии и нарушений липидного обмена. Его колоссальный клинический опыт, глубокая наблюдательность позволили разработать и предложить уникальную классификацию АС, которую следует считать, несомненно, лучшей клинической классификацией этого заболевания [2]. Она была принята в 1958 г. на XIV Всесоюзном съезде терапевтов, и в ней нашли отражение этиологические, патолого-анатомические, патофизиологические и клинические критерии АС. Классификация настолько современна и актуальна, что мы сочли необходимым представить ее в настоящей статье в полном виде.

Патологические аспекты АС
Артериосклероз:
1. АС (болезнь Маршанда–Аничкова);
2. Кальциноз артерий (болезнь Менкеберга);
3. Артериолосклероз (гиалиноз, артериолонекроз);
4. Возрастное уплотнение артерий;
5. Хронические артерииты (инфекционные, аллергические) с исходом в склероз.
В отличие от понятий сегодняшнего времени А.Л.Мясников считал, что более правильно заболевание артерий следует обозначать термином не «атеросклероз», а «артериосклероз», в котором выделяются различные варианты этого заболевания.
Собственно АС (болезнь Маршанда–Аничкова) – процесс, который сопровождается отложением ХС, его эфиров в том или ином отделе артериального русла, чаще всего в коронарных или мозговых артериях с образованием атеросклеротических бляшек (АСБ), что ведет к нарастающему сужению просвета артерии.
Кальциноз артерий (болезнь Менкеберга) характеризуется отложением кальция в мелких и средних артериях мышечного типа, но его следует отличать от вторичного кальциноза, который проявляется у более пожилых больных и характеризуется отложением кальция в липидных бляшках более крупных артерий мышечно-эластического типа. Следует отметить, что сегодня это заболевание диагностируется крайне редко и чаще обнаруживается при патолого-анатомическом исследовании.
Артериолосклероз (по А.Л.Мясникову) «поражает мелкие артерии некоторых внутренних органов, особенно почек, поджелудочной железы, селезенки, а также головного мозга; он является исходом двух тесно связанных между собой патологических состояний – гиалиноза артериол и артериолонекроза. Встречается как проявление поздней стадии гипертонических состояний». С сожалением приходится констатировать, что этому важному аспекту патологии сосудистого русла в настоящее время практически не уделяется внимания в повседневной терапевтической практике.
Возрастные изменения артериального русла проявляются расширением просвета сосуда, его удлинением и извитостью. А.Л.Мясников писал: «Степень и характер возрастных изменений в различных сосудистых областях варьируют. Раньше и сильнее они выражаются в местах разветвления артерий и в центральных отделах, уменьшаясь к периферии». Наряду с этим Александр Леонидович подчеркивал очень важный момент в отношении того, что «возрастная перестройка сосудистых стенок касается всех трех оболочек артерии» и начинается уже с 10-летнего возраста, характеризуясь постепенным изменением мышечно-эластического слоя, который постепенно меняет свое строение за счет развития грубых преколлагеновых волокон, а «к 50–60 годам вся интима (коронарных артерий) состоит из резко выраженного гиперпластического эластического и узкого соединительно-тканного слоев. Эти изменения раньше возникают в начальных отделах главных стволов, а с возрастом распространяются в дистальном направлении».
Наконец, хронические артерииты инфекционной и аллергической природы, ведущие к изменениям артерий с исходом в склероз, совершенно справедливо выделены А.Л.Мясниковым в отдельную форму, существенно отличающуюся от АС как по этиологическим, так и морфологическим и клиническим проявлениям.
Второй раздел классификации охватывает патогенетические особенности АС.

Классификация атеросклероза
(патогенетические аспекты)

1. Гемодинамическая форма (артериальная гипертония – АГ, ангиоспазмы, сосудистый невроз).
2. Метаболические формы (нарушения обмена ХС, конституциональные, наследственные, алиментарные факторы, ожирение, эндокринные заболевания).
3. Смешанные формы АС.
А.Л.Мясников писал, что «можно различать в происхождении атеросклероза в каждом конкретном случае преобладающую роль определенных факторов, оценка которых может иметь значение как для понимания течения и развития болезни, так и для разработки лечебно-профилактических мер».
Что греха таить, в последние десятилетия ведущее место в исследованиях по патогенезу АС отводят прежде всего многообразным метаболическим нарушениям, молекулярно-клеточным, иммунологическим и генетическим аспектам. В известной мере это справедливо, поскольку исследования в этих областях революционизировали наше представление об АС и прежде всего причинах его развития. Но вместе с тем изучение гемодинамических аспектов АС привлекает все большее внимание исследователей благодаря существенно расширившимся возможностям ультразвуковой, магнитно-резонансной и ангиографической топической диагностики АС, определения состояния АСБ, их дестабилизации и обратного развития при лечебных вмешательствах. Конечно, гемодинамические факторы играют важную роль в развитии АС той или иной локализации. Недаром АСБ формируются в участках бифуркации сосудов, в местах их изгибов, т.е. там, где создаются условия для турбулентного кровотока, и это в первую очередь относится к коронарным артериям (КА).
Именно это обстоятельство нашло отражение в 3-м разделе классификации АС.

Классификация АС (по локализации)
1. АС коронарных артерий.
2. АС аорты.
3. Мозговая форма АС.
4. Почечная форма.
5. Мезентериальная форма.
6. АС периферических артерий.
7. АС легочной артерии.
8. Сочетанные формы (АС аорты, коронарных и мозговых сосудов).
Для каждой локализации АС характерна определенная клиническая картина. Однако А.Л.Мясников, с позиции терапевта, подчеркивал наибольшую важность локализации АС в КА. Что же касается других локализаций атеросклеротических повреждений, то он отмечал, что «они требуют более совершенной диагностики, так как все еще диагностируются либо путем исключения, либо по предположительным догадкам, либо на основании поздних проявлений». Сегодня картина изменилась радикальным образом, и топическая диагностика АС не является в подавляющем большинстве случаев проблемой.
Наиболее важным для клиницистов А.Л.Мясников считал 4-й раздел классификации, который освещал «самые важные вопросы», а именно: 1) оценку стадии развития патологического процесса и 2) оценку степени или характера поражения тех органов, которые васкуляризируются атеросклеротически измененными артериями.
Классификация АС (периоды и стадии)
1. Начальный период (доклинический, пресклероз, обратимая стадия).
2. Период клинических проявлений:
    а) ишемическая стадия;
    б) некротическая стадия.
3. Фиброзная (цирротическая) стадия:
    – фаза прогрессирования АС;
    – фаза стабилизации АС;
    – фаза регрессирования АС.
Этот клинический аспект классификации представляется удивительно органичным и логически построенным, и клиницисты старшего поколения, пользуясь этой классификацией, обычно не испытывали затруднений в постановке и формулировании диагноза.
Таким образом, применение классификации АС, предложенной А.Л.Мясниковым, давало возможность врачам получить полное (многогранное) представление о том, с какой формой АС они сталкиваются, где он преимущественно локализуется, на какой стадии развития находится процесс. Можно смело утверждать, что эта классификация (или ее основные элементы) не потеряла своего значения и в настоящее время.
Уже после смерти А.Л.Мясникова в конце 60-х годов ХХ века американские ученые D.Fredrikson, R.Levi и R.Lees предложили классификацию гиперлипидемий [3], которая с некоторыми изменениями была принята в качестве официальной классификации ВОЗ (см. таблицу).
t2-1.jpgПредложенная дифференцировка гиперлипидемий стала возможной благодаря внедрению в практику научных исследований методов электрофореза липидов на бумаге, препаративного и аналитического ультрацентрифугирования.

Классификация дислипидемий не дает возможности поставить диагноз заболевания, повлекшего за собой нарушение липидного обмена, но позволяет получить представление о степени риска развития АС и ИБС.
Конец 60-х – начало 70-х годов ХХ века ознаменовались внедрением в кардиологическую практику двух методов, которые значимо расширили наши возможности прижизненно выявлять изменения сосудов и сердца, возникающие при АС. Речь идет о селективной коронарографии и ультразвуковой диагностике. Коронарография позволила прижизненно наблюдать изменения, вызываемые АС в КА, сопоставлять их с клиническими проявлениями заболевания. Коронарография позволила не только констатировать патологические изменения в коронарном русле. В начале 70-х годов ХХ века в Институте кардиологии им. А.Л.Мясникова под руководством Е.И.Чазова и В.Н.Смирнова были начаты исследования по изучению метаболизма миокарда. Причем различные биохимические параметры изучали в притекающей к миокарду крови и оттекающей от него. Последнее стало возможно благодаря катетеризации коронарного синуса (В.П.Мазаев) и определению величины коронарного кровотока с использованием нитрооксидного метода. Тогда же впервые у больных ИБС было обнаружено уникальное явление, которое заключается в способности ишемизированного миокарда продуцировать аммиак [4].
В 1976 г. уже в ВКНЦ АМН СССР произошло знаменательное событие. Впервые в мире был проведен лизис тромба путем непосредственного введения фибринолизина в обусловившую инфаркт КА. У истоков этого уникального метода стояли Е.И.Чазов, М.Я.Руда, Л.С.Матвеева, А.В.Мазаев и другие сотрудники отдела неотложной кардиологии и рентгеноангиографического отделения [5]. Это вмешательство не только открыло принципиально новый подход к лечению инфаркта миокарда (ИМ), но также стимулировало исследования по изучению природы атеротромбоза. Задача состояла в том, чтобы предотвратить процесс дестабилизации ранимой АСБ, которая и является источником стремительного развития тромбоза КА при ее разрыве. В 1977 г. стали известны первые работы швейцарского ученого А.Грюнтцига по транслюминальной баллонной ангиопластике КА. Возникли как оптимистическая, так и негативная реакции на появление нового метода, но он стремительно развивался, становясь альтернативой коронарной хирургии, которая вошла в практику лечения ИБС несколькими годами раньше.
Однако природу оказалось не так легко обмануть. Первые радужные надежды на успех ангиопластики быстро сменились разочарованием, поскольку через короткое время в дилатированном сосуде развивался рестеноз: не только сужение просвета сосуда, но нередко и его тромбоз с последующими осложнениями. В общей проблеме АС возникла «подпроблема» – стенозирование сосуда после ангиопластики. Экспериментальные и морфологические исследования показали, что процесс рестенозирования обусловлен нарастающим ростом числа гладкомышечных клеток (ГМК) в месте проведенной ангиопластики, а нарушения липидного обмена практически не влияли на процесс рестенозирования.
Механизм рестенозирования КА объяснялся американским исследователем R.Ross как «ответ на повреждение» [6]. Он считал начальной причиной развития АС повреждение эндотелиального слоя, которое ведет к адгезии тромбоцитов, высвобождению тромбоцитарного фактора роста, пролиферации и миграции ГМК и образованию кластеров моноцитов. Теория R.Ross, объясняя природу АС, во главу угла ставила процессы, происходящие на молекулярно-клеточном уровне. И хотя в дальнейшем проблема рестенозирования после ангиопластики была отчасти решена внедрением в клиническую практику установкой стентов, в том числе с лекарственным покрытием, тем не менее и поныне остается целый ряд не имеющих ответа вопросов, связанных с теми процессами, которые происходят в КА и других артериях после их стентирования.
Ученые Кардиоцентра не оставались в стороне и от решения фундаментальных задач в области изучения проблемы АС. В Институте экспериментальной кардиологии важные результаты были получены при исследовании фенотипического разнообразия клеточных популяций сосудистой стенки, механизмов развития их морфологической и функциональной гетерогенности, молекулярных механизмов нарушения межклеточных взаимодействий, опосредованных цитокинами и факторами роста, этиологической роли вирусов в атерогенезе, роли молекулярных шаперонов в защите клеток артериальной стенки от ишемии. В ходе исследований были разработаны уникальные методы моделирования процессов межклеточных взаимодействий при АС, позволившие получить новые факты, внесшие существенный вклад в современную концепцию атерогенеза.
Популяционная динамика полиплоидных клеток эндотелия аорты человека в онтогенезе и при АС. На примере эндотелиальной выстилки аорты человека были исследованы закономерности соматической полиплоидизации эндотелия в ходе нормального онтогенеза и при развитии АС. При исследовании закономерностей гистогенеза эндотелия аорты человека в онтогенезе установлено, что он подвергается соматической полиплоидизации. Геном эндотелиоцитов содержал от 2С- до 16С-ядер, основной класс (70%) составляли 2С-ядра (С – это количество молекул ДНК в гаплоидном наборе хромосом). В первой половине жизни в непораженной АС аорте происходит накопление полиплоидных клеток, содержащих от 4С- до 48С-ядер. При этом степень полиплоидизации коррелирует с возрастом. Во второй половине жизни, когда вероятность заболевания АС возрастает, темпы полиплоидизации замедляются и в пораженных сосудах содержание гигантских высокоплоидных эндотелиальных клеток достоверно снижается в 2,4 раза по сравнению с таковым в непораженных сосудах людей того же возраста. Одновременно в атеросклеротической аорте по сравнению с нормальной аортой повышается доля диплоидных клеток.
Полученные результаты свидетельствовали, с одной стороны, о возможном участии клеток высокой плоидности в развитии АС на его ранних стадиях, а с другой – о сохранении репликативных потенций эндотелиальных клеток низкой плоидности, позволяющих осуществлять репарацию эндотелиального монослоя на поздних этапах атерогенеза. Это позволило создать концепцию о клеточном обновлении эндотелия в онтогенезе и в ходе атерогенеза.
Было также показано, что с возрастом в областях с высокой степенью полиплоидии эндотелиальных клеток существенно возрастают адгезивные свойства эндотелия, что может обусловливать локальность межклеточных взаимодействий (лейкоциты–эндотелий) и способствовать развитию атеросклеротических поражений в этих зонах. Исследование экспрессии молекул адгезии (ICAM-1 и P-селектина) для лейкоцитов, проникающих в интиму на ранних этапах атерогенеза, выявило прямую зависимость между степенью полиплоидии и уровнем экспрессии этих молекул [7].
Роль трансформирующего фактора роста (TGF-b) в атерогенезе. Актуальным для расшифровки начального звена патогенеза АС является изучение роли TGF-b в атерогенезе. Значительный интерес к изучению этого фактора связан с высокими биологическими потенциями, определяющими его участие в процессе атерогенеза. Основные эффекты TGF-b при АС связаны с усилением хемотаксической активности моноцитов, стимуляции синтеза белков экстрацеллюлярного матрикса, модуляции протеолитической и миграционной активности клеток, а также выраженным ингибированием пролиферации и поддержанием дифференцированного состояния клеток. Все перечисленные эффекты зависят от изменения экспрессии генов в клетках-мишенях.
При исследовании роли цитокина TGF-b в регуляции процессов, сопровождающих межклеточные взаимодействия в ходе развития атеросклеротического поражения аорты человека, изучение экспрессии компонентов системы TGF-b (трех его изоформ TGF-b1,2,3 и сигнальных рецепторов ALK5 и TbR), а также белков Smad 2,3,4, служащих специфическими маркерами транскрипционной активности клеток, возникающей в ответ на сигнал TGF-b, показало, что система TGF-b в нормальной интиме магистральных артерий неактивна. Система активируется при АС на стадии образования липофиброзной бляшки, когда сигнальный путь TGF-b – Smad вовлечен в регуляцию транскрипции, пролиферации и дифференцировки моноцитов/макрофагов и ГМК [8].
Исследовано опосредованное Smad воздействие TGF-b на транскрипцию генов, ответственных за экспрессию ингибиторов клеточного цикла, где показало, что TGF-b-индуцибельные пептиды (p15, p21, p27) экспрессированы в интиме только в моноцитах/макрофагах и пенистых клетках макрофагального происхождения. Это позволяет судить о возможном антипролиферативном и усиливающем дифференцировку клеток эффекте TGF-b. ГМК как нормальной, так и пораженной АС интимы не экспрессируют ни ингибиторов клеточного цикла, ни сигнальных белков Smad. Этот факт позволил сделать заключение о нарушении передачи сигнала TGF-b в этих клетках. Кроме того, отсутствие основных компонентов передачи сигнала TGF-b в ГМК позволило предположить, что неспособность последних отвечать на воздействие TGF-b может обусловить нестабильность атеросклеротических поражений из-за нарушений продукции коллагена ГМК. Таким образом, впервые обнаружен один из возможных путей регуляции дифференцировки моноцитов в макрофаги и пенистые клетки интимы артерий человека при АС [9].
Анализ действия TGF-b на транскрипцию генов, ответственных за экспрессию компонентов проокислительной системы клетки [субъединиц проокислительного фермента NAD(P)H-оксидазы], ключевого энзима синтеза активных форм кислорода (АФК) показал, что в атеросклеротических поражениях клетками, способными продуцировать АФК посредством активации NAD(P)H-оксидазы, являются макрофаги и пенистые клетки. Выявленный нами высокий уровень экспрессии четырех субъединиц NAD(P)H-оксидазы в этих клетках может обусловливать повышение концентрации АФК в поражениях и способствовать прогрессирующему развитию последних [10].
Фенотипы ГМК артериальной стенки при АС. Методом непрямой иммунофлюоресценции исследовались фенотипы ГМК в нормальной интиме с возрастным диффузным интимальным утолщением, в медии и АСБ сонной и бедренной артерий человека, а также в области рестенозов после реконструктивных операций. Обнаружено, что фенотипы ГМК в диффузном интимальном утолщении, «первичных» АСБ, а также при миоинтимальной гиперплазии и АС в области рестенозов сходны, имеют признаки эмбриональных ГМК и отличаются от ГМК медии. Предполагается, что ГМК в «первичных» АСБ могут быть клетками, присутствующими в субэндотелии до возникновения атеросклеротических поражений, а ГМК в зоне миоинтимальной гиперплазии в области рестенозов происходят из ГМК медии, аналогично тому, как это бывает при формировании диффузного интимального утолщения. Возможно, что популяция ГМК атеросклеротических поражений в зоне рестенозов развивается из клеток-предшественников ГМК, локализованных в участках миоинтимальной гиперплазии [11–15].
Роль вирусов в атерогенезе. Результаты эпидемиологических исследований взаимосвязи вирусной инфекции и ускоренного развития АС у пациентов после трансплантации сердца, наличие вирусных нуклеиновых кислот в стенке атеросклеротических артерий, а также моделирование вирусного АС на животных при нормальном уровне ХС в крови позволили допустить возможную роль вирусов в этиологии и/или патогенезе АС. Инфицированные вирусом клетки были обнаружены как в клеточных элементах интимы, так и в клетках эндотелиального монослоя. В соответствии с этими данными было сделано предположение о том, что развитие АС происходит на фоне реактивации вирусной инфекции. В собственных исследованиях было показано, что уровень экспрессии вирусного генома в инфицированных клетках магистральных артерий человека различается в норме и при АС. Так, эндотелиальные клетки аорты подавляющего большинства людей, больных АС, в отличие от этих клеток у здоровых субъектов содержали цитомегаловирус (ЦМВ). При этом клетки, содержащие геном ЦМВ, не экспрессируют вирусные антигены (латентная инфекция). Развитие атеросклеротических поражений сопровождается реактивацией латентной ЦМВ-инфекции, когда в клетках наблюдается экспрессия сверхранних вирусных антигенов. На основании этих результатов было высказано предположение, что активация латентной ЦМВ-инфекции происходит на ранних этапах атерогенеза, задолго до появления первых клинических признаков заболевания [16, 17].
Получены также данные о том, что инфицирование эндотелия содержащими ДНК вирусами сопровождается изменением структуры и функции организации микротрубочек (центросом) и ведет к нарушению зависимых от микротрубочек функций (полярная секреция и трансцитоз) эндотелиальных клеток [18, 19].
Защита клеток от ишемии. Роль белков теплового шока. При изучении роли молекулярных шаперонов в защите клеток артериальной стенки от ишемического повреждения показано, что такие широко распространенные белки теплового шока, как HSP70 и HSP27, после предварительной тепловой обработки клеток способны предохранять от разрушения их актиновый цитоскелет в условиях, имитирующих ишемию. Полученный результат является актуальным в связи с поиском подхода к изучению молекулярно-клеточных механизмов защиты клеток от ишемии, возникающей в тканях в случае резкого нарушения кровотока [20–23].
Состояние гликокаликса и эндоцитоза эндотелия аорты человека в атерогенезе. Электронно-гистохимическим методом исследованы организация гликокаликса (ГК) и активность эндоцитоза в эндотелии непораженных участков аорты человека в зонах с высокой и низкой предрасположенностью к АС, а также в разных типах атеросклеротических поражений стенки аорты.
В норме толщина ГК в обеих зонах достоверно не различается. На ранних этапах атерогенеза, стадии образования липидных полосок в покрывающем их эндотелии происходит утолщение слоя ГК в 1,8 раза при одновременной активации эндоцитоза. На поздних сроках атерогенеза с формированием в аорте зрелых фиброзных бляшек слой ГК над ними истончается в 2,1 и 4,5 раза по сравнению с нормой и липидной полоской соответственно, а также разрыхляется и местами совсем исчезает. Эндоцитозная активность в эндотелии фиброзной бляшки также заметно снижается.
Происходящие в процессе атерогенеза изменения в организации ГК эндотелия имеют важное значение в регуляции проницаемости стенки аорты. Наблюдающееся в области липидной полоски резкое утолщение слоя ГК на мембранах эндотелиальных клеток и их транспортных везикул свидетельствует об увеличенном поступлении в стенку аорты циркулирующих в крови макромолекул, в том числе атерогенных липопротеидов, на ранних этапах атерогенеза. Очевидно, что истончение ГК вплоть до полного его исчезновения при одновременном снижении эндоцитозной активности в эндотелии фиброзных бляшек связано с перестройкой путей транспорта высокомолекулярных компонентов плазмы с трансэндотелиального – через апикальную поверхность клетки – на межклеточный – через боковую поверхность эндотелиальных клеток – вследствие расширения межклеточных контактов, путем формирования эндоцитозных везикул вдоль мембран соседних клеток [24].

Стволовые клетки гемопоэтического и стромального направлений дифференцировок и атерогенез. Особый вклад в развитие современных представлений о патогенезе АС вносит изучение репопуляции интимы атеросклеротической аорты человека стволовыми клетками-предшественниками костно-мозгового происхождения.
Ранее в начальных стадиях атерогенеза в интиме аорты наряду со зрелыми моноцитами/макрофагами нами были обнаружены малодифференцированные мононуклеары крови. Среди них нами были впервые идентифицированы коммитированные клетки-предшественники, образующие колонии в агаровой культуре, так называемые колониеобразующие единицы (КОЕ) гранулоцитов-макрофагов (КОЕ-ГМ), моноцитов (КОЕ-М), базофилов/тучных клеток (КОЕ-БТ), фибробластов (КОЕ-Ф) [25, 26].
Фибробластоподобные клетки-предшественники с образующими строму потенциями были выделены также из крови больных с гиперлипидемией (ГЛП). Количество стромальных КОЕ по отношению к гемопоэтическим возрастало в зависимости от тяжести ГМК. Появление в крови больных с ГЛП клеток с потенциями к образованию стромы, по-видимому, свидетельствует о том, что ГЛП на поздних стадиях атерогенеза вызывает необратимые изменения миелоидной ткани, которые сопровождаются миграцией в кровь таких клеток [27, 28]. Действительно, реакция костного мозга в ответ на ГЛП, проанализированная у пациентов при аортокоронарном шунтировании, характеризовалась аплазией и миелофиброзом костного мозга. Таким образом, впервые было показано, что влияние ГЛП на атерогенез опосредуется через стволовые коммитированные клетки – КОЕ: гемопоэтические и стромальные.
Обнаружение в периферической крови пациентов с ГЛП гемопоэтических и стромальных КОЕ, а также реакция костного мозга на ГЛП указывают на возможность проникновения стволовых коммитированных клеток в интиму артерий при АС и формировании ими очагов эктопического кроветворения, фиброзной хрящевой и костной тканей, которые могут являться источниками ростовых факторов и основой для развития АСБ [29].
Семейная гиперхолестеринемия. Исследования, проводимые на стыке фундаментальной и клинической кардиологии в 80-е годы ХХ века, были отмечены прорывом в изучении семейной гиперхолестеринемии (СГХС) – наследственного заболевания, приводящего к развитию АС уже в молодом возрасте. Без соответствующего лечения эти пациенты, особенно с гомозиготной формой заболевания, редко доживали до 30 лет. Американские ученые J.Goldstein и М.Braun установили природу этого заболевания, которое обусловлено дефектом гена, кодирующего белки-рецепторы к липопротеидам низкой плотности (ЛПНП). В результате уровень ХС в сыворотке крови этих пациентов достигает 500 и даже 1000 мг/дл. Это исследование в 1986 г. было отмечено Нобелевской премией. В результате началось стремительное развитие методов лечения СГХС. В Германии W.Staffel и H.Borberg разработали метод селективной иммуносорбции ХС ЛПНП с помощью специфических колонок, содержащих в своей основе бараньи поликлональные антитела к человеческим ЛПНП. По сути эти сорбционные колонки замещали функцию дефектной печени, в которой в норме содержится основная масса рецепторов к ЛПНП. С помощью метода иммуносорбции ХС ЛПНП за сеанс процедуры, который состоял из трех хроматографических (сорбционных) циклов, можно было снизить его уровень в плазме крови более чем на 50%. Метод быстро начал распространяться в США, Канаде, Германии, Франции, Италии. Усовершенствовалась аппаратура, появились специальные центрифужные сепараторы крови, которую обеспечивали разделение крови на плазму и клеточные элементы при низкой скорости потока крови через сепаратор, что делало это процедуру легко переносимой для больных и позволяло проводить ее даже у детей 6-летнего возраста. Кардиоцентр был одним из первых учреждений в мире, где эта проблема разрабатывалась на высоком уровне. В Институте экспериментальной кардиологии в лаборатории иммуносорбентов (С.Н.Покровский) было налажено производство отечественных иммуносорбентов, которые по сорбционным характеристикам превосходили лучшие в то время сорбенты австрийской фирмы «Иммуно». В Институте клинической кардиологии проводилась программа по лечению больных с СГХС, в которую были включены пациенты, страдавшие этим недугом (Г.А.Коновалов). Эта программа проводилась в рамках международного сотрудничества, в частности с Рогозинским институтом Корнельского университета (Нью-Йорк). Шел постоянный обмен опытом – американские и российские эксперты посещали лаборатории друг друга, проводили семинары, представляли доклады на крупнейших форумах, посвященных проблемам СГХС и экстракорпоральной терапии [29]. Нужно отметить, что метод иммуносорбции ХС ЛПНП предшествовал появлению лечения статинами и был в начале 80-х годов ХХ века безальтернативным методом лечения больных с СГХС. Иммуносорбция, как и другие экстракорпоральные процедуры, позволяла продлить жизнь по сути обреченным больным, повысить качество их жизни и стать активными членами общества.
Говоря о методе иммуносорбции, необходимо упомянуть еще об одном достижении в этом направлении. Впервые в мире в группе С.Н.Покровского был создан иммуносорбент на основе поликлональных антител к липопротеину(a) – Лп(a). Он представлет частицу ЛПНП с присоединенным к ней посредством дисульфидной связи специфического апопротеина(a). Структура последнего в значительной степени совпадает со структурой плазминогена, и большинство исследователей считают, что именно благодаря этому сходству Лп(a) может оказывать ингибирующее действие на активацию плазминогена, способствуя, таким образом, развитию тромботических осложнений. Следует отметить, что такой риск присущ лицам, имеющим в крови высокую концентрацию Лп(a), превышающую 30 мг/дл. Проблема состоит в том, что до настоящего времени нет препаратов, которые могли бы снизить значимо уровень Лп(a). Никотиновая кислота и эстрогены позволяют добиться снижения уровня Лп(a) примерно на 20%. Однако у лиц с высокой концентрацией Лп(a) этого недостаточно для предупреждения риска развития осложнений. Иммуносорбция Лп(a) позволила решить существующую проблему, снижая уровень Лп(a) до безопасного значения. Это было продемонстрировано в клинических исследованиях [30].
Медикаментозная терапия нарушений липидного обмена как средство профилактики АС и его осложнений. Если посмотреть на лечебные возможности, имевшиеся при жизни А.Л.Мясникова, то нетрудно заметить, что они складывались из общих мероприятий, диеты – рекомендаций, которые мало чем отличаются от тех, которые дают больным сегодня. Что же касается собственно медикаментозной терапии, то она в основном сводилась к назначению аскорбиновой и никотиновой кислоты, витаминов В6 и В12 фолиевой кислоты, холина и метионина, препаратов делипина (аскорбиновая кислота, пиридоксин, метионин и люминал), цетамифена, атромида. Единственным гиполипидемическим препаратом среди них был атромид – не что иное, как клофибрат, который был эффективным только при выраженной гипертриглицеридемии и не влиял на уровни общего ХС или ХС ЛПНП, а у некоторых больных даже повышал их. Он вскоре был вытеснен другими фибратами. Следует отметить и то, что уже в то время для лечения АС начали применять эстрогены. Этот вид терапии до настоящего времени остается предметом постоянных дискуссий о целесообразности его назначения. В ряде исследований была отмечена высокая частота развития побочных эффектов при длительном применении эстрогенов. В то же время эстрогены существенно улучшают липидный профиль, в частности, повышая в крови уровень ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и снижая уровень Лп(a). Появление новых, более совершенных лекарственных форм и данные клинических исследований дают основание считать, что в ряде ситуаций лечение эстрогенами может быть весьма эффективным средством профилактики прогрессирования тяжести АС.
Однако все перечисленные лекарственные средства оказывали незначительное действие в отношении как нормализации липидного обмена, так и профилактики АС.
В начале 70-х годов ХХ века произошло событие, которое коренным образом изменило ситуацию в лечении АС. Японский ученый А.Endo создал первый статин, являющийся ингибитором фермента – редуктазы 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзима А (ГМГ-КоА), который ингибировал синтез ХС на ранней стадии его образования. Препарат назывался «мевастатин» и был выделен из продуктов жизнедеятельности Penicillium citrinum. Он не нашел клинического применения, но другой статин, разработанный в лаборатории A.Endo, правастатин, получил в дальнейшем широкое клиническое применение. Вскоре вслед за тем американские ученые из фармацевтической компании «Merck&Company» выделили мевинолин из гриба Aspergillus terreus. Клинические испытания этого препарата показали его высокую эффективность в снижении уровня общего ХС и ХС ЛПНП. В 1987 г. на фармацевтическом рынке появился ловастатин. В течение следующего десятилетия появлялись новые полусинтетические и синтетические статины, которые уверенно занимали свое место в коррекции гиперхолестеринемии и нормализации нарушений липидного обмена.
Многоцентровые рандомизированные клинические испытания (AF/Tex CAPS, WOSCOPS, CARE/ LIPID, US, HPS) показали высокую эффективность статинов не только в качестве гиполипидемических средств, но и средств, снижающих сердечную смертность и другие сердечно-сосудистые осложнения (ССО) на 24–42%. Интересно, что результаты последнего и наиболее широкомасштабного кембриджского исследования по профилактике ИБС (HPS) показали, что симвастатин оказывает благоприятное влияние на прогноз заболевания вне зависимости от исходного уровня ХС в крови.
Современные статины снижают уровень ХС ЛПНП на 35–50%, уровень триглицеридов на 8–15% и умеренно повышают уровень ХС ЛПВП. С помощью статинов практически у 90% больных можно достичь рекомендуемых уровней ХС ЛПНП вне зависимости от его исходного уровня. Долгое время всех волновал вопрос: до какого оптимального уровня можно снижать концентрацию ХС ЛПНП без опасения получить непредсказуемые неблагоприятные эффекты? Исследования по так называемой агрессивной снижающей уровень липидов терапии с применением максимальной дозы аторвастатина (PROVE–IT, REVERSAL, IDEAL, TNT) показали, что уменьшение уровня ХС ЛПНП <2 ммоль/л (80 мг/дл) дает дополнительный эффект в снижении частоты смертельных исходов, развития ИМ, потребности в реваскуляризации миокарда у больных высокого и очень высокого риска по сравнению с теми, кто получает это лечение с использованием стандартных терапевтических доз. Клиническое исследование (ASTEROID) со статином последней генерации розувастатином в дозе 40 мг/сут показало реальную возможность добиться реверсии АСБ в КА за 24 мес лечения (оценку динамики размеров АСБ проводили методом внутрисосудистого ультразвукового исследования) [31]. При этом уровень ХС ЛПНП опускался ниже 1,7 ммоль/л.
Исследование JUPITER с применением того же розувастатина в дозе 20 мг/сут у лиц без клинических проявлений АС, но имевших повышенную концентрацию С-реактивного белка (>2 мг/л), показало существенно меньшую частоту возникновения (на 44%) ССО, чем у таких же обследуемых, но получавших плацебо [32]. Это исследование представляет особый интерес в связи с тем, что в нем лечение было направлено не столько на снижение уровня ХС ЛПНП, который исходно практически не превышал нормальных значений, сколько на снижение уровня С-реактивного белка, который у всех больных, включенных в исследование, превышал 2 мг/л, т.е. был выше нормы. В известной мере результаты этого исследования свидетельствуют о пользе подавления неспецифического воспалительного процесса (в данном случае розувастатином) в сосудистой стенке, одним из показателей которого является повышенный уровень С-реактивного белка.
Однако, несмотря на впечатляющие результаты по снижению смертности и ССО, полученные в исследованиях с применением статинов, следует признать, что они не решили полностью проблему оптимальной профилактики АС и его осложнений. У многих пациентов, несмотря на прием статинов в адекватных дозах, наблюдали развитие тех или иных ССО, это обозначается как сохраняющийся резидуальный риск. К маркерам этого риска сегодня относят те параметры, в том числе и липидные, на которые статины либо не оказывают влияния, либо оно весьма незначительно. Это – ХС ЛПВП и триглицериды.
Отдельно нужно сказать о ЛПВП, которые выполняют функцию обратного транспорта ХС из периферических тканей в печень. Чем выше концентрация ХС ЛПВП, тем эффективнее осуществляется защитная функция от поражения АС. Вот почему концентрация ХС ЛПВП >1,5 ммоль/л (60 мг/дл) рассматривается в качестве фактора антириска развития АС. Однако проблема заключается в том, что пока нет данных рандомизированных клинических исследований, в которых было бы доказано, что повышение уровня ХС ЛПВП ведет к снижению частоты развития ССО. Более того, в исследовании ILLUMINATE, в котором оценивали препарат торсетрапиб (ингибитор белка, переносящего эфиры ХС) [33], несмотря на значительное по сравнению с контролем повышение уровня ХС ЛПВП, частота развития ССО (в особенности со смертельным исходом) была существенно выше в группе принимавших исследуемый препарат. Исследование пришлось прекратить досрочно. Оценивая результаты этой неудачи, большинство экспертов пришли к выводу, что механизм, по которому ЛПВП выполняют свою протективную функцию, до конца не изучен. Поэтому идея о повышении уровня ХС ЛПВП, так же как и о повышении его транспортной активности, не оставлена. В этом направлении ведутся интенсивные исследования и, вероятно, в ближайшем будущем следует ожидать появление препарата, повышающего акцепторные свойства ЛПВП. Пока же в клинике для восполнения этого пробела вернулись к уже хорошо изученным препаратам, которые косвенным образом повышают концентрацию ХС ЛПВП. Речь идет о никотиновой кислоте и фибратах.
Никотиновая кислота – весьма эффективное гиполипидемическое средство, но только при назначении в дозе 2–4 г/сут. Ее применение ограничивалось из-за довольно высокой частоты развития побочных эффектов (чувство прилива крови к коже лица и головы, головокружение и др.), из-за чего многие пациенты прекращали прием препарата. Для устранения этих побочных явлений созданы формы никотиновой кислоты с замедленным высвобождением ее из таблетки. Это позволило существенно снизить частоту и тяжесть проявления побочных эффектов. Точные механизмы действия никотиновой кислоты не изучены, но очевидно, что препарат активирует липопротеинлипазу и частично блокирует синтез ХС липопротеидов очень низкой плотности в печени. В результате снижается уровень триглицеридов в плазме крови и повышается уровень ХС ЛПВП. Причем повышение последнего наблюдается в большей степени, чем при приеме статинов.
Недавно завершилось исследование ARBITER-6 HALT, целью которого было показать, что повышение уровня ХС ЛПВП у больных с высоким риском ИБС, достигших целевого уровня ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л), вызывает реверсию АС в большей степени, нежели интенсивная терапия, направленная только на снижение уровня ХС ЛПНП. В исследовании сравнивали два режима лечения: симвастатин + эзетимиб (ингибитор всасывания ХС в кишечнике) 10 мг/сут и симвастатин + ниаспан (никотиновая кислота в форме замедленного высвобождения) 2 г/сут. Оценивали результаты с помощью ультразвукового измерения толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сонных артерий, косвенно свидетельствующей о выраженности АС в КА. По окончании исследования уровень ХС ЛПНП у пациентов обеих групп составлял 1,7–1,8 ммоль/л, но уровень ХС ЛПВП у получавших ниаспан был выше на 25%, а уровень триглицеридов был ниже на 20%, чем в группе получавших эзетимиб. Соответственно, у первых отметили существенное уменьшение ТКИМ и отсутствие изменений ТКИМ у вторых [34].
Что касается фенофибрата, то в настоящее время проводится ряд исследований, цель которых показать, что комбинация статина с фенофибратом, в частности у больных сахарным диабетом, будет способствовать решению двух задач: снижению частоты развития макрососудистых (ИМ, инсульт) и микрососудистых осложнений (диабетическая ретинопатия, нефропатия и периферическая ангиопатия), причем первая задача решается с помощью статина, вторая – фибрата.
Среди других терапевтических новаций следует отметить препарат дарапладиб, который в настоящее время проходит III фазу международных клинических исследований, в которых принимает участие и Россия, и который является ингибитором фермента липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 (Лп-ФЛА2). Она секретируется преимущественно макрофагами, и ее активность существенно возрастает в зоне АСБ. В плазме крови Лп-ФЛА2 связывается с частицами ЛПНП и гидролизует фосфатидилхолин на их поверхности. Повышенная активность липазы способствует более интенсивному высвобождению изопростаноидов и ряда продуктов перекисного окисления липидов, которые провоцируют и усиливают воспалительный процесс в атеросклеротически измененной сосудистой стенке. Дарапладиб подавляет провоспалительную активность Лп-ФЛА2 и, таким образом, снижает уровень модифицированных липопротеидов, обладающих провоспалительными свойствами. Ближайшее время покажет, какое место в комплексной терапии АС займет этот препарат.
Итак, совершенно очевидно, что сегодня мы находимся на новых, более высоких, чем в середине 60-х годов ХХ века, уровнях представлений о природе АС, понимания тонких механизмов различных нарушений липидного обмена, диагностики и лечения дислипидемий. Это стало возможным благодаря стремительно развивающемуся прогрессу фундаментальных исследований по молекулярной биологии, генетике, иммунологии. Существенно расширились наши представления о генетических дефектах при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями метаболизма липидов и липопротеидов. Наконец, мы имеем возможность в большинстве случаев эффективно контролировать основные липидные параметры с помощью как немедикаментозных, так и медикаментозных средств и, таким образом, существенно снижать частоту развития тяжелых осложнений АС и смертельных исходов от них.
Тем не менее результаты длительного патоморфологического мониторирования, проведенного с интервалом 25 лет в 11 городах бывшего СССР в рамках проекта ВОЗ, показали, что за это время АС приобрел более тяжелое течение, поражая гораздо более молодых лиц, характеризуясь большей площадью поражения сосудистого русла и более деструктивными его изменениями. Эти данные опубликованы в 2002 г. в монографии А.М.Вихерта, В.С.Жданова и Н.Г.Стернби «Эволюция и патология атеросклероза у человека» [35].
Каковы ближайшие перспективы в области липидологии и изучении АС? Можно сослаться на заключение, прозвучавшее на XV Международном симпозиуме по АС, проходившем в июне 2009 г. в Бостоне (США). «Сегодня многие исследования, направленные на идентификацию новых биомаркеров сердечно-сосудистых заболеваний, быстро двигаются в направлении их выявления и оценки тех из них, которые будут необходимы для профилактики заболеваний в будущем. Открытие биомаркеров будет проводиться в большей мере за счет непрерывно развивающихся высоких технологий (геномика, протеомика, метаболомика, липомика), и в будущем это будет очень важно для того, чтобы развить новые подходы и новые стратегии для интеграции всех данных с целью моделирования риска и разработки подходов к индивидуальной терапии у каждого пациента».
Список исп. литературыСкрыть список
1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваск. тер. и профилак. 2002; 3: 4–8.
2. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина, 1965.
3. Fredrikson DS, Ltvi RI, Lees RS. Fat transport in lipoproteins- an integrated approach to mechanisms and disorders. N Engl J Med 1967; 276: 34–44.
4. Смирнов В.Н., Мазаев А.В., Асафов Г.Б. и др. Метаболизм аммиака в сердечной мышце. В сб.: Современные методы исследований в кардиологии. XXIV годичная научная конференция Института кардиологии им. А.Л.Мясникова АМН СССР. М.: Медицина, 1974.
5. Чазов Е.И, Матвеева Л.С. Мазаев А.В. и др. Внутрикоронарное введение фибринолизина при остром инфаркте миокарда. Тер. арх. 1976; 4: 8–19.
6. Ross R, Harker L. Hyperlipidemia and atherosclerosis. Science 1976; 193: 1094–100.
7. Ilyinskaya OP, Loktionova SA, Arefieva AM et al. Population dynamics of poliploid human aortic endohelial cells in postnatal ontogenesis and atherosclerosis. Angiol Vasc Surg (Moscow) 1999; 5: 61–76.
8. Bobik A, Agrotis A, Kanellakis P et al. Distinct Patterns of isoform and receptor expression in humanbtransforming growth factor- atherosclerotic lesions. Colocalization implicates TGF-beta in fibrofatty lesion development. Circulation 1999; 99: 2883–91.
9. Kalinina N, Agrotis A, Antropova Y et al. Smad expression in human atherosclerotic lesions: evidence for impaired TGF-beta/Smad signaling in smooth muscle cells of fibrofatty lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004; 24 (8): 1391–6.
10. Kalinina N, Agrotis A, Tararak E et al. Cytochrome b558-dependent NAD(P)H oxidase-phox units in smooth muscle and macrophages of atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22 (12): 2037–43.
11. Frid MG, Shekhonin BV, Koteliansky VE, Glukhova ME. Phenotypic changes of human smooth muscle cells during development. Devel Biol 1992; 153: 185–93.
12. Шехонин Б.В., Фрид М.Г., Тарарак Э.М. Фенотипы гладкомышечных клеток в процессе онтогенеза и в атеросклеротических бляшках. Арх. патол. 1993; 3: 34–8.
13. Шехонин Б.В., Зотиков А.Е., Покровский А.В. Гетерогенность гладкомышечных клеток в интимальных утолщениях различного генеза. Бюл. экспер. биол. мед. 1996; 8: 218–22.
14. Шехонин Б.В., Тарарак Э.М., Сироткин В.Н. и др. Атеросклеротические бляшки и рестенозы в сонной артерии после каротидной эндартерэктомии. Фенотипическая характеристика гладкомышечных клеток. Кардиология. 2000; 6: 43–5.
15. Pampou SY, Gnedov SN, Bystrevskaya VB et al. Cytomegalovirus genome and the immediate-early antigen in different layers of human aorta. Virchows Arch 2000; 436: 539–52.
16. Пампу С.Ю., Быстревская В.Б., Смирнов В.Н. и др. Сверхранний антиген цитомегаловируса в клетках различных слоев аорты человека. Кардиология. 2000; 40 (7): 27–35.
17. Vinogradova TM, Roudnik VE, Bystrevskaya VB, Smirnov VN. Centrosome-directed translocation of Weibel-Palade bodies is rapidly induced by thrombin, calyculin A, or cytochalasin B in human aortic endothelial cells. Cell Motility Cytoskelet 2000; 47: 141–53.
18. Vinogradova TM, Balashova EE, Smirnov VN, Bystrevskaya VB. Detection of the centriole tyr- or acet-tubulin changes in endothelial cells treated with thrombin using microscopic immunocytochemistry. Cell Motility Cytoskelet 2005; 62: 1–12.
19. Bryantsev AL, Loctionova SA, Ilyinskaya OP et al. Distribution, phosphorylation, and activites of Hsp25 in heat-stressed H9c2 myoblasts: a functional link to cytoprotection. Сell Stress Chaperon 2002; 7: 146–55.
20. Loctionova SA, Ilyinskaya OP, Gabai VL, Kabakov AE. Distinct effects of heat shock and ATP depletion on distribution and isoform patterns of human Hsp27 in endothelial cells. FEBS Letters 1996; 392: 100–4.
21. Loctionova SA, Ilyinskaya OP, Kabakov AE. Early and delayed tolerance to simulated ischemia in heat-preconditioned endothelial cells: a role of Hsp27. Am J Physiol 1998; 275: H2147–58.
22. Локтионова СА, Ильинская ОП, Тарарак ЭМ. и др. Предобработка тепловым шоком защищает актиновый цитоскелет эндотелиальных клеток от разрушения при истощении АТФ: роль белка теплового шока HSP27. Бюл. экспер. биол. мед. 1999; 127 (2): 237–40.
23. Тарарак Э.М., Сухова Г.К.. Электронно-гистохимическое изучение состояния гликокаликса и эндоцитоза эндотелия аорты человека в процессе атерогенеза. Ангиол. и сосуд. хир. 1999; 5: 204–17.
24. Соболева Э.Л. Попкова В.М. Гемопоэтические клетки-предшественники (КОЕ-ГМ) в интиме атероматозной аорты человека. Бюл. экспер. биол. мед. 1989; 106 (5): 600–4.
25. Smirnov VN, Antonov AS, Bystrevskaya VB et al. Cellular polymorphism in human aortic intima. In: O. Stain, S Eisenberg, Y Stein (eds) Tel-Aviv: R&L Creative Communications Ltd. 1992; 295–8.
26. Romanov YuA, Balyasnicova IV, Bystrevskaya VB et al. Endothelial heterogeneity and intimal blood born cells: relation to human atherosclerosis. Ann NY Acad Sci 1995; 748: 12–37.
27. Soboleva EL, Popkova VN, Saburova OC et al. Colony forming units and atherosclerosis. In: Atherosclerosis X, F.P. Woodford, J. Darignon, A. Sniderman (Eds). Elselver Science, 1995; 919–25.
28. Соболева Э.Л., Собурова О.С., Рожкова Т.А., Творогова М.Г. Стволовые клетки гемопоэтической и стромальной линий дифференцировки и атеросклероз человека. Ангиол. и сосуд. хир. 1999; 5: 190–203.
29. Коnovalov GА, Kurdanov KhА, Vedernikov АYu, Pokrovsky SN et al. Low density Lipoprotein (LDL)choltsterol immunopheresis intrearment three patients with familial hypercholesterolemia Ist Internation. Congress of the world apheresis association. Tokyo, May 20–23, 1986; 70.
Количество просмотров: 2380
Следующая статьяОтечественные антиаритмические препараты III класса: от эксперимента до клиники

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир