Мемантин в терапии деменции

Consilium Medicum №02 2013 - Мемантин в терапии деменции

Номера страниц в выпуске:95-100
Для цитированияСкрыть список
М.А.Аникина, Е.Е.Васенина, О.С.Левин . Мемантин в терапии деменции. Consilium Medicum. 2013; 02: 95-100
Деменция – приобретенное снижение интеллекта, возникающее в результате органических поражений головного мозга и нарушающее социальную адаптацию больного, то есть делающее его неспособным к профессиональной деятельности и/или ограничивающее возможности его самообслуживания и нарушающее его бытовую независимость. Деменция выявляется у 5–8% пожилых лиц, причем с увеличением возраста на каждые 10 лет риск развития деменции удваивается. В связи с ростом доли пожилых в обществе проблема деменции приобретает все более актуальное звучание, становясь одной из основных проблем текущего столетия – «болезнью века» или даже «эпидемией века», так как сопровождается резким усилением бремени на лиц, ухаживающих за пациентами, и на общество в целом [1, 2, 6]. В то же время современные методы лечения деменции при условии их адекватного применения способны не только облегчить жизнь пациентам и их родственникам, но и снизить социально-экономическое бремя для общества в целом.

Концепция базисной терапии деменции
До недавнего времени лекарственная терапия деменции сводилась на ранней стадии к назначению повторных курсов ноотропных и вазоактивных средств с весьма сомнительной эффективностью, а на поздней стадии – к применению психотропных средств, прежде всего нейролептиков, которые ослабляли остроту поведенческих нарушений, но не оказывали положительного влияния на долгосрочный прогноз. Появление современных возможностей лечения деменции позволяет сформулировать понятие ее базисной терапии.
Под базисной терапией следует понимать методы лечения, направленные на ограничение дальнейшего повреждения мозга и/или (в условиях неуклонно прогрессирующего патологического процесса), обеспечивающие длительную стабилизацию или по меньшей мере замедление снижения психических функций. В конечном итоге это позволяет если не увеличить выживаемость, то более длительно поддерживать бытовую независимость больного и отсрочить момент развития его беспомощности, развитие поздних поведенческих нарушений и госпитализацию в психиатрические учреждения, снизить нагрузку по уходу для родственников и социальных служб.

Нозоспецифичность базисной терапии
Базисная терапия зависит от этиологии заболевания. Ее возможности наиболее значительны при потенциально обратимых деменциях. Удаление опухоли или гематомы, шунтирующая операция при гидроцефалии, восполнение дефицита витаминов, заместительная терапия при гипотиреозе, иммунотропная терапия при аутоиммунных заболеваниях и васкулитах, антибактериальная терапия при инфекциях (включая нейросифилис) могут приводить к значительному (хотя редко полному) регрессу когнитивных нарушений.
При сосудистой деменции или смешанной деменции с сосудистым компонентом базисная терапия включает как можно более раннюю адекватную коррекцию сосудистых факторов риска, в том числе гипотензивную терапию (прежде всего с помощью торможения активности ренин-ангиотензиновой системы), лечение гиперлипидемии (с помощью статинов), коррекцию гипергомоцистеинемии и сахарного диабета, отказ от курения и т.д., предупреждение повторных ишемических эпизодов путем длительного приема антиагрегантов (прежде всего малых доз ацетилсалициловой кислоты) [2, 3].

Применение антидементных средств в качестве базисной терапии деменций
При деменциях разной этиологии, прежде всего при болезни Альцгеймера (БА), в меньшей степени при сосудистой деменции, деменции с тельцами Леви или смешанных формах деменции в качестве базисной терапии можно рассматривать также применение современных антидементных средств, прежде всего ингибиторов холинэстеразы и мемантина. Какие критерии позволяют отнести препарат, улучшающий когнитивные функции, к средствам базисной терапии деменции?
Во-первых, эффективность препарата должна быть показана в многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью не менее 6 мес.
Во-вторых, эффект препарата должен быть клинически значимым. Это означает, что положительный эффект препарата должен проявиться не только улучшением когнитивных функций (при нейропсихологическом тестировании), но также в функциональной сфере (увеличение повседневной активности и бытовой независимости) и поведенческой сфере (уменьшение выраженности нейропсихиатрических расстройств). Итогом должна стать более высокая (по сравнению с плацебо) оценка общего состояния пациента (по шкале общего клинического впечатления).
В-третьих, эффект препарата должен быть стойким и проявляться не только по данным 6-месячного исследования, но и, желательно, в более долгосрочной перспективе. В условиях прогредиентного заболевания положительный эффект может заключаться не только в стойком улучшении состояния пациента, но также в стабилизации и замедлении прогрессирования заболевания, более длительном сохранении остаточной бытовой независимости, предупреждении развития новых поведенческих осложнений, снижении потребности в госпитализации, откладывании момента помещения пациента в учреждение по уходу.
В-четвертых, стойкость клинического эффекта должна предопределяться не только чисто симптоматическим, но и патогенетическим действием, включающим также потенциальную возможность нейропротекторного эффекта. Указанным критериям, несомненно, отвечает мемантин, введение которого в клиническую практику существенно расширило возможности лечения деменции.

Эффективность мемантина с точки зрения доказательной медицины

К настоящему времени опубликованы результаты целого ряда 6-месячных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, оценивающих эффективность мемантина при БА на разных стадиях и сосудистой деменции (см. таблицу) [1, 11, 12, 20, 24, 25, 33, 35, 38].
t21-1.jpg У больных с БА проведено как минимум шесть плацебо-контролируемых исследований продолжительностью около 6 мес [38]. В том числе три – у больных с умеренной и тяжелой БА и три – у пациентов с легкой и умеренной БА. У больных с умеренной и тяжелой деменцией отмечено не только достоверное улучшение когнитивного и функционального статуса и повседневной активности (по данным шкал SIB и ADCS-ADL), а также уменьшение поведенческих нарушений (по данным шкалы NPI) и улучшение общей оценки состояния. Таким образом, мемантин явился первым препаратом, эффективность которого была показана больным с тяжелой деменцией (оценка по MMSE ниже 10 баллов) [1, 8, 14, 17, 35, 38].
У больных с более ранней стадией БА (оценка по MMSE 10–22 баллов) также отмечено достоверное улучшение когнитивных функций (среднее снижение оценки по шкале ADAS-Cog составило 1,5 балла), которые к концу 6 мес оказались выше исходного уровня, а также улучшение общего состояния и поведения, но не функционального статуса, который исходно был нарушен в меньшей степени. Таким образом, показано, что мемантин оказывает положительное действие на протяжении всего течения БА [25].
При сосудистой деменции проведено два длительных плацебо-контролируемых исследования (исследование MMM 300 проведено во Франции и включало более 300 пациентов с легкой и умеренной сосудистой деменцией, исследование MMM 500 проведено в Великобритании и включало более 500 пациентов) [22, 37]. В обоих исследованиях отмечено улучшение когнитивных функции (по данным оценки ADAS-Cog и MMSE). Более значительный эффект мемантина отмечен в исходно более тяжелых случаях: если у пациентов с исходной оценкой по MMSE более 20 баллов показатель увеличивался в среднем на 1,5 балла, при исходной оценке от 15 до 19 баллов – примерно на 2 балла, то у пациентов с оценкой по MMSE менее 15 баллов показатель увеличился в среднем на 3 балла. Кроме того, было показано, что эффект мемантина выше при наличии признаков поражения мелких артерий (по данным компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии – МРТ), а не при территориальных корковых инфарктах, отражающих поражение более крупных мозговых сосудов. Подобный результат частично можно объяснить тем обстоятельством, что в группе пациентов, принимавших плацебо и имевших признаки поражения мелких мозговых сосудов, в ходе исследования отмечалось прогрессирующее снижение когнитивных функций, тогда как состояние пациентов с поражением крупных сосудов, принимавших плацебо, в течение 28 нед исследования оставалось стабильным [37].
В двух плацебо-контролируемых исследованиях показана эффективность мемантина, прежде всего в отношении поведенческих расстройств, при деменции с тельцами Леви и болезнью Паркинсона с деменцией. В открытых исследованиях продемонстрирована возможная эффективность препарата при ВИЧ-энцефалопатии, постинсультной деменции, алкогольной деменции и корсаковском амнестическом синдроме, черепно-мозговой травме, эссенциальном треморе [2–5, 21]. Мемантин, как и ингибиторы холинэстеразы, оказался неэффективным при лобно-височной деменции.

Клиническая значимость эффекта мемантина

В клинических исследованиях показано, что при БА мемантин не только улучшает выполнение нейропсихологических тестов, но также замедляет нарастание функционального дефицита и поведенческих нарушений, улучшает общее состояние пациентов (в сравнении с плацебо). Препарат повышает собранность и степень бытовой независимости больных, снижает потребность в уходе [1, 13]. Показано, что на фоне приема мемантина улучшается способность больных с умеренной и тяжелой БА самостоятельно вставать, двигаться, умываться, принимать душ или ванну, одеваться, пользоваться туалетом, убирать стол, вести беседу, пользоваться телефоном. Положительный эффект в функциональной сфере лишь частично зависел от улучшения когнитивных функций, что может свидетельствовать о различии в их субстратах при БА. Ухаживающие лица были вынуждены проводить с больными с умеренной и тяжелой БА, принимавшими плацебо, на 5,2 ч в день больше, чем с больными, принимавшими мемантин [13, 26, 38].
У больных с поздней стадией БА именно поведенческие нарушения, выявляющиеся почти у 80% больных, являются зачастую основным фактором, затрудняющим уход за пациентом [10, 15]. Особенно это относится к таким расстройствам, как возбуждение, блуждания, агрессия, бред. Выраженность поведенческих нарушений при БА обычно слабо коррелирует с уровнем когнитивных нарушений, но связана с уровнем повседневной активности и общей оценкой состояния пациентов, что может отражать их зависимость от нарушения лобных функций [10].
В контролируемых исследованиях при БА в меньшей степени при деменции с тельцами Леви показано, что мемантин уменьшает выраженность поведенческих нарушений, прежде всего возбуждения и агрессии, а также нарушения пищевого поведения, раздражительности, эмоциональной лабильности и бреда, снижая, таким образом, потребность в нейролептиках, применение которых может быть сопряжено с ухудшением долгосрочного прогноза [9, 13, 15]. Важно отметить, что при уменьшении поведенческих нарушений существенно ослабляется дистресс ухаживающих лиц. Проведенное нами исследование эффективности мемантина у больных с деменцией с тельцами Леви показало, что препарат уменьшает выраженность психических флуктуаций, не провоцируя эпизодов спутанности и галлюциноза [4].
Эффективность препарата у разных больных не одинакова. Клинический эффект, касающийся того или иного типа расстройств, может отмечаться более чем у 70% пациентов с БА [38]. По данным М.Tocco и соавт. (2007 г.), проанализировавших результаты исследования B.Reisberg и соавт. (2003 г.), улучшение когнитивных функций любой степени (по данным шкалы SIB) отмечено (по результатам 3-месячного лечения) у 55% больных с умеренной и тяжелой БА, выраженное улучшение – у 39%, значительное («драматическое») улучшение – у 13%. По результатам 6-месячного лечения показатели снизились соответственно до 37, 19 и 10% [34].
Анализ динамики отдельных когнитивных функций в процессе контролируемых исследований показывает, что наибольшее улучшение отмечается в тестах, оценивающих ориентацию, понимание обращенной речи, а также конструктивный праксис и зрительно-пространственные функции. Следовательно, эффект мемантина проявляется в улучшении способности пациентов к коммуникации и взаимодействию с окружающими [18, 26, 34]. Полагают, что первично мемантин может преимущественно действовать на внимание и регуляторные когнитивные процессы, связанные с функцией лобных долей, тогда как улучшение речевых функций, ориентации, памяти, зрительно-пространственных функций может быть вторичным [3, 23, 28]. В ряде исследований показана способность мемантина стабилизировать аффективное состояние и уменьшать выраженность симптомов депрессии.
Таким образом, мемантин может влиять на весь спектр клинических проявлений деменции, включающий когнитивные, функциональные и поведенческие нарушения, а также улучшать общую оценку состояния пациента. Причем этот эффект в наибольшей полноте выражен при БА.
Долгосрочность клинического эффекта мемантина и способность предупреждать клиническое ухудшение
Хотя первоначально достигнутый эффект в условиях прогрессирующего заболевания может со временем истощаться, в ряде исследований показано, что у значительной части больных он сохраняется на протяжении достаточно длительного времени. В уже упоминавшемся исследовании B.Reisberg и соавт. (2003 г.) к концу 6-го месяца исследования лишь 1 пациента пришлось помещать в специализированное учреждение по уходу (в группе, принимавшей плацебо, таковых было в 5 раз больше) [26].
Открытая продолженная 24-недельная фаза исследования B.Reisberg и соавт. продемонстрировала, что достигнутый в первые 6 мес уровень эффективности (в виде замедления нарастания когнитивных и функциональных нарушений) в целом сохраняется в течение последующего полугода. Назначение мемантина пациентам с БА, ранее принимавшим плацебо, также привело к замедлению нарастания симптомов. Вместе с тем по уровню когнитивных и функциональных нарушений пациенты, ранее принимавшие плацебо, приблизились к уровню пациентов, первоначально принимавших мемантин, но не достигли его, что подчеркивает важность раннего назначения базисной терапии немедленно после установления диагноза деменции [27].
J.Cummings и соавт. (2006 г.), оценивая стабильность действия мемантина на поведенческие нарушения, показали, что у 84% пациентов с уменьшением поведенческих нарушений на 12-й неделе лечения улучшение сохранялось и на 24-й неделе лечения [10]. A.Stoffler и соавт. (2005 г.), анализировавшие результаты открытой продолженной фазы исследования эффективности мемантина при сосудистой деменции, также пришли к выводу о сохранении благоприятного влияния препарата на когнитивные функции в течение всего года исследования: скорость когнитивного снижения на фоне приема мемантина была ниже, чем аналогичный показатель у тех больных, которые в слепой фазе исследования принимали плацебо. Кроме того, было отмечено, что отсроченное назначение мемантина пациентам, первоначально принимавшим плацебо, хотя и приводит к улучшению, но не позволяет им достичь уровня пациентов, принимавших мемантин с самого начала [32].
Анализируя результаты 3-летней продолженной открытой фазы двух клинических исследований мемантина у больных с умеренной и тяжелой БА, P.Aupperle и соавт. (2007 г.) пришли к выводу, что на фоне длительной терапии мемантином происходит почти 2-кратное замедление нарастания когнитивных нарушений: за этот период у пациентов, принимавших мемантин, произошло 30% изменение оценки по SIB, у нелеченых пациентов, если бы сохранилась тенденция, отмеченная в первой (закрытой) фазе исследования, динамика оценки по SIB за этот период (по сравнению с исходным уровнем) должна была составить 60%. Одновременно отмечено замедление прогрессирования функциональных нарушений, оцениваемых с помощью ADCS-ADL [7].
D.Wilkinson и H.Andersen (2007 г.), проведя метаанализ шести 6-месячных исследований мемантина у пациентов с умеренной и тяжелой БА, показали, что на фоне приема мемантина клиническое ухудшение отмечается достоверно реже, чем на фоне приема плацебо (18% против 28%). Почти в 2 раза реже (11% против 21%) встречалось и выраженное клиническое ухудшение, которое определялось по шкалам, оценивающим когнитивные функции – ADAS-Cog (увеличение оценки ≥4 баллов) и SIB (≥5 баллов), общее впечатление (CIBIC-plus) и повседневную активность (ADCS-ADL) [36]. S.Gauthier и соавт. (2005 г.), проведя анализ поведенческих нарушений по результатам двух исследований у больных с умеренной и тяжелой БА, показали, что на фоне приема мемантина снижается риск развития эпизодов возбуждения и агрессии [16]. Стабилизация состояния пациентов на более или менее длительный срок может рассматриваться как весьма желательный результат лечения прогредиентного заболевания, так как позволяет ухаживающим лицам приспособиться к определенной ситуации, ослабить их дистресс, отложить момент, когда пациента приходится помещать в учреждение по уходу.
Возможность длительного приема препарата предопределяется его удивительно хорошей переносимостью, которая проявляется даже у наиболее сложной для лечения категории пациентов – с тяжелой БА. Обзор трех 6-месячных плацебо-контролируемых исследований у пациентов с умеренной и тяжелой БА показал, что в целом частота и профиль побочных эффектов при приеме мемантина соответствуют таковым при приеме плацебо [11]. В отдельных исследованиях показана несколько более высокая частота галлюцинаций, спутанности сознания, головной боли и артериальной гипертензии. Однако совместный анализ данных всех трех исследований показал, что частота ни одного побочного эффекта, наблюдавшегося на фоне приема мемантина более чем у 5% больных, не превышала в 2 раза аналогичный показатель в группе, принимавшей плацебо. Более того, выход из исследования вследствие побочных эффектов на фоне приема мемантина отмечался достоверно реже, чем на фоне приема плацебо, а частота возбуждения на фоне приема мемантина была почти в 2 раза ниже, чем в группе плацебо [11]. Хорошая переносимость мемантина сохранялась на протяжении по меньшей мере 3 лет наблюдения [7].
Механизмы действия мемантина
Мемантин является селективным блокатором NMDA-глутаматных рецепторов, и механизм его действия в первую очередь может быть связан с модулированием глутаматергической передачи, которая опосредует кортико-кортикальные и кортико-субкортикальные взаимосвязи в головном мозге [23]. Глутамат – основной возбуждающий нейромедиатор в головном мозге, широко представленный в неокортексе и гиппокампе. В норме при активации пресинаптического нейрона высвобождающийся в синаптическую щель глутамат связывается с NMDA-рецептором, что открывает катионный канал, который в покое закрыт ионом магния. Открытие канала приводит к поступлению кальция внутрь нейронов [31].
Хотя методы нейровизуализации свидетельствуют о снижении уровня глутамата в мозге при БА, локальная дисрегуляция глутамата может способствовать нейротоксическому эффекту глутамата. Накопление глутамата в синапсах вследствие нарушения обратного захвата пресинаптическими нейронами либо нарушения его захвата глиальными клетками приводит к постоянной фоновой низкоуровневой («шумовой») активации нейронов. На фоне относительно высокого уровня шума утрачивается способность выделять физиологические сигналы, приходящие к синапсу (низкое соотношение сигнала и шумового фона), что может нарушать когнитивные процессы. Хроническая парциальная деполяризация мембраны, вызванная аномальным накоплением глутамата в синапсе, устраняет магний из ионного канала, открывая дорогу для притока кальция в клетку [28].
Хроническое избыточное поступление кальция в клетки нарушает метаболизм, инициируя процессы нейродегенерации, повреждение синапсов и дендритов, некроз и апоптоз с последующей клеточной гибелью. Таким образом, избыточная стимуляция NMDA-рецепторов, особенно в условиях дефицита энергии (например, вызванного ишемией), приводит к эксайтотоксичности и нарушению процессов долговременной потенциации, лежащих в основе памяти и научения. Об участии подобного рода механизмов в патогенезе БА свидетельствует, например, обнаружение низкого уровня обратного захвата глутамата в лобной и височной коре, снижение уровня синаптофизина (гликопротеина мембраны синаптических пузырьков) и VGluT1 (белка синаптических пузырьков). Относительный избыток глутамата может быть связан и с интернализацией (эндоцитозом) NMDA-рецепторов, которая стимулируется b-амилоидом [17, 28, 31].
Мемантин, являясь неконкурентным низкоаффинным потенциалзависимым антагонистом NMDA-рецепторов, блокирует катионный канал в состоянии покоя, но при полной деполяризации мембраны мемантин удаляется из канала, что обеспечивает нормальную синаптическую передачу, восстанавливая соотношение сигнала и шумового фона. Блокируя внутриклеточный ток кальция, мемантин может оказывать нейропротекторный эффект [28].
Нейропротекторный потенциал мемантина показан в ряде преклинических исследований, проведенных in vitro и in vivo. Предотвращение гибели клеток, вызванной токсическим действием избытка глутамата, показано на культурах корковых, мозжечковых, мезэнцефальных и гиппокампальных нейронов. Способность мемантина предупреждать гибель клеток продемонстрирована и на экспериментальных моделях БА. В ряде экспериментальных работ показано, что мемантин способен защищать холинергические нейроны и их окончания от повреждения, связанного не только с эксайтотоксическим эффектом, но также с токсическим действием b-амилоида, митохондриальной дисфункцией и нейровоспалительным процессом.
Более того, на клеточных культурах показано, что нейропротекторный потенциал мемантина может быть связан со способностью мемантина уменьшать аномальное гиперфосфорилирование тау-протеина и за счет этого образование нейрофибриллярных клубочков, являющихся основным патоморфологическим маркером дегенеративного процесса при БА. Возможно, этот механизм не связан с глутаматергическим действием препарата. Мемантин может уменьшать фосфорилирование тау-протеина за счет восстановления активности протеин-фосфатазы 2а (PP-2A) либо подавления активности киназы гликогенсинтетазы-3b (GSK-3b). Показано, что мемантин повышает долю инактивированной фосфорилированной формы GSK-3b – фермента, предположительно играющего основную роль в аномальном фосфорилировании тау-протеина. Снижение уровня фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости отмечено на фоне лечения мемантином у пациентов с БА. Замедление дегенеративного процесса с образованием нейрофибриллярных клубочков в нейронах лобной и поясной коры может объяснить благоприятное влияние мемантина на такие поведенческие нарушения, как агрессия и возбуждение. Способность тормозить образование нейрофибриллярных клубочков может быть полезным не только при БА, но и при других таупатиях (например, некоторых формах лобно-височной деменции, прогрессирующем надъядерном параличе, кортикобазальной дегенерации и т.д.) [19].
Нейропротекторный потенциал подтверждается замедлением скорости развития церебральной атрофии на фоне приема мемантина у больных с БА по данным МРТ морфометрии в динамике. R.Schmidt и соавт. (2007 г.) показали, что на фоне приема мемантина имеется тенденция к замедлению атрофии гиппокампа. Тем не менее нейропротекторный потенциал предстоит доказать и в тщательно спланированных клинических исследованиях [30].
Возможность комбинации мемантина и ингибиторов холинэстеразы
В исследовании P.Tariot и соавт. (2004 г.) отмечено, что добавление мемантина к стабильной дозе ингибитора холинэстеразы донепезила привело к существенному улучшению когнитивных функций с последующей стабилизацией, тогда как состояние пациентов, принимавших только донепезил, продолжало ухудшаться [33]. Помимо улучшения когнитивных функций при добавлении мемантина к стабильной дозе донепезила отмечено замедление нарастания функционального дефекта, а также достоверное уменьшение выраженности (по сравнению с плацебо) возбуждения и агрессии, в меньшей степени – аффективных нарушений (депрессии, тревоги, раздражительности, лабильности, нарушения поведения в ночное время), нарушений пищевого поведения, отсутствие нарастания (в отличие от группы плацебо) психотических нарушений (бреда, галлюцинаций).
По данным D.Wilkinson и H.Andersen (2007 г.), мемантин почти в 2 раза (по сравнению с плацебо) уменьшал вероятность выраженного клинического ухудшения у пациентов с умеренной и тяжелой БА – независимо от того, принимали они ингибитор холинэстеразы или нет, что свидетельствует, по меньшей мере, о возможности аддитивного эффекта ингибитора холинэстеразы и мемантина [37].
Взаимодействие холинергической и глутаматергической систем в мозге имеет сложный характер. Известно, что активация никотиновых холинорецепторов a7 на пресинаптических глутаматергических нейронах усиливает высвобождение глутамата и активацию NMDA-рецепторов. Таким образом, ингибиторы холинэстеразы могут усиливать глутаматергическую активность, тогда как мемантин блокирует ее. Тем не менее оба типа препаратов могут с разных сторон способствовать одному результату – повышению уровня сигнал/шум (ингибитор холинэстеразы может усиливать сигнал, способствуя усилению выброса глутамата, а мемантин – уменьшать уровень шума). Кроме того, мемантин может блокировать a7-никотиновые холинорецепторы, однако имеет ли это клиническое значение, остается неясным [28].
В любом случае показано, что у пациентов, принимавших мемантин, отмечен более низкий уровень холинергических побочных эффектов, свойственных ингибиторам холинэстеразы, особенно связанных с дисфункцией желудочно-кишечного тракта (такие как диарея и недержание кала), что может быть из-за способности мемантина блокировать 5-HT3-рецепторы. Следовательно, переносимость комбинации мемантина с ингибитором холинэстеразы может быть выше, чем переносимость одного ингибитора холинэстеразы [28, 33].
В то же время начало лечения сразу с комбинации двух препаратов не рационально. Первоначально следует убедиться, что препарат, назначенный первым, оказывает клинически значимый эффект. В отсутствие эффекта от адекватной дозы препарата он должен быть заменен. Если эффект проявляется, но оказывается ниже ожидаемого или со временем истощается, к нему может быть добавлен препарат другой группы. Так, при недостаточной или снижающейся эффективности ингибитора холинэстеразы к нему можно подключить мемантин. И, наоборот, при недостаточной эффективности монотерапии мемантином к нему может быть добавлен ингибитор холинэстеразы (например, ривастигмин или галантамин) [29].

Некоторые особенности практического применения мемантина
Таким образом, долгосрочный эффект в сочетании с низкой частотой побочных эффектов позволяет использовать мемантин в качестве препарата для базисной терапии при БА и сосудистой деменции. К сожалению, ни один из антидементных препаратов, применяемых для базисной терапии деменции, не дает гарантированного результата. Следовательно, вывод об эффективности мемантина и необходимости его длительного приема может быть сделан лишь после пробной терапии, которая должна продолжаться не менее 3 мес. Оценка эффективности препарата должна учитывать динамику когнитивных, функциональных и поведенческих нарушений.
Стандартное титрование дозы мемантина проводится в течение 3 нед и предполагает первоначальное назначение 5 мг утром, через неделю дозу увеличивают до 5 мг 2 раза в день, через неделю рекомендуют прием 10 мг утром и 5 мг днем или вечером и еще через неделю доводят дозу до средней эффективной – 10 мг 2 раза в день. В последующем обычно не ранее нескольких месяцев в связи с нарастанием симптомов доза препарата может быть увеличена до 30 мг/сут. Наряду с этой схемой может применяться схема с более быстрым титрованием дозы (особенно при легкой и умеренной деменции). Согласно этой схемы начальной является доза 10 мг, а спустя 2 нед дозу увеличивают до 20 мг/сут [24].
В связи с длительным периодом полужизни (60–80 ч), 100% биодоступностью, быстротой пересечения гематоэнцефалического барьера препарат может быть назначен 1 раз в день. Недавнее исследование K.Petersen (2007 г.) показало, что однократный прием мемантина в течение дня по эффективности и безопасности не уступает его дробному приему, но сопряжен с более высокой приверженностью лечению [24]. Прием пищи не влияет на всасывание препарата. При стабилизации состояния больного и хорошей переносимости препарата лечение им целесообразно продолжать как можно более длительное время.

Индекс лекарственных препаратов:
Мемантина гидрохлорид: Меморель
(МАКИЗ-ФАРМА, ЗАО)
Список исп. литературыСкрыть список
1. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М., 2003.
2. Дамулин И.В. Сосудистая деменция и болезнь Альцгеймера. М., 2002.
3. Левин О.С. Алгоритмы диагностики и лечения деменции. М., 2012.
4. Левин О.С. Деменция с тельцами Леви. М., 2006.
5. Одинак М.М., Литвиненко И.В., Емелин А.Ю. Открытое сравнительное исследование эффективности мемантина в терапии посттравматических когнитивных расстройств. Неврологич. журн. 2005; 6: 32–7.
6. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. В кн.: Достижения в нейрогериатрии. М., 1995; с. 9–27.
7. Aupperle PM, Tariot PN, Safirstein B et al. Long-term safety and efficacy of memantine treatment in moderate to severe Alzheimer’s disease. Eur J Neurology 2007; 14 (1): 1097.
8. Cummings JL, Frank JC, Cherry D et al. Guidelines for managing Alzheimer’s disease. Am Fam Physician 2002; 65: 2525–34.
9. Cummings JL. Neuropsychiatric and behavioral alterations and their management in moderate to severe Alzheimer’s disease. Neurology 2005; 65 (3): 18–24.
10. Cummings JL, Schneider E, Tariot P et al. Behavioral effects of memantine in Alzheimer’s disease patients receiving donepezil treatment. Neurology 2006; 67: 57–63.
11. Cummings JL, Grossberg G, Green P et al. Review of the safety and tolerability of treatment for moderate to severe AD. Eur J Neurology 2007; 14 (1): 1090.
12. Doody RS, Stevens JC, Beck RN et al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review). Neurology 2001; 56: 1154–66.
13. Doody RS, Wirth Y, Schmitt F et al. Specific functional effects of memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease. Dement Geritr Cogn Disord 2004; 18: 227–32.
14. Farlow MR, Cummings JL. Effective Pharmacologic Management of Alzheimer’s disease. Am J Med 2007; 120: 388–97.
15. Francis PT. Behavioral effects of memantine: understanding the pharmacological rationale. Eur J Neurology 2007; 14 (1): 2098.
16. Gauthier S, Wirth Y, Mobius HJ. Effects of memantine on behavioral symptoms in Alzheimer disease patients. Int J Geriatr Psychiatry 2005; 20: 459–64.
17. Gauthier S (ed.). Clinical diagnosis and management of Alzheimer’s disease. London. Inf Health Care 2007.
18. Graham S, Resnick EM, Tocco M et al. Memantine is safe and effective in the treatment of moderate to severe Alzheimer’s disease: updated meta-analysis. Eur J Neurology 2007; 14 (1): 1096.
19. Li L, Sengupta A, Haque N et al. Memantine inhibits and reverses the Alzheimer’s type abnormal hyperphosphorylation of tau and associated neurodegeneration. FEBS Letters 2004; 566: 261–9.
20. Lyketos CG, Colenda CC, Beck C et al. Position statement of AAGP regarding principles of care for patients with dementia resulting from Alzheimer\'s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 561–73.
21. Mendez MF, Cummings J. Dementia. Philadelphia, Butterworth Heinemann 2003.
22. Orgogozo JM, Rigaud AS, Stöffler A et al. Efficacy and Safety of Memantine in Patients With Mild to Moderate Vascular Dementia: A Randomized, Placebo-Controlled Trial (MMM 300). Stroke 2002; 33: 1834–9.
23. Parsons CG, Danysz W, Quack G. Memantine is clinically well tolerated NMDA-receptor antagonist. Neuropharmacology 1999; 38: 735–67.
24. Petersen KA. Compliance and practical considerations in the management of Alzheimer’s disease with memantine. Eur J Neurology 2007; 14 (1): 1107.
25. Peskind ER, Potkin SG, Pomara N et al. Memantine treatment in mild to moderate Alzheimer’s disease. Am J Geriatr Psychiatry 2006; 14: 704–15.
26. Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F et al. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2003; 348: 1333–41.
27. Reisberg B, Doody R, Stoffler A et al. A 24-week open-label extension study of memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease. Arch Neurol 2006; 63: 49–54.
28. Rogawski MA, Wenk GL. The neuropharmacological basis for the use of mementine in the treatment of Alzheimer’s disease. CNS Drug Rev 2003; 9: 275–308.
29. Scharre DW. Galantamine with adjunctive memantine: combined effects on brain nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors may improve Alzheimer’s disease symptomatology. J Clin Pharmacol 2006; 46: 6.
30. Schmidt R, Ropele S, Ebenbauer B et al. Memantine effects on brain volume, glucose metabolism and cognition in AD patients. Eur J Neurology 2007; 14 (1): 2526.
31. Sonkusare SK, Kaul CL, Ramarao P. Dementia of Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders – memantine, a new hope. Pharmacol Research 2005; 51: 1–17.
32. Stoffler A, Wirth Y, Mobius HJ. Treatment of vascular dementia with memantine over one year. Eur J Neurology 2005; 12 (1): 2089.
33. Tariot PT, Farlow MR, Grossberg GR et al. Memantine Treatment in Patients With Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil: A Randomized Controlled Trial JAMA 2004; 291: 317–24.
34. Tocco M, Resnick EM, Graham S et al. Cognitive effects of memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease: a responder analysis. Eur J Neurology 2007; 14 (1): 1098.
35. Waldemar G, Dubois B, Emre M et al. Alzheimer’s disease and other disorders associated with dementia. R.Hughes et al. European handbook of neurological management. Oxford. Blackwell Publishing 2006; p. 266–98.
36. Wilkinson D, Andersen HF. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138–45.
37. Wilcock G, Möbius HJ, Stöffler A. A double-blind, placebo-controlled multicentre study of memantine in mild to moderate vascular dementia (MMM 500). Int Clin Psychopharmacol 2002; 17: 297–305.
38. Winblad B, Jones R, Wirth Y et al. Memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease: meta-analysis of randomized clinical trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 20–7.
Количество просмотров: 2293
Предыдущая статьяСовременный взгляд на механизм действия Мидокалма*
Следующая статьяРеферат: Существуют ли различия между нестероидными противовоспалительными препаратами? В центре внимания нимесулид

Поделиться ссылкой на выделенное