Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота. Есть ли нерешенные вопросы?

Consilium Medicum №02 2013 - Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота. Есть ли нерешенные вопросы?

Номера страниц в выпуске:67-70
Для цитированияСкрыть список
А.В.Родионов . Нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота. Есть ли нерешенные вопросы? . Consilium Medicum. 2013; 02: 67-70
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – обширная группа разных по химической структуре препаратов, объединенных общим механизмом фармакологического действия, связанным с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (PGI2) и тромбоксан (TxA2), и способностью оказывать обезболивающее, противовоспалительное и жаропонижающее действие [1]. Такое сочетание перекрывает основные клинические проявления, в частности, при ревматических заболеваниях, что делает НПВП препаратами 1-й линии для симптоматической терапии боли. Их эффективность подтверждена значительным количеством масштабных клинических исследований и многими десятилетиями применения этих препаратов в клинической практике, кроме того, приверженность терапии ими достаточно высока благодаря удобству применения и неплохой переносимости.
По фармакологическим свойствам НПВП разделяют на две группы. К первой группе относятся неселективные ингибиторы ЦОГ-2 (нс-НПВП), которые, помимо фермента ЦОГ-2, в обычной дозе блокируют также и ЦОГ-1, работа которого необходима для многих витальных функций. В частности, активный синтез ПГ, связанный с функцией ЦОГ-1, играет важную роль в поддержании защитного потенциала слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Ко второй группе относятся селективные ингибиторы ЦОГ-2 (с-НПВП), которые в терапевтической дозе в гораздо меньшей степени влияют на ЦОГ-1. Согласно общепринятой в настоящее время концепции, ингибиция ЦОГ-2 – один из ведущих механизмов противовоспалительной и анальгетической активности НПВП, а ингибиция ЦОГ-1 – развития побочных реакций, по крайней мере, со стороны ЖКТ [2, 4]. Токсичность нс-НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обеих изоформ ЦОГ. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают более низкой токсичностью по ряду параметров, и в первую очередь, по более низкой частоте гастроэнтерологических побочных эффектов, – здесь они имеют ощутимые преимущества перед нс-НПВП. Однако принципиальное значение в оценке безопасности НПВП придается риску развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Это связано с несколькими обстоятельствами. Во-первых, в норме продукты арахидоновой кислоты – РGI2 и TxA2 – играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза, во-вторых, воспалительный процесс, в том числе связанный с нарушением баланса между ЦОГ-зависимым синтезом ТхА2 и PGI2, может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза.

«Сосудистые» эффекты НПВП
Проблема безопасного применения НПВП, особенно значимые потенциальные «сосудистые» эффекты НПВП, актуальна для лиц пожилого возраста с заболеваниями суставов, которые часто страдают сопутствующими заболеваниями, имеют дополнительные желудочно-кишечные и сердечно-сосудистые факторы риска.
Пациентам с заболеваниями суставов и сосудистыми заболеваниями с целью предупреждения прогредиентности течения данных состояний, развития острых сосудистых состояний в качестве препарата первичной или вторичной профилактики назначают ацетилсалициловую кислоту (АСК), и одновременно этим пациентам для лечения хронического суставного болевого синдрома назначаются НПВП.
Согласно одной из популярных гипотетических моделей, сосудистые эффекты НПВП как бы противоположны действию АСК в низких дозах [5]. Полагают, ингибиторы ЦОГ-2 могут снижать ЦОГ-2-зависимый синтез РGI2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый синтез TхA2 тромбоцитами, что потенциально может приводить к нарушению баланса РGI2/TхA2, а следовательно, – к активации, агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования. Однако ингибиторы ЦОГ-2 только частично подавляют ЦОГ-2-зависимый и не затрагивают ЦОГ-1-зависимый синтез РGI2, а концентрация РGI2 в системной циркуляции существенно ниже, чем это необходимо для эффективной ингибиции агрегации тромбоцитов [6]. Кроме того, РGI2 – лишь одна из многочисленных молекул, синтезирующихся эндотелием (NO, CD39/экто-АДФаза, тромбоцитарная эндотелиальная молекула адгезии и др.), подавляющих адгезию и агрегацию тромбоцитов [7]. Полагают, что даже выраженной ингибиции РGI2 явно недостаточно для существенного нарушения тромборезистентности сосудистого эндотелия [6]. Примечательно, что АСК также обладает способностью зависимым от дозы образом (20–1200 мг) ингибировать синтез РGI2. Поэтому, если эндотелиальная продукция РGI2 действительно имеет критическое значение для предотвращения тромбоза, низкие дозы аспирина – НДА (РGI2-сберегающие) должны быть более эффективны, чем высокие. Метаанализ результатов применения ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с заболеваниями суставов свидетельствует об отсутствии влияния этих препаратов на риск тромбозов, по крайней мере, при использовании в рекомендуемых дозах [8–13]. Оказалось также, что в исследовании VIGOR почти 1/2 всех случаев острого инфаркта миокарда (ИМ) пришлась на 4% пациентов, которым было показано «кардиопрофилактическое» назначение НДА. Высказано предположение, что результаты исследования VIGOR объясняются не «тромбогенной» активностью рофекоксиба, а «АСК-подобным» действием напроксена или вообще носят случайный характер [3]. Действительно, в специальных сравнительных исследованиях in vitro было установлено, что напроксен в большей степени подавляет синтез ТхА2 (95%) и агрегацию тромбоцитов (88%), чем другие НПВП, и приближается в этом отношении к АСК [16].
14-1.jpgС практической точки зрения, большое значение имеют данные о потенциальных нежелательных взаимодействиях НДА и НПВП. Действительно, по данным экспериментальных (in vitro) и клинических (ex vivo) исследований, некоторые НПВП (индометацин, ибупрофен) могут конкурировать с АСК за связывание с активным центром ЦОГ-1 и отменять «антиагрегантный» эффект АСК [40]. Однако другие НПВП, такие как кетопрофен, диклофенак и особенно ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) [18–20], не проявляют этого эффекта (рис 1).
Данный феномен был подтвержден в ходе популяционного исследования, проведенного G.Singh и соавт. [15]. В работе оценивали влияние разных НПВП на развитие ИМ. Всего в исследование были включены 2 356 885 пациентов и зафиксировано развитие 15 343 эпизодов ИМ, в зависимости от приема НДА. Так, если у пациентов, получавших целекоксиб, риск этого осложнения снижался (относительный риск – ОР 1,12 – без приема АСК и 0,88 – при приеме), то среди принимавших ибупрофен ситуация оказалась иной (ОР 1,08 без приема АСК и 1,2 – при приеме); рис. 2.
14-2.jpg
14-3.jpg
Так, в лабораторных условиях было установлено, что ингибиторы ЦОГ-2, в частности целекоксиб, не влияют на агрегацию тромбоцитов и антитромбоцитарный эффект АСК. На фоне применения целекоксиба уровень концентрации TxA2 в плазме остается постоянным и качество агрегации тромбоцитов не меняется (рис. 3).
В противоположность представленным материалам о потенциально неблагоприятных последствиях нарушения баланса РGI2/TxA2 на сердечно-сосудистую систему в последние годы получены данные о важной роли ЦОГ-2-зависимого воспаления в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. Учитывая современную концепцию о воспалительной природе атеросклеротического поражения сосудов [26–27], это позволяет по-новому взглянуть на перспективы применения ингибиторов ЦОГ-2 в кардиологии. Установлено, что в атеросклеротической бляшке (у человека и экспериментальных животных) наблюдается гиперэкспрессия ЦОГ-2, что ассоциируется с прогрессированием атеросклеротического поражения сосудов, а ингибиторы ЦОГ-2 тормозят этот процесс [28–32].
Высказано предположение, что подавление ЦОГ-2-зависимого воспалительного компонента атеросклеротического поражения сосудов приводит к улучшению функции эндотелия (например, за счет увеличения синтеза оксида азота и уменьшения окислительного стресса), способствует атеросклеротической стабилизации бляшки [31]. Так, ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб повышает биодоступность оксида азота, улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию и уменьшает воспаление сосудов и окислительный стресс у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), артериальной гипертензией (АГ) и ревматоидным артритом [25]. Эти данные были получены в экспериментальных исследованиях, проведенных двумя группами авторов – R.Che­nevard и соавт., D.Hurlimann и соавт., 2003 [25]. В исследованиях было изучено влияния двух коксибов – рофекоксиба, целекоксиба и нс-НПВП диклофенака на состояние эндотелиальной дисфункции в условиях индуцированной гипертензии. Так, целекоксиб, но не рофекоксиб, показал свое положительное влияние на сосудистую функцию, улучшая эндотелиальную дисфункцию, снижая оксидантный стресс и продукцию воспалительных цитокинов, препятствуя развитию хронического сосудистого воспаления у пациентов с ИБС и АГ.
В исследованиях, выполненных этими же авторами, но у пациентов с тяжелой ИБС (в среднем стенозирование более 2,6 коронарных артерий), было показано, что назначение целекоксиба приводит к существенному улучшению эндотелийзависимой вазодилатации, снижению концентрации С-реактивного белка и окисленных липопротеинов низкой плотности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [25].
Гастроэнтерологические побочные эффекты14-4.jpg
Отдельно необходимо обсудить проблему сочетанного назначения НДА и НПВП и риск гастроэнтерологических побочных эффектов [21]. В связи с этим представляют особый интерес результаты, свидетельствующие о четкой тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения целекоксибом по сравнению с НПВП [22–24]. Например, по данным J.Deeks и соавт. [22], частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений у пациентов, получавших НДА, была на 51% ниже на фоне приема целекоксиба, чем НПВП. P.Leese и соавт. провели сравнительное исследование влияния на агрегацию тромбоцитов целекоксиба и напроксена (рис. 4). Напроксен угнетает агрегацию тромбоцитов и увеличивает время кровотечения, что рассматривается как дополнительный фактор, влияющий на тяжесть состояния при развитии желудочно-кишечных осложнений.
Изучение степени риска развития НПВП-гастропатии при использовании целекоксиба в комбинации с АСК стало целью специальной работы, проведенной J.Goldstein и соавт. [23]. В ходе этого двойного слепого рандомизированного клинического исследования 662 добровольцам на 7 дней был назначен АСК 81 мг в сочетании с целекоксибом 200 мг/сут, напроксеном 1000 мг или плацебо (рис. 5). Перед началом исследования все участники прошли эндоскопическое исследование для исключения эрозивно-язвенных изменений со стороны верхних отделов ЖКТ. Через 7 дней на фоне терапии эндоскопическое исследование было проведено вновь. Оказалось, что суммарная частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема целекоксиба оказалась более чем в 3 раза меньше, чем при использовании напроксена – 7 и 25,5% (р<0,001) [23].
14-5.jpg14-6.jpg
И в работах К.Strand и Rahme [14] было доказано, что комбинированное применение с АСК с-НПВП (целекоксиба) является более целесообразным, чем использование аналогичной комбинации с нс-НПВП, как в отношении риска развития кардиоваскулярной, так и ЖКТ-патологии (рис. 6).
Итогом этих обсуждений стали результаты одной из самых масштабных работ по проблеме оценки частоты развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, принимающих НПВП, включая пациентов, принимающих НДА. Анализ результатов 9 клинических исследований (ADAPT, APC, APPROVe, CLASS, MEDAL, PreSAP, SUCCESS, TARGET, VIGOR) позволил отчетливо заключить, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 является предпочтительным по сравнению с нс-НПВП у пациентов с болевыми синдромами и риском развития сердечно-сосудистых осложнений, которым необходим прием АСК в малых дозах, и послужил основанием для создания рекомендаций (рис. 7).
Алгоритм дифференцированного подхода к выбору НПВП у пациентов с сердечно-сосудистыми факторами риска представлен в отечественных клинических рекомендациях «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов» [3]. Так, применение напроксена и целекоксиба более безопасно в отношении риска развития сердечно-сосудистых осложнений, тем не менее их применение у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском возможно только на фоне антиагрегантной терапии. Однако комбинированная терапия напроксеном с АСК более опасна в отношении развития желудочно-кишечных осложнений (так же, как и монотерапия напроксеном). Терапия целекоксибом не влияет на агрегацию тромбоцитов и антиагрегационную способность АСК, а желудочно-кишечная безопасность целекоксиба позволяет назначать его пациентам с высоким риском желудочно-кишечных осложнений без дополнительного назначения гастропротекторов.14-7.jpg
В заключение необходимо подчеркнуть, что в последнее время ингибиторы ЦОГ-2 привлекают внимание к ряду новых аспектов противовоспалительной терапии в кардиологии. Препараты данной группы позволят не только повысить безопасность анальгетической терапии у пациентов с заболеваниями суставов и позвоночника, ревматическими заболеваниями, страдающих сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы, но и имеют определенный потенциал в кардиологии в отношении подавления «воспалительного» компонента атеросклеротического поражения сосудов.


Индекс лекарственных препаратов:
Целекоксиб: Целебрекс®
(Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн)
Список исп. литературыСкрыть список
1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: Перспективы применения в медицине. М.: Анко, 2000.
2. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ-2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. фармакология и терапия. 2000; 1: 57–64.
3. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.
4. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. N Engl J Med 2001; 345: 433–42.
5. McAdam BF, Catella-Lawson F, Mardini IA et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2. PNAS 1999; 96: 272–7.
6. Baigent C, Patrono C. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal. Arthritis Rheum 2003; 48: 12–20.
7. Marcus AJ, Broekman MJ, Pinsky GJ. COX inhibition and thromboregulation. N Engl J Med 2002; 347: 1025–6.
8. White WB, Faich G, Whelton A et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase–2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425–30.
9. Konstam MA, Weir AR. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin J Med 2002; Suppl. 1: 47–52.
10. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care & Res) 2002; 47: 349–55.
11. White WB, Faich G, Borer JS, Makuch R. Cardiovascular thrombotic events are not increased on the cyclooxygenase-2 inhibitor – celecoxib. ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans 2002; 485.
12. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti-inflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am Cardiol 2002; 89: 204–9.
13. Singh GS, Garnier P, Hwang E et al. Meloxicam does not increase the risk of cardiovascular adverse events compared to other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi-center, randomized parallel-group, open label study of 1309 patients in a managed case setting. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0259 (abst).
14. Strand V. Are COX-2 inhibitors preferable to non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking low-dose aspirin? Lancet 2007; 22; 370 (9605): 2138–51.
15. Singh G, Graham D, Wang H et al. Concominant aspirin use reduces the risk of acute myocardial infarction in users of cyclooxygenase-2 selective and some non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl. II): 61.
16. Knijff-Dutmer EAJ, Kalsbeek-Batenburg EM, Koerts J, van Laar MAFJ. Platelet function is inhibited by non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs but not by cyclo-oxygenase-2-selective inhibitors in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 2002; 41: 458–61.
17. Сatella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809–17.
18. Van Solingen RM, Rosenstein ED, Mihailescu G et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin. Am J Med 2001; 111: 285–9.
19. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A high level of cyclooxygenase-2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase-1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14583–8.
20. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M et al. A new cyclooxygenase-2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low-dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509–15.
21. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin. BMJ 2000; 321: 1183–7.
22. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1–8.
23. Goldstein H, Bello A, Fort J et al. Differential rates of UGI symptoms in patients receiving celecoxib vs rofecoxib with and without low-dose aspirin for cardiovascular prophylaxis. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0246 (abst).
24. Singh G, Goldstein J, Bello A et al. Efect of concurrent low-dose aspirin use on the incidence of UGI symptoms in patients receiving celecoxib or conventional NSAIDs: analysis of two largr randomized, double-blind controlled clinical studies. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0267 (abst).
25. Chenevard R, Hurlimann D, Bechir M et al. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease. Circulation 2003; 107.
26. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115–26.
27. Tousoulis D, Davies G, Stefanadis et al. CInflammatory and thrombotic mechanisms in coronary atherosclerosis. Heart 2003; 89: 993–7.
28. Baker CS, Hall RJ, Evans TJ et al. Cyclooxygenase 2 is widely expressed in atherosclerotic lesions affecting native and transplanted human coronary arteries and colocalized with inducible nitric oxide synthase and nitrotyrosine particularly macrophages. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1999; 19: 646–55.
29. Schonbeck U, Sukhova GK, Graber P et al. Augmented expression of cyclooxigenase-2 in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol 1999; 155: 1281–91.
30. Burleigh ME, Babaev VR, Oates JA et al. Cyclooxygenase 2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor deficiency mice. Circulation 2002; 105: 1816–23.
31. Cippilone F, Prontera C, Pini B et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase Esynthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of prostaglandin E2–dependent plaque instability. Circulation 2001; 104: 921–30.
32. Belton O, Byrne D, Kearney D et al. Cyclooxygenase-1 and – 2 dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis. Circulation 2000; 102: 840–5.
Количество просмотров: 897
Предыдущая статьяПодготовка врача – специалиста по электроэнцефалографии, актуальные вопросы и проблемы
Следующая статьяВажнейшие шаги в совершенствовании подходов к лечению остеоартроза. Пресс-релиз по материалам двух крупнейших конференций

Поделиться ссылкой на выделенное