Коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента оксидативного стресса и системного воспаления у больных хроническим легочным сердцем

Consilium Medicum №04 2001 - ПРИЛОЖЕНИЕ - Коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента оксидативного стресса и системного воспаления у больных хроническим легочным сердцем

Для цитированияСкрыть список
И.В.Погонченкова, К.А.Ларичева, А.М.Щикота, В.С.Задионченко, З.О.Гринева Московский государственный медико-стоматологический университет, ГКБ №11, Москва. Коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента оксидативного стресса и системного воспаления у больных хроническим легочным сердцем . Consilium Medicum. 2001; 04: 
Хроническое легочное сердце (ХЛС) является тяжелым осложнением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), частота которой в последнее время неуклонно увеличивается и составляет уже до 20% взрослого населения [4, 14]. Чрезвычайно важна своевременная диагностика ХЛС, так как только на ранних этапах сохраняется потенциальная обратимость. Однако это является весьма трудной задачей. В большинстве случаев диагностика приходится на стадии декомпенсации заболевания, при присоединении сердечной недостаточности и развитии рефрактерности к проводимой терапии [16, 17, 24]. Это приводит к увеличению темпов инвалидизации и смертности больных [10, 24], несмотря на, казалось бы, достигнутые за последние десятилетия успехи в терапии ХЛС. Этот факт обосновывает необходимость совершенствования имеющихся фармакотерапевтических подходов и поиска новых направлений и способов лечения ХЛС, а также выявления дополнительных предикторов неблагоприятного исхода ХЛС.
Всегда большое внимание уделялось вопросам легочной гипертонии (ЛГ) как основной причины формирования легочного сердца [1, 4, 25]. Причиной развития и становления ЛГ у больных ХЛС, как правило, является комбинация нескольких факторов, оказывающих активное или пассивное влияние на легочную гемодинамику [6]. Основными факторами развития ЛГ являются: альвеолярная гипоксия, нарушения газового состава крови, полицитемия, изменения реологических свойств крови, ацидотические сдвиги кислотно-щелочного состояния [8], нарушения бронхиальной проходимости, повышение внутриальвеолярного и внутригрудного давления, внутрилегочное шунтирование, нарушения метаболизма вазоактивных веществ в легких и сосудистой архитектоники легких.
В нашей клинике в течение многих лет изучается проблема развития ХЛС, оцениваются разные терапевтические подходы на этапах формирования заболевания [9–12, 19, 21, 22]. В последние годы доказано, что в развитии ХЛС наряду с нейрогуморальными факторами важное значение имеют дисфункция эндотелия [5], а также процессы неспецифического воспаления и оксидативного стресса, которые служат взаимоотягощающими факторами и способствуют формированию сердечной недостаточности [9, 10, 15, 21, 23]. При этом именно изменению функции эндотелия легочных сосудов отводится основная роль в формировании ЛГ и сердечной недостаточности у больных ХЛС [2]. Особое внимание уделяется роли оксидативного стресса и системного воспаления. Легкие, являясь источником синтеза большинства антиоксидантов, наиболее уязвимы, так как в них повышен риск усиления свободнорадикальных процессов [6]. Курение является триггером, запускающим эндотелиальную дисфункцию, что приводит к стимуляции перекисного и свободнорадикального окисления, которое поддерживает дальнейшее повреждение внутренней стенки сосудов, способствуя микроциркуляторным нарушениям, активации провоспалительных медиаторов и усилению дисбаланса оксидантной и антиоксидантной систем. Таким образом, воспаление, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия являются не только звеньями одной цепи развития ХЛС, но и служат взаимоотягощающими факторами, способствуя формированию сердечной недостаточности.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) являются патогенетически обоснованным средством в лечении больных ХЛС [3, 12, 18, 21, 23, 27, 28]. Особый интерес представляет новый ИАПФ зофеноприл [Зокардис®, «Берлин-Хеми АГ (Менарини Групп)», Германия], в строении которого имеется SH-группа, оказывающая положительное влияние на оксидативный стресс. Имеются достоверные данные, полученные в ходе многоцентровых исследований, таких как SMILE, доказывающие, что зофеноприл обладает высокой антиоксидантной активностью, тканевой аффинностью, кардио- и вазопротективными свойствами у пациентов с ишемической болезнью сердца. Все это позволило предположить высокую эффективность зофеноприла в лечении и профилактике сердечной недостаточности у пациентов с ХЛС. Тем более, что подобных исследований у данной категории больных не проводилось.
Целью настоящего исследования явилось изучение показателей воспаления, активности прооксидантной и антиоксидантной систем у больных с ХЛС и их динамики в процессе лечения ИАПФ.

Материалы и методы
Проведено обследование 48 больных ХОБЛ, осложненной формированием ХЛС. Среди пациентов было 39 мужчин и 9 женщин в возрасте от 64 до 75 лет, 98% больных курили, при этом стаж курения более 40 лет имели 26 (54%) человека. Диагноз ХЛС у всех пациентов был верифицирован по данным комплексного клинико-функционального обследования.
В исследование не включали пациентов с бронхиальной астмой, эндокринной патологией, постоянной формой мерцательной аритмии, выраженной гипотонией, заболеваниями крови, нарушениями функции почек и онкологическими заболеваниями.
Лечение больных ХОБЛ, осложненной формированием ХЛС, проводилось в соответствии с медико-экономическими стандартами. Все пациенты, включенные в исследование, наряду со стандартной терапией получали ИАПФ зофеноприл в суточной дозе 7,5–30 мг. В зависимости от стадии ХЛС все пациенты были разделены на статистически сравнимые по полу, возрасту и длительности заболевания группы (табл. 1). Первую группу составили 22 больных (17 мужчин и 5 женщин) с компенсированным ХЛС, 2-ю – 26 больных с декомпенсированным ХЛС (22 мужчины и 4 женщины).
В качестве базисной терапии ХОБЛ ипратропия бромид получали 18 пациентов, тиотропия бромид – 6 пациентов, беродуал (ипратропия бромид + фенотерол) – 24 пациента. Во время обострения основного заболевания двум пациентам потребовалось назначение курсов системных глюкокортикостероидов, 9 – ингаляционных глюкокортикостероидов в среднесуточной дозе 700–1000 мкг. Всем пациентам проводилась терапия диуретиками и дезагрегантами. При необходимости к терапии подключались муколитики и отхаркивающие препараты. Длительность наблюдения за пациентами составила 6 мес.

Дизайн исследования
Среди пациентов, страдающих ХОБЛ и имеющих подтвержденные клинико-функциональные данные ХЛС, проводилось скрининговое обследование, и через 14 сут «отмывочного периода» начинали терапию ИАПФ в минимальной терапевтической дозе (во избежание развития эффекта первой дозы) под контролем показателей гемодинамики с возможным последующим ее увеличением до среднетерапевтической. Титрование дозы проводилось во время контрольных визитов (4±1, 7±2, 14±2, 30±3, 90±4 сут) и при необходимости в течение последующего периода наблюдения. В случае отсутствия побочных явлений доза препаратов увеличивалась до 30 мг зофеноприла в сутки. Контрольные исследования выполнялись в ходе наблюдения и во время последнего визита. Для оценки переносимости лечения использовали свободный опрос больных при каждом визите. Базисная терапия ХОБЛ корректировалась в зависимости от состояния и самочувствия пациентов.
Всем пациентам проводилось комплексное обследование, включающее исследование функции внешнего дыхания, газового состава крови, эходопплеркардиографию. Оценивали эндотелиальную дисфункцию по степени выраженности изменений в микроциркуляторном русле, особенности оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, а также выраженность процессов системного воспаления.
Состояние микроциркуляции изучали методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) с помощью аппарата ЛАКК-02 (НПП «Лазма», Россия). Оценивали статистические параметры ЛДФ, выполняли окклюзионную пробу, на основании которой определяли гемодинамические типы микроциркуляции (ГТМ).
Выраженность хронического системного воспаления низкой градации оценивали по уровню С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови методом иммунометрического анализа с использованием NycoCard READER II.
Значимым фактором, отражающим степень изменений эндотелия, является активация прилипания моноцитов и лимфоцитов к эндотелиоцитам с последующей миграцией в субинтимальное пространство и накопление воспалительных агентов в сосудистой стенке. Данные механизмы реализуются путем выработки адгезивных молекул, в частности молекулы межклеточной адгезии сосудистого типа 1 – VCAM-1, на поверхности стимулированной эндотелиальной клетки. Установлено, что увеличение экспрессии VCAM-1 приводит к запуску механизмов формирования эндотелиальной дисфункции и становлению хронического системного воспаления. Таким образом, уровень активности VCAM-1 можно считать маркером как воспаления, так и эндотелиальной дисфункции. Мы определяли уровень экспрессии sVCAM-1 в сыворотке крови с помощью иммуноферментного набора «BMS 232 sVCAM-1» фирмы BenderMedSystems (Австрия) на иммуноферментном анализаторе StatFax 3200 фирмы Awareness Technology (США).
Состояние оксидантной системы оценивали по уровню в сыворотке крови первичных продуктов ацилгидроперекисей липидов, а антиоксидантной системы – по степени активности ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО), определяемых в эритроцитах периферической крови спектрофотометрическим методом.
Эхокардиографическое исследование проводили в двухмерном и М-модальном режимах на аппарате Vivid 3 Expert. Исследование вентиляционной способности легких проводили на бодиплетизмографе волюметрического типа «Master Lab» с регистрацией петли поток-объем, с компьютерным расчетом основных показателей функции внешнего дыхания.
Статистическую обработку проводили с использованием пакета компьютерных программ Excel 2000, SPSS 11, предусматривающих возможность параметрического и непараметрического анализа. Для оценки динамики показателей на фоне терапии использовали параметрический метод анализа.

Результаты и обсуждение
Характер выявленных нами изменений у больных ХЛС во многом соответствовал данным литературы: при ухудшении функции внешнего дыхания резко снижается жизненная емкость легких, нарастают нарушения бронхиальной проходимости и развиваются рестриктивные изменения, что коррелирует с длительностью течения легочного заболевания и более выраженными изменениями бронхолегочного аппарата. Наличие выраженной легочной недостаточности у больных декомпенсированным ХЛС подтверждают изменения газового состава крови в виде гипоксемии и гиперкапнии, что является определяющими факторами в возникновении гипоксической вазоконстрикции сосудов малого круга кровообращения, приводящей к развитию стабильной ЛГ, ухудшению систолической и диастолической функции обоих желудочков сердца, к гипертрофии и последующей дилатации правого желудочка (ПЖ), т.е. к формированию ХЛС [26].
Ранее было доказано [6, 15, 18, 24], в том числе и в работах сотрудников нашей клиники [10, 11, 19, 21]: терапия ИАПФ у больных с ХЛС оказывает положительное влияние на центральную и периферическую гемодинамику, состояние микроциркуляторного русла, что приводит к регрессии застойных и стазических явлений, улучшению сердечной деятельности.
В процессе исследования выявлено более выраженное повышение маркеров системного воспаления и нарушения функции эндотелия – СРБ и VCAM-1 – у пациентов с декомпенсированным ХЛС (табл. 2). Следовательно, выраженность воспалительного ответа у больных ХЛС увеличивается по мере прогрессирования заболевания.
На фоне проводимой терапии отмечено существенное снижение активности VCAM-1 и уровня СРБ, в большей степени выраженное у больных с декомпенсированным ХЛС (табл. 3). В то же время у больных с декомпенсированным ХЛС на фоне сохраняющейся гипоксии – фактора поддержания сосудистого повреждения – не удалось достичь нормализации этих показателей. Данный факт свидетельствует о сохраняющейся гиперактивации нейрогуморальных систем, провоспалительном состоянии организма, эндотелиальной дисфункции, развитии и прогрессировании сердечной недостаточности и является предиктором неблагоприятного прогноза у данной категории пациентов.
Таким образом, уменьшение уровней СРБ и VCAM-1 у пациентов с ХЛС позволяет контролировать эффективность терапии и оценить ее вклад в подавление эндотелийповреждающих стимулов. ИАПФ в составе комплексной терапии у пациентов с ХЛС продемонстрировали свои противовоспалительные свойства, которые способствуют замедлению прогрессирования эндотелиальной дисфункции.
Одно из основных мест в развитии дисфункции эндотелия при ХЛС принадлежит оксидативному стрессу, который подразумевает сдвиг баланса системы оксиданты-антиоксиданты в сторону увеличения концентрации оксидантов – активных форм кислорода и органических перекисей. Снижение вентиляционной способности легких с увеличением степени гипоксии ведет к срыву адаптационных возможностей систем гемостаза и антиоксидантной защиты (см. табл. 2). Система противорадикальной защиты теряет способность реагировать на гиперпродукцию активных форм кислорода, резко повышается содержание окисленных продуктов, повреждающих эндотелиальные структуры. Окислительно-восстановительный цикл, продолжающийся в течение длительного времени при постоянном воздействии повреждающих факторов (гипоксия, высокая активность симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем – РААС, курение), способствует истощению механизмов клеточной защиты с дальнейшим повреждением клетки. На фоне активации РААС, системной гипоксии и хронического воспаления происходит формирование дисфункции эндотелия с активацией оксидативного стресса.
В нашей работе прослежена динамика содержания ацилгидроперекисей (АГП) – первичных продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в сыворотке крови. Выявлены отличия в содержании изучаемого маркера в зависимости от стадии заболевания (см. табл. 3). Отмечена существенная разница в количестве АГП в изучаемых группах: у пациентов на стадии декомпенсации содержание первичных продуктов ПОЛ было достоверно большим по сравнению с группой компенсированного ХЛС. Таким образом, уровень этого показателя может быть использован в качестве прогностического фактора утяжеления симптомов ХЛС и перехода деструктивных процессов в необратимую фазу.
Одну из первых линий защиты клеток от агрессивного действия свободных радикалов обеспечивают антиоксидантные ферменты – СОД, каталаза, глутатионзависимые пероксидазы, удаляющие органические перекиси [7, 18, 20]. Постоянство содержания естественных антиоксидантов служит одним из основных показателей нормального гомеостаза. Система ПОЛ – антиоксиданты в норме хорошо сбалансирована и работает по принципу обратной связи. Активность системы антиоксидантной защиты зависит от выраженности воздействий, индуцирующих ПОЛ: при чрезмерной активации факторов, стимулирующих ПОЛ, происходит срыв физиологических антиоксидантных протекторных механизмов с дальнейшим повышением продукции свободных радикалов и перекисей. В ответ на усиление оксидативного стресса нами было выявлено (см. табл. 2) снижение выработки антиоксидантных ферментов (СОД, ГПО;). Таким образом, у больных ХОБЛ, осложненной ХЛС, выявляется интенсификация оксидативного стресса с одновременным истощением системы антиоксидантной защиты по мере прогрессирования заболевания. Нарушение баланса в системе антиоксидант-оксидант в пользу последнего приводит к срыву адаптационных возможностей с прогрессированием хронического воспаления, эндотелиального повреждения и созданием благоприятных условий для дальнейшего прогрессирования ХЛС.
У 3 больных, скончавшихся в ходе наблюдения, изначально в плазме крови был отмечен высокий уровень активности АГП и низкий – СОД и ГПО, не поддающийся коррекции на фоне лечения, что позволяет думать о возможности рассмотрения маркеров оксидативного стресса и антиоксидатной защиты как предикторами неблагоприятного прогноза заболевания.
ИАПФ способствуют снижению выраженности оксидативного стресса за счет достоверного уменьшения продукции свободных радикалов и повышения активации защитных антиоксидантных ферментов. Так, на фоне лечения отмечено уменьшение выраженности оксидативного стресса и повышение антиоксидантной активности при отсутствии нормализации показателей: в обеих группах отмечалось статистически достоверное снижение уровня активности АГП, более значимое у пациентов с компенсированным легочным сердцем (см. табл. 3). На стадии декомпенсации динамика была менее выраженной, что свидетельствует о далеко зашедшем и необратимом процессе у больных. Параллельно выявленным изменениям отмечалось повышение активности антиоксидантных ферментов, более значимое и статистически достоверное у больных с компенсированным легочным сердцем. Динамика в группе декомпенсированного ХЛС была существенно меньшей, что свидетельствует об истощении антиоксидантной защиты у этих больных и приводит к прогрессированию эндотелиальной дисфункции и утяжелению органных повреждений. Увеличение активности СОД и ГПО свидетельствует об антиоксидантном эффекте исследуемого препарата, направленном на усиление антирадикальной защиты в условиях хронической гипоксии. Одновременно восстанавливаются электрическая стабильность и целостность мембран кардиомиоцитов, происходит улучшение метаболизма миокарда, повышается миокардиальный энергетический статус. Это приводит к замедлению патологических морфо-функциональных изменений кардиомиоцитов, а, следовательно, к уменьшению степени сердечной недостаточности у больных с декомпенсированным ХЛС.
Таким образом, изучаемый препарат Зокардис® продемонстрировал свою способность опосредованно влиять на усиление выработки противорадикальной защиты путем подавления интенсивности ПОЛ и уменьшения патологических влияний активных форм кислорода на эндотелий, что вместе с его противовоспалительным эффектом может способствовать замедлению прогрессирования существующей эндотелиальной дисфункции. Эффективность терапии оказалась значительно выше на ранней стадии заболевания, когда ХЛС сохраняет свою потенциальную обратимость, что еще раз подтверждает важность своевременной диагностики этого заболевания.

Выводы
  1. В качестве дополнительных критериев ранней диагностики, прогноза заболевания у больных ХОБЛ, осложненной ХЛС, следует рассматривать повреждение сосудистой стенки, определяемое по уровням маркеров системного воспаления (СРБ, VCAM-1), оксидативного стресса (АГП) и антиоксидатной защиты (ГПО, СОД). Это позволяет более точно оценить степень расстройств, как на тканевом, так и на клеточном уровне, состояние эндотелиальной системы, выраженность процессов воспаления и дисбаланс в системе оксидант – антиоксидант.
  2. У больных декомпенсированным ХЛС в большей степени отмечается усиление интенсивности оксидативного стресса и снижение активности антиоксидантных механизмов, а также увеличение экспрессии провоспалительных факторов, прогрессирование нарушений в системе микроциркуляции, ухудшение показателей функции внешнего дыхания и газового состава крови, центральной гемодинамики.
  3. Включение в комплексную терапию ХЛС ИАПФ зофеноприла улучшает клиническое течение заболевания, на фоне хорошей переносимости, позволяет более эффективно уменьшить выраженность процессов неспецифического воспаления и интенсивность оксидативного стресса, улучшить функцию эндотелия.
  4. Начинать терапию ИАПФ необходимо на ранних этапах формирования ХЛС, когда еще возможно предотвратить развитие его декомпенсации за счет имеющихся резервов защитных механизмов. Препаратами выбора являются ИАПФ, содержащие сульфгидрильную группу и обладающие выраженной антиоксидантной активностью, в частности, изученный нами зофеноприл.

Индекс лекарственных препаратов:
Зофеноприл: ЗОКАРДИС  (Берлин Хеми АГ/ Менарини Групп, Германия)
Список исп. литературыСкрыть список
1. Авдеев С.Н., Царева Н.А., Неклюдова Г.В., Чучалин А.Г. Ингаляционный оксид азота при легочной гипертензии у больных с обострением ХОБЛ. Серд. недостат. 2003; 4 (5): 251–5.
2. Арутюнов Г.П. Бета-блокаторы и сердечная недостаточность. Серд. недостат. 2002; 3 (1): 27–8.
3. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция). М., 2002; 3–86.
4. Бородина М.А., Мерзликин Л.А., Щетинин В.В. и др. О механизмах развития легочной гипертензии при хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2003; 3: 120–4.
5. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Междунар. мед. журн. 2001; 3: 9–14.
6. Буторов И.В., Матковский С.К. Хроническое легочное сердце (патофизиология, лечение, профилактика). Кишинев: Штиинца, 1988.
7. Воронкова О.О. Cостояние системы провоспалительных цитокинов и неспецифических маркеров воспаления у больных ХОБЛ и динамика их на фоне лечения. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006.
8. Егоршин В.Ф., Троцюк В.В. Состояние микроциркуляторного русла у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких. Тер. арх. 1978; 4 (65): 102–5.
9. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. РМЖ. 2002; 10 (1): 11–5.
10. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Шилова Е.В., Свиридов А.А. Артериальная гипертония при хронических обструктивных болезнях легких. Кардиоваск. тер. и проф. 2003; 4: 34–8.
11. Задионченко В.С., Погонченкова И.В., Гринева З.О. и др. Хроническое легочное сердце. Рос. кардиол. журн. 2003; 4: 6–11.
12. Задионченко В.С., Лексина К.С., Тимофеева Н.Ю. и др. Оксидативный стресс и возможности его коррекции ИАПФ у больных инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Рациональн. фармакотер. в кардиол. 2007; 2: 53–8.
13. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меньщикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты. М.: Наука, 2001.
14. Иванов А.К., Тярасова К.Г. Клиника и лечение легочного сердца у фтизиопульмонологических больных. Большой целевой журнал о туберкулезе. 2000; 10.
15. Казанбиев Н.Г. Декомпенсированное легочное сердце. Актуальные вопросы лечения. Клин. мед. 1996; 4: 11–4.
16. Катюхин В.Н., Мурашова Н.В. Диагностика и лечение хронического легочного сердца. Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2000; 3: 85–8.
17. Куницына Ю.Л. Противовоспалительная терапия хронической обструктивной болезни легких. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2003; 3–24.
18. Мухамеджанова Г.Ф. Влияние антигипертензивных и антиангинальных препаратов на органы дыхания. Кардиология. 1995; 35 (3): 94–5.
19. Нестеренко О.И. Эндотелиальная дисфункция у больных хроническим легочным сердцем и ее коррекция ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2005; 1–25.
20. Меньшикова Е.В., Зенков Н.Н. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов. Усп. совр. биол. 1993; 113 (4): 442–53.
21. Погонченкова И.В. Сравнительная эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных хроническим легочным сердцем. Дис.... канд. мед. наук. М., 1999; 164.
22. Холодкова Н.Б. Эндотелиальная дисфункция и ее коррекция блокаторами рецепторов ангиотензина II у больных хроническим легочным сердцем. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2006; 3–24.
23. Шилова Е.В. Особенности течения и лечения артериальной гипертонии у больных хроническими обструктивными болезнями легких. Автореф.
дис. ... канд. мед. наук. М., 2003; 3–23.
24. Школьник М.А., Буторов И.В., Фудулей Р.Ф. и др. Эффективность сочетанного применения энапа и олифена в лечении ХЛС. Клин. мед. 1999; 6: 26–7.
25. Cargill RI, Lipworth BJ. Acute effects of hypoxaemia and angiotensin II in the human pulmonary vascular bed. Pulm Pharmacol 1994; 7: 305–15.
26. Cutaia M, Rounds S. Hypoxic pulmonary vasoconstriction. Physiologic significance, mechanism and clinical relevance. Chest 1990; 7: 706–18.
27. Scholkens BA, Unger T. ACE Inhilibitors, Endothelial function and Atherosclerosis. Amsterdam Media Medica Publications. 1993. March. P. 213–24.
28. Ulfendahl HR, Aurell M. Renin-Angiotensin. Portland Press. London, 1998.
Количество просмотров: 507
Предыдущая статьяДесять лет изучения Небилета в России

Поделиться ссылкой на выделенное