Современная концепция применения a1-адреноблокаторов у больных, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Consilium Medicum №07 2009 - Современная концепция применения a1-адреноблокаторов у больных, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы

Номера страниц в выпуске:59-62
Для цитированияСкрыть список
К.Л.Локшин . Современная концепция применения a1-адреноблокаторов у больных, страдающих доброкачественной гиперплазией предстательной железы . Consilium Medicum. 2009; 7: 59-62
Симптомы нижних мочевых путей (СНМП), обусловленные доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), весьма распространены у мужчин старше 40 лет. По данным популяционных эпидемиологических исследований, уже в возрасте 40–49 лет около 25% мужчин имеют СНМП. Проведенные в нашей стране исследования указывают на постепенное увеличение частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40–49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. Установлено также, что до 30% мужчин 80 лет переносят оперативное лечение по поводу ДГПЖ.
На современном этапе развития урологии социальная и клиническая значимость ДГПЖ в первую очередь определяется влиянием заболевания на качество жизни больного и – риском развития серьезных осложнений. Очевидно, что чаще всего пациент обращается за помощью тогда, когда расстройства мочеиспускания, обусловленные ГПЖ, начинают мешать обычному образу жизни и снижать ее качество. В то же время крупномасштабные популяционные исследования убедительно доказали прогрессирующий характер ГПЖ [1–3], что у больных с высоким риском прогрессирования ДГПЖ обусловливает обоснованность назначения профилактического лечения.
Клинические рекомендации Европейской ассоциации урологов [4] определяют следующие задачи лечения больных гиперплазией предстательной железы:
  1. улучшение качества жизни пациента за счет уменьшения степени выраженности расстройств мочеиспускания, обусловленных ДГПЖ;
  2. предотвращение прогрессирования ДГПЖ;
  3. продление/спасение жизни больного. Данная задача преследуется у относительно небольшой группы пациентов с осложненными формами заболевания, когда показан тот или иной вид оперативного лечения.
Медикаментозная терапия является наиболее широко используемым методом лечения у больных, страдающих ДГПЖ, что во многом обусловлено способностью современных препаратов успешно решать как первую, так и вторую задачу.
По статистическим данным, наиболее часто назначаемыми больным с ДГПЖ/СНМП препаратами являются a1-адреноблокаторы (антагонисты a1-адренорецепторов): в зависимости от страны их доля составляет от 60 до 80% от всех используемых при данном заболевании медикаментозных средств. Такая популярность a1-адреноблокаторов вполне обоснована и связана с их способностью быстро и эффективно уменьшать степень выраженности СНМП при минимальных риске и степени выраженности побочных эффектов и осложнений. А ведь именно симптомы, причиняющие беспокойство, как отмечалось выше, являются основной причиной снижения качества жизни больных ДГПЖ и обращения за помощью к урологу.
Механизм действия a1-адреноблокаторов хорошо изучен и заключается в подавлении активности a1А-адренорецепторов предстательной железы, уретры и шейки мочевого пузыря, что приводит к расслаблению их гладкой мускулатуры, уменьшению динамического компонента инфравезикальной обструкции и степени выраженности симптомов ДГПЖ. Одновременно установлено, что блокирование a1D-адренорецепторов мочевого пузыря уменьшает степень выраженности ирритативных симптомов (симптомов накопления), таких как учащенное дневное и ночное мочеиспускание, ургентные позывы и неудержание мочи [11].
Из используемых в клинической практике антагонистов a1-адренорецепторов (альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) тамсулозин с пролонгированным действием в дозировке 0,4 мг/сут (1 капсула; например, препарат Таниз) имеет самое лучшее соотношение эффективность/переносимость [6] и назначается чаще других препаратов данной группы [7]. Данный факт, очевидно, обусловлен сочетанием благотворного воздействия препарата на СНМП с минимальным негативным влиянием на сердечно-сосудистую систему. Очевидная уроселективность такого рода предположительно связана, во-первых, с большей тропностью тамсулозина по отношению к субтипам a1-адренорецепторов, находящимся/функционирующим в нижних мочевых путях (т.е. к a1А-адренорецепторам), чем к a1-адренорецепторам в кровеносных сосудах (т.е. к a1B-адренорецепторам, в особенности у пожилых), во-вторых, с избирательным распределением препарата в ткани предстательной железы по сравнению с плазмой крови и, в-третьих, с его пролонгированным высвобождением в желудочно-кишечном тракте [8].
a1-Адреноблокаторы могут назначаться как в режиме монотерапии, так и в составе комбинированного лечения.
Монотерапия антагонистами a1-адренорецепторов показана при наличии расстройств мочеиспускания, низком риске прогрессирования ДГПЖ и отсутствии показаний к оперативному лечению [9]. Эффект от лечения наступает достаточно быстро, обычно в течение 2 нед, и проявляется в уменьшении степени выраженности СНМП как по субъективной оценке пациентом (с использованием общепринятой анкеты IPSS – International Prostate Symptom Score), так и по данным объективных методов исследования, в частности урофлоуметрии (по увеличению Qmax – максимальной скорости мочеиспускания). Имеются результаты многих клинических контролируемых плацебо-исследований, проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины, свидетельствующие о том, что после 3 мес монотерапии a1-адреноблокаторами имеет место снижение суммарного балла IPSS в среднем на 30–50% и увеличение Qmax в среднем на 15–30% [10]. Учитывая, что обычно медикаментозная терапия ДГПЖ носит пожизненный характер, немаловажно сохранение высокой эффективности препаратов при длительном использовании, что было продемонстрировано в ходе рандомизированных контролируемых плацебо-исследований продолжительностью 4,5 года и при открытых исследованиях продолжительностью до 6 лет [11–13]. Эффективность a1-адреноблокаторов не зависит от размера предстательной железы [14]. Переносимость терапии обычно хорошая даже при многолетней терапии.
За последние 5–7 лет получены и опубликованы результаты ряда ключевых исследований по изучению возможностей комбинированной терапии a1-адреноблокаторами в сочетании с ингибиторами 5a-редуктазы (финастеридом, дутастеридом).
Одним из наиболее часто цитируемых является исследование MTOPS (Medical Therapy Of Prostatic Symptoms – медикаментозная терапия простатических симптомов, n=3047), в ходе которого было доказано, что комбинация антагониста a1-адренорецептора (доксазозина) с ингибитором 5a-редуктазы (финастеридом) статистически значимо более эффективна, чем использование препарата каждой группы в отдельности. Следует подчеркнуть, что результаты в группе комбинированного лечения были лучше результатов в группе монотерапии не только в отношении уменьшения степени выраженности СНМП, но и в уменьшении риска клинического прогрессирования ДГПЖ (включая риск острой задержки мочеиспускания и оперативного лечения). В целом, при сравнении с плацебо комбинация a1-адреноблокатор + ингибитор 5a-редуктазы снижала риск прогрессирования заболевания на 67% [11]. Дополнительный анализ эффективности комбинированной терапии в зависимости от исходных размеров предстательной железы показал, что чем больше ее объем, тем выше эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией a1-адреноблокаторами [15].
Другое крупное исследование, COMBAT (COMBination of Avodart and Tamsulosin; n=4844) убедительно продемонстрировало, что у больных с умеренными и выраженными СНМП и объемом предстательной железы не менее 30 см3 комбинированная терапия уже с 3 мес превосходит ингибитор 5a-редуктазы, а с 9 мес – a1А-адреноблокатор по способности уменьшать степень выраженности расстройств мочеиспускания [16]. Через 2 года с момента начала терапии среднее снижение суммарного балла IPSS в группе комбинированного лечения составило 6,2 балла, в то время как в группах a1-адреноблокатора и ингибитора 5a-редуктазы средний балл IPSS снизился на 4,3 и 4,9 единицы соответственно (p<0,001). Большая эффективность у комбинированной терапии наблюдалась и в повышении объективных урофлоуметрических показателей, в частности Qmax [16]. Однако очевидно, что в группе комбинированной терапии частота нежелательных явлений в целом выше, чем в каждой из групп монотерапии.
Таким образом, основываясь на результатах приведенных выше исследований, можно утверждать, что назначение комбинированной терапии антагонистом a1-адренорецепторов в сочетании с ингибитором 5a-редуктазы целесообразна у пациентов с высоким риском прогрессирования заболевания (больным с объемом предстательной железы более 30 см3, при уровне простатического специфического антигена >1,4 нг/мл и при IPSS>7, т.е. при умеренных и выраженных СНМП) [4, 17]. Комбинированная терапия у данной категории больных позволяет отодвигать или нередко предотвращать развитие ряда серьезных осложнений ДГПЖ, требующих, как правило, оперативных методов лечения [4].
В настоящее время получены результаты первых исследований по изучению эффективности и безопасности терапии a1-адреноблокаторами в комбинации с М-холино-блокаторами (М-ХБ) у больных ГПЖ в сочетании с симптомами гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП), так называемыми ирритативными симптомами или симптомами накопления.
В опубликованном в 2006 г. рандомизированном контролированном плацебо-исследовании TIMES (Tolterodine and tamsulosin In Men with lower urinary tract symptoms including overactive bladder: evaluation of Efficacy and Safety; n=879) продемонстрирована целесообразность комбинирования a1-адреноблокатора с М-ХБ у мужчин с СНМП, учащенными (>8 раз в сутки) и императивными (>3 эпизодов) мочеиспусканиями [18]. По способности уменьшать степень выраженности беспокоящих симптомов у данной категории больных только комбинированная терапия имела статистически значимые преимущества по сравнению с плацебо (p<0,001): в группе комбинированного лечения улучшение отмечали 80% больных. Долгое время использование М-ХБ у больных ГПЖ считалось противопоказанным из-за потенциального риска развития задержки мочевыведения вследствие снижения сократительной способности детрузора. Ряд современных исследований, включая TIMES, показал, что у больных ГПЖ, исходно не имеющих большого количества остаточной мочи (>200 мл), риск развития острой задержки мочеиспускания в ходе терапии М-ХБ не превышает такового в группе плацебо [18, 19].
Таким образом, данные приведенных исследований позволяют заключить, что у больных с ДГПЖ/СНМП в сочетании с симптомами ГАМП комбинированная терапия a1-адреноблокатором + М-ХБ не только является наиболее эффективной в подавлении симптомов наполнения (ирритативных симптомов) нижних мочевых путей, но и имеет хороший профиль безопасности.
Перспективным направлением медикаментозной терапии больных с ГПЖ в сочетании с эректильной дисфункцией (ЭД) представляется комбинированная терапия a1-адреноблокаторами с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Как для ДГПЖ, так и для ЭД характерно повышение заболеваемости с возрастом. Более того, самое крупное популяционное исследование показало, что степень ЭД напрямую коррелирует со степенью выраженности расстройств мочеиспускания [20]. В 2008 г. были опубликованы результаты первого пилотного исследования Каплана и соавт. (n=62) по изучению эффективности комбинированной терапии a1-адреноблокаторами с ингибиторами ФДЭ-5 у больных с ДГПЖ/СНМП в сочетании с ЭД [21]. Больные были рандомизированы в 3 группы: комбинированного лечения (a1-адреноблокатор + ингибитор ФДЭ-5), монотерапии a1-адреноблокатором и монотерапии ингибитором ФДЭ-5. Через 12 нед лечения во всех 3 группах отмечено снижение суммарного балла IPSS, однако наиболее выраженным оно было в группе комбинированного лечения. В этой же группе больных зарегистрировано наибольшее увеличение суммарного балла эректильной функции Международого индекса эректильной функции. Хотя представленное исследование является пилотным и не обладает достаточной силой доказательности, полученные данные свидетельствуют в пользу возможного синергического действия a1-адреноблокаторов и ингибиторов ФДЭ-5 у больных с ДГПЖ в сочетании с ЭД. Целесообразность подобного подхода к лечению больных с ДГПЖ в настоящее время продолжает изучаться.

Заключение

При подборе оптимальной медикаментозной терапии больным ГПЖ требуется индивидуальный подход, который заключается в определении степени выраженности и характера расстройств мочеиспускания, учете факторов риска прогрессирования ДГПЖ и диагностике таких сопутствующих состояний, как ГАМП.
a1-Адреноблокаторы являются препаратами первой линии при СНМП, обусловленных гиперплазией предстательной железы. Благодаря низкой тропности к a1В-адренорецепторам сосудов и высокой аффинности к a1А-адренорецепторам предстательной железы наилучшим соотношением эффективность/переносимость обладают уроселективные препараты тамсулозина (Таниз). У пациентов с высоким риском прогрессирования ДГПЖ целесообразно совместное назначение ингибитора 5a-редуктазы и a-адреноблокатора. При сочетании ДГПЖ и ГАМП прием a1-адреноблокатора целесообразно сочетать с М-ХБ. В соответствии с результатами пилотных исследований представляется оправданным совместное назначение a1-адреноблокаторов и ингибиторов ФЭД-5 при сопутствующих гиперплазии предстательной железы и ЭД.

Индекс лекарственных препаратов
Тамсулозин: ТАНИЗ-К (КРКА)
Список исп. литературыСкрыть список
1. Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ et al. Natural history of prostatism: Risk factors for acute urinary retention. J Urol 1997;158:481–487.
2. Jacobsen SJ, Jacobson DJ, Girman CJ et al. Treatment for benign prostatic hyperplasia among community dwelling men: The Olmsted County study of urinary symptoms and health status. J Urol 1999; 162: 1301–6.
3. Roehrborn C, Fuh V, Ruane P et al. The relationship between total and free PSA, prostate volume and age in men age 40–60 with no clinical diagnosis of benign prostatic hyperplasia necessitating therapy. J Urol 2000; 163 (Suppl.): 252A.
4. EAU Recommendations on Benign Prostatic Hyperplasia. Update 2009. (Eds. J. de la Rosette et al). http://www.uroweb.org/fileadmin/user_upload/Guidelines/BPH.pdf
5. Price D. Potential mechanisms of action of superselective alpha-1-adrenoreceptor antagonists. Eur Urol 2001; 40 (Suppl. 4): 5–11.
6. Djavan B, Chapple C, Milani S, Marberger M. State of art on the efficacy and tolerability of alpha-1-adrenoreceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of BPH. Urology 2004; 64: 1080–81.
7. Farmer R, Hutchinson A, Chapple R. Comparison of the treatment regimes on new and existing LUTS/BPH patients in 6 European countries. Eur Urol Suppl 2004; 3: 60 (abs 230).
8. Forray C, Noble SA. Subtype selective a1-adrenoceptor antagonists for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Expert Opin Investig Drugs 1999; 8 (12): 2073–94.
9. Madersbacher S, Merszalk M, Lackner J et al. The long term outcome of medical therapy for BPH. Eur Urol 2007; 51: 1522–33.
10. Djavan B, Chapple C, Milani S, Marberger M. State of the art on the efficacy and tolerability of alpha-1-adrenoreceptor antagonists in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia. Urology 2004; 64: 1081–8.
11. McConnell JD, Roehrborn CG, Bautista OM et al. The long-term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clinical progression of benign prosatic hyperplasia. N Engl J Med 2003; 349: 2387–98.
12. Narayan P, Evans CP, Moon T. Long-term safety and efficacy of tamsulosin for the treatment of with lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. J Urol 2003; 170: 498–502.
13. Lepor H. Terazosin research group/Long-term efficacy and safety of terazosin in patients with benign prostatic hyperplasia. Urology 1995; 45: 406–13.
14. Clifford GM, Farmer RD. Medical therapy for benign prostatic hyperplasia: a review of the literature. Eur Urol 2000; 38: 2–19.
15. Kaplan SA, McConnell JD, Roehrborn CG et al. Combination therapy with doxazosin and finasteride for benign prostatic hyperplasia in patients with urinary tract symptoms and baseline total prostate volume of 25 ml or greater. J Urol 2006; 175: 217–20.
16. Roehrborn CG, Siami P, Barkin J et al. The effects of dutasteride tamsulosin, and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-yr results from the CombAT study. J Urol 2008; 179: 616–21.
17. Crawford ED, Wilson SS, McConnel JD et al. Baseline factors as predictors of clinical progression of benign prostatic hyperplasia in men treated with placebo. J Urol 2006; 175: 1422–6.
18. Kaplan SA, Roehrborn CG, Ronver ES et al. Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder: randomized controlled trial. JAMA 2006; 296: 2319–28.
19. Athansopoulos A, Gyftopoulos K, Giannitsas K et al. Combination treatment with an alpha-blocker plus an anticholinergic foe bladder outlet obstruction: a prospective, randomized, controlled study. J Urol 2003; 169: 2253–6.
20. Rosen R, Altwein J, Boyle P et al. Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction: the multinational survey of the aging male (MSAM-7). Eur Urol 2003; 44: 637–49.
21. Kaplan SA, Gonsalez RR, Te AE. Combination of alfuzosin and sildenafil is superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction. Eur Urol 2008; 53: 1320.
Количество просмотров: 745
Предыдущая статьяИшемическая болезнь простаты как одна из причин урологического синдрома хронической тазовой боли
Следующая статьяПищевые антиоксиданты и фитоэстрогены в профилактике рака простаты: результаты последних исследований

Поделиться ссылкой на выделенное

Прямой эфир